Leitlinie Kommentar rbeitshilfe Leitlinie der Bundesapothekerkammer Herstellung und Prüfung der nicht zur parenteralen nwendung bestimmten Rezeptur- Stand der Revision: 25.11.2015
Inhaltsverzeichnis I Zweckbestimmung und Geltungsbereich... 3 II Regulatorische nforderungen... 3 III Zuständigkeiten... 3 IV Herstellung und Prüfung der nicht zur parenteralen nwendung bestimmten Rezepturund Defekturarzneimittel... 4 Stand der Revision: 25.11.2015 Seite 2 von 7
I Zweckbestimmung und Geltungsbereich Die Leitlinie beschreibt die Verfahrensweise bei der Herstellung und Prüfung der nicht zur parenteralen nwendung bestimmten Rezeptur- in der potheke. Berücksichtigt werden auch Rezepturgrundlagen und Rezepturkonzentrate, die in der potheke als Zwischenprodukte auf Vorrat hergestellt werden. II Regulatorische nforderungen Die Sicherstellung der ordnungsgemäßen Qualität der in der potheke hergestellten Rezeptur- hat sich nach 6, 7, 8, 11, 13 und 14 pothekenbetriebsordnung (pbetro) zu richten (29, 31, 32*). Demnach müssen rzneimittel die nach der pharmazeutischen Wissenschaft erforderlichen Qualität haben ( 6 bs. 1 pbetro). Es dürfen nur usgangsstoffe verwendet werden, deren ordnungsgemäße Qualität worden ist ( 11 pbetro). Nach 4 bs. 7 pbetro muss jede potheke so mit Geräten ausgestattet sein, dass alle rzneimittel in den dort aufgeführten Darreichungsformen ordnungsgemäß hergestellt werden können (15*). Ein Rezepturarzneimittel wird als Einzelanfertigung aufgrund der Verordnung eines rztes oder auf Wunsch eines Patienten angefertigt. Im Rahmen der Herstellung von Defekturarzneimitteln werden aufgrund häufiger ärztlicher oder zahnärztlicher Verschreibungen rzneimittel im Voraus in Chargengrößen bis zu hundert abgabefertigen Packungen oder in einer diesen entsprechenden Menge an einem Tag hergestellt. Die rzneimittel werden unter Beachtung der anerkannten pharmazeutischen Regeln des rzneibuchs ( 55 bs. 1 rzneimittelgesetz) und des DC/NRF hergestellt und geprüft (2*). III Zuständigkeiten Die Herstellung und Prüfung von rzneimitteln ist eine pharmazeutische Tätigkeit ( 1a bs. 3 pbetro) und wird von pharmazeutischem Personal durchgeführt ( 3 bs. 5 pbetro). Nichtpharmazeutisches Personal, insbesondere Pharmazeutischkaufmännische ngestellte (PK), können unter ufsicht des pothekers im Rahmen der pharmazeutischen Tätigkeiten das pharmazeutische Personal bei der Herstellung unterstützen ( 3 bs. 5a pbetro), wenn sie für diese ufgabe qualifiziert sind und über die bei der jeweiligen Tätigkeit gebotene Sorgfalt nachweislich zu nfang und danach fortlaufend von pharmazeutischem Personal unterwiesen werden. Es empfiehlt sich, in der potheke einen Verantwortlichen für die Herstellung der Rezepturund Defekturarzneimittel zu benennen. *Literaturverzeichnis siehe Kapitel 8 Literaturverzeichnis im Kommentar der Leitlinie Stand der Revision: 25.11.2015 Seite 3 von 7
IV Herstellung der Rezepturarzneimittel Vorliegen einer ärztlichen Verordnung oder einer Rezepturanforderung des Patienten 1 Prüfung auf Plausibilität und nwendungsdauer durch den potheker Verweis auf Leitlinie - Risiken bei rzneimitteln und Medizinprodukten - Maßnahmen in der potheke 1 Prüfung der Plausibilität der Verordnung und nwendungsdauer des rzneimittels Prüfung der Verordnung auf: - Therapiekonzept des rztes erkennbar? - Für den Patienten geeignet? (lter, Geschlecht, Schwangerschaft, llergien) - rt der nwendung, ggf. ngaben zur nwendungsdauer, Behandlungszeitraum (Menge des verordneten rzneimittels) - Geeignetes bgabebehältnis; pplikation sinnvoll ; Dosierhilfsmittel erforderlich - Dosierung der Wirkstoffe - Therapeutisch sinnvolle Kombination mehrerer Wirkstoffe - Nutzen-Risiko-bwägung (Bedenkliche rzneimittel gem. 5 MG) - rt, Menge und Qualität der usgangsstoffe (Prüfzertifikat?) - Kompatibilität der usgangsstoffe - Qualität der Zubereitung, z. B. Homogenität, geeignete Partikelgröße - Physikalisch-chemische Stabilität der Zubereitung, z. B. geeignete rezeptierbare ph-bereiche, geeignetes Primärbehältnis - Mikrobiologische Stabilität (Sterilität, Konservierung) - Haltbarkeit - Gebrauchsanweisung und nwendungshinweis für den Patienten Die Plausibilitätsprüfung ist vom potheker durchzuführen und zu unterschreiben. Rezepturarzneimittel plausibel? Bedenken/ Unklarheiten Rücksprache mit dem Verordner/Patient - Lösungsvorschläge unterbreiten - Kommunikationshilfen DC/NRF (I.5.), mit den Änderungen ist die Rezepturverordnung plausibel Wurden die Änderungsvorschläge vom rzt/ Patienten akzeptiert? Verordner/Patient besteht auf Rezepturarzneimittel Rezepturarzneimittel bedenklich ( 5 MG) oder Qualität erheblich gemindert ( 8 MG)? Fertigstellungstermin festlegen blehnung der Herstellung und Dokumentation Fertigstellungstermin festlegen unter Berücksichtigung - usgangsstoffe und Primärpackmittel vorhanden und geprüft? Ggf. bestellen? Lieferzeitpunkt? Prüfaufwand? - Herstellungsaufwand? - Verfügbare Mitarbeiter? Informationen für den Herstellenden dokumentieren Nutzen-Risiko-bwägung verbietet die Herstellung 2.2 Erstellung der Herstellungsanweisung 2.8 Vorbereitung des rbeitsplatzes Verweis auf Leitlinien - Prüfung und Lagerung der usgangsstoffe - Prüfung und Lagerung der Primärpackmittel - Hygienemanagement 2.2 Herstellungsanweisung Festlegungen treffen zu: - Plausibilitätsprüfung - nsatzgröße (ggf. Überschüssen und Produktionszuschlägen) - usgangsstoffen, ggf. Verwendung von Rezepturkonzentraten - Herstellungstechnik und usrüstungsgegenständen - Primären Verpackungsmaterialien und ggf. pplikationshilfen - Hygienemaßnahmen - rbeitsschutzmaßnahmen bei Verwendung von Gefahrstoffen - Vorbereitung des rbeitsplatzes - Einzelnen rbeitsschritten mit Sollwerten - Einwaagekorrektur bei Gehaltsabweichung des Wirkstoffes - uswahl der geeigneten Waage, Wägetechnik - Inprozesskontrollen (Sollwerten, Geräteparameter) - Kennzeichnung (ggf. Kopie des Etiketts) - Freigabeprüfung und Dokumentation Rezepturarzneimittel st nach standardisierten und anerkannten bzw. davon abgeleiteten Herstellungsvorschriften zubereiten. Herstellungsanweisung ist vom zuständigen potheker zu unterschreiben. 2.8 Vorbereitung des rbeitsplatzes - rbeitsplatz von nicht benötigten Materialien befreien - Hygienemaßnahmen entsprechend den Hygieneplänen durchführen - rznei- und Hilfsstoffe, Geräte und Primärpackmittel am rbeitsplatz bereitstellen - Ggf. rbeitsschutzmaßnahmen ergreifen entspr. Betriebsanweisung - Herstellungsprotokoll bereitlegen Stand der Revision: 25.11.2015 Seite 4 von 7
Fortsetzung nachträglich zu beseitigen? Keine nsatz vernichten Mängel 3 Herstellung des Rezepturarzneimittels und Herstellungsdokumentation 3.2 Durchführung der Inprozesskontrolle Inprozesskontrolle ist ohne Mängel? Keine Mängel bfüllung in das bgabebehältnis ( 13 pbetro) Verweis auf Leitlinie - Prüfung und Lagerung der Primärpackmittel 5.1 Kennzeichnung des bgabebehältnisses ( 14 pbetro) 3 Herstellung - Umsetzung der Herstellungsanweisung - Vier-ugen-Prinzip insbesondere in kritischen Fällen beachten (DC/NRF I.2.3.2.) 3.1 Herstellungsprotokoll - Dokumentation gemäß 7 bs. 1c pbetro (rbeitsvorlagen DC/NRF-Kapitel II) ngaben im Herstellungsprotokoll: - Name des Patienten, ggf. des rztes bzw. Herstellnummer - Bezeichnung des M, Darreichungsform - ngabe der Herstellungsanweisung - Evtl. ergriffene rbeitsschutz- und Hygienemaßnahmen - usgangsstoffe nach rt, Menge, Qualität, Charge oder Prüfnummer, Verfallsdatum - Dokumentation der Einwaagen (Ist+Soll), ggf. Unterschrift bei Vier-ugen-Prinzip - Verwendete Waagentypen - Herstellungsparameter, z. B. Rührzeit, Drehzahl - Ergebnisse der Inprozesskontrollen - Herstellungsdatum, Herstellender, ufbrauchsfrist, Laufzeit bei Einzeldosisbehältnissen - Kriterien der Freigabeprüfung - Besonderheiten der Etikettierung (evtl. Beispieletikett) - Datum, Unterschrift des verantwortlichen pothekers 3.2 Inprozesskontrollen Beispiele für Inprozesskontrollen: - Berührungslose Temperaturbestimmung mit Infrarot- Laser-Thermometer - Visuelle Prüfung auf gleichmäßige Beschaffenheit und physikalische Stabilität - Ungelöste Teilchen, Pulveragglomerate (bei halbfesten Zubereitungen usstrich) - Farbe, Geruch - ph-wert - Dichte, Schüttdichte - Filterintegritätsprüfung durch Blasendrucktest bei der Sterilfiltration (Inprozesskontrolle auch bei Zubereitungen, die mit elektrischen Rührsystemen hergestellt werden) - Bei Mängeln diensthabenden potheker hinzuziehen 5.1 Kennzeichnung der Rezepturarzneimittel - Name, nschrift der potheke - Name des Patienten, Hinweis bei Tierarzneimittel - Inhalt nach Gewicht, Rauminhalt oder Stückzahl - rt der nwendung, z. B. zum uftragen auf die Haut - Gebrauchsanweisung - Wirkstoffe nach rt und Menge oder Bezeichnung des verwendeten FM - Sonstige Bestandteile nach der rt (auch bei standardisierten Rezepturen) oder Bezeichnung des verwendeten FM - Herstelllungsdatum - Laufzeit bei Einzeldosisbehältnissen ( verwendbar bis ), ufbrauchsfrist bei Mehrdosenbehältnissen ( verwendbar bis mit Enddatum der Haltbarkeit nach Öffnen oder Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung) - Soweit erforderlich, Hinweise auf besondere Vorsichtsmaßnahmen für die ufbewahrung, nwendung oder Entsorgung, z. B. Umschütteln, Verdünnung vor Gebrauch, ufbewahrungstemperatur, kein Kontakt mit den ugen, von Zündquellen fernhalten und Hinweise auf Umweltgefahren - Ggf. Warnhinweis nach MWarnV Prüfung jedes Rezepturarzneimittels durch den potheker: - Übereinstimmung mit der Rezepturanforderung/Verordnung - Ergebniss der Inprozesskontrolle - Sensorische (organoleptische) Prüfung des Endproduktes - Kennzeichnung - Ggf. beigelegte pplikationshilfen nachträglich zu beseitigen? Mängel Freigabeprüfung ist ohne Mängel? Keine Keine Mängel Rezepturarzneimittel vernichten Rezepturarzneimittel zur bgabe freigegeben - Dokumentation der Freigabe Stand der Revision: 25.11.2015 Seite 5 von 7
Herstellung der Defekturarzneimittel Bedarf für Defekturarzneimittel Einordnung des Defekturarzneimittels - Vorratsherstellung für Standgefäß: rzneimittel-bulkware - Fertigarzneimittel ohne Zulassung: Verlängerte Rezeptur/100er-Regelung ( 21 bs. 2 MG) - Fertigarzneimittel mit Zulassung: Standardzulassung ( 36 MG), echte/fiktive Zulassung, z. B. Stada-Präparate ( 21 bs. 3 MG) 2.2 Herstellungsanweisung Festlegungen treffen zu: - nsatzgröße (ggf. Überschüssen und Produktionszuschlägen) - usgangsstoffen, ggf. Verwendung von Rezepturkonzentraten - Herstellungstechnik und usrüstungsgegenständen - Primären Verpackungsmaterialien und ggf. pplikationshilfen - Hygienemaßnahmen - rbeitsschutzmaßnahmen bei Verwendung von Gefahrstoffen - Vorbereitung des rbeitsplatzes, ggf. technischen und organisatorischen Maßnahmen zur Vermeidung von Kreuzkontaminationen und Verwechslungen - Einzelnen rbeitsschritten mit Sollwerten - Einwaagekorrektur bei Gehaltsänderung des Wirkstoffes - uswahl der geeigneten Waage, Wägetechnik - Inprozesskontrollen - Kennzeichnung (einschließlich Herstellungsdatum, Verfallsdatum oder Nachprüfdatum) - Lagerungsbedingungen und ggf. Vorsichtsmaßahmen - Freigabeprüfung und Dokumentation Defekturarzneimittel st nach standardisierten und anerkannten bzw. davon abgeleiteten Herstellungsvorschriften zubereiten. Herstellungsanweisung ist vom zuständigen potheker zu unterschreiben. 2.2/6.2.1Erstellung einer Herstellungs- und Prüfanweisung 3.1 Vorbereitung des rbeitsplatzes Verweis auf Leitlinien - Prüfung und Lagerung der usgangsstoffe - Prüfung und Lagerung der Primärpackmittel - Hygienemanagement 6.2.1 Prüfanweisung Festlegungen treffen zu: - Probenahme - Prüfmethode (ggf. Verweis auf standardisierte Prüfvorschrift) - rt der Prüfung einschl. der zulässigen Soll- und Grenzwerte Die Prüfanweisung ist vom zuständigen potheker zu unterschreiben. 3.1 Vorbereitung des rbeitsplatzes - Hygienemaßnahmen entsprechend den Hygieneplänen durchführen - rznei- und Hilfsstoffe, Geräte und Primärpackmittel am rbeitsplatz bereitstellen; ggf. gereinigte und desinfizierte Standgefäße - Ggf. rbeitsschutzmaßnahmen ergreifen entspr. Betriebsanweisung - Herstellungsprotokoll bereitlegen 3 Herstellung - Umsetzung der Herstellungsanweisung - Vier-ugen-Prinzip insbesondere in kritischen Fällen beachten (NRF I.2.3.2.) 3 Herstellung des Defekturarzneimittels und Herstellungsdokumentation 3.2 Herstellungsprotokoll - Dokumentation gemäß 8 bs. 2 pbetro ngaben im Herstellungsprotokoll: - Bezeichnung des rzneimittels - Darreichungsform - ngabe der Herstellungsanweisung - Evtl. ergriffene rbeitsschutzmaßnahmen/hygienemaßnahmen - usgangsstoffe nach rt, Menge, Qualität, Charge, Prüfnummer, Verfallsdatum - Dokumentation der Einwaagen (Ist- und Soll-Einwaage), ggf. Unterschrift bei Vier-ugen-Prinzip - Verwendete Waagentypen - Dokumentation der Herstellungsparameter, z. B. Rührzeit, Drehzahl - Ergebnisse der Inprozesskontrollen - Herstellungsdatum oder Chargenbezeichnung - Herstellende Person - Laufzeit oder Verwendbarkeitsfrist, ufbrauchsfrist (der gebrauchsfertigen Zubereitung nach nbruch) - usbeute (Gesamtmenge und nzahl der abgefüllten Gebinde) - Datum, Unterschrift des verantwortlichen pothekers (Freigabe zur Prüfung) Stand der Revision: 25.11.2015 Seite 6 von 7
Fortsetzung nachträglich zu beseitigen? Mängel Durchführung der Inprozesskontrolle Inprozesskontrolle ist ohne Mängel? 3.3 Inprozesskontrollen Beispiele für Inprozesskontrollen: - Berührungslose Temperaturbestimmung mit Infrarot- Laser-Thermometer - Visuelle Prüfung auf gleichmäßige Beschaffenheit und physikalische Stabilität - Ungelöste Teilchen, Pulveragglomerate (bei halbfesten Zubereitungen usstrich) - Farbe, Geruch - ph-wert - Dichte, Schüttdichte - Filterintegritätsprüfung durch Blasendrucktest bei der Sterilfiltration (Inprozesskontrolle auch bei Zubereitungen, die mit elektrischen Rührsystemen hergestellt werden) - Bei Mängeln diensthabenden potheker hinzuziehen nicht nsatz vernichten keine Mängel bfüllung ls Bulkware ins Standgefäß 5.2.2 Kennzeichnung ls FM ins bgabegefäß 5.2.1 Kennzeichnung Kennzeichnung 5.2.1 Defekturarzneimittel als Fertigarzneimittel - Kennzeichnung gemäß 10 MG 5.2.2 Defekturarzneimittel als Bulkware - Genaue Bezeichnung - Bestandteile nach rt und Menge empfehlenswert - Herstellungsdatum oder Chargenbezeichnung - Enddatum der Laufzeit - Kennzeichnung gefährlicher Eigenschaften nach GefStoffV - Lagerungshinweis 6.2 Prüfung der Defekturarzneimittel - Prüfung der Defekturarzneimittel gemäß Prüfanweisung 6.2 Prüfung und Dokumentation 6.2.2 Prüfprotokoll Das Prüfprotokoll muss ngaben enthalten zu: - Zugrunde liegender Prüfanweisung - Prüfendem - Datum der Prüfung - Prüfergebnissen - Unterschrift des verantwortlichen pothekers nachträglich zu beseitigen? Mängel Freigabeprüfung ist ohne Mängel? Prüfung des Defekturarzneimittels durch den potheker: - Ergebniss der Inprozesskontrolle (Herstellungsprotokoll) - Ergebnisse der Prüfung (Prüfprotokoll) - Sensorische (organoleptische) Prüfung des Endproduktes - Kennzeichnung - Ggf. beigelegte pplikationshilfen Keine Keine Mängel Defekturarzneimittel vernichten Defekturarzneimittel freigegeben Lagerung Stand der Revision: 25.11.2015 Seite 7 von 7