Ginkgo in der Demenzbehandlung Ralf Ihl Korrespondenzadresse: Prof. Dr. Ralf Ihl Alexianer Krankenhaus Kölner Str. 64 51149 Köln E-Mail: r.ihl@alexianer-koeln.de
Pharmakologie und Zusammensetzung von EGb 761 Der Extrakt EGb 761 ist der aktive Bestandteil klinisch getester Ginkgo Produkte. Die spezifizierten Inhalte des Extrakts (GFG, TL) werden als aktive Marker angesehen. Ihr pharmakologischer Effekt trägt zur Wirksamkeit von EGb 761 bei, unterscheidet sich aber von der Pharmakologie von EGb 761. Fängt toxische freie Radikale Hämodynamische/ Hemorheologische Effekte Neuro- protektion Specifikation EGb 761 : 24% Ginkgo flavone Glykoside 6% Terpenlactone (3.1% Ginkgolide ABC 2.9% Bilobalide) 5ppm Ginkgolische Säuren
Pharmacologisches Profil von EGb 761 Neuroprotektion Steigerung des zerebralen Energiemetabolismus Protektion vor Hypoxie- and Ischaemiefolgen Membranprotektion Ausgleich altersassoziierter Neurotransmitterdefizite Effekte auf das zentrale cholinerge System Verbesserung des Gedächtnisses und der Lernfähigkeit Verbesserung der Stressadaptation Radikalfängereigenschaften Haemodynamische und haemorheologische Effekte Effekte auf sensorische Organe
Experimentelle Effekte von EGb 761 Neuroprotektion (Integrität/Funktion) Energiemetabolismus Zellüberleben Membranintegrität und -funktion Prävention von Amyloidablagerungen Verbesserung der Neurotransmission Acetylcholin Serotonin
Klinische Effekte von EGb 761 Effekte bei gesunden Freiwilligen Blutviskosität Elektroenzephalographie Kognitive Funktion Klinische Wirksamkeit Vasculäre kognitive Beeinträchtigungen chtigungen/ Vasculäre Demenz Alzheimerkrankheit (inkl. vasculärer Risikofaktoren) Periphere Durchblutungsstörungen rungen
Evidenz Lateinisch: evidencia.. Es bedeutet: Augenscheinlichkeit, Offensichtlichkeit oder einen Zustand völliger v Klarheit These: Evidenz kann nicht mittels statistischer Aussagen erreicht werden. Statistische Aussagen betreffen die Wahrscheinlichkeit und schaffen keine völlige Klarheit. Studien führen nur zu Wahrscheinlichkeitsaussagen. Ihl, 2005
ITT EGb761 6 -Monate ITT Ginkgo 6 Monate Gruppeneffekt Placebo- Verum Differenz ADAS-cog >4 Responder Differenz Pl vs. Verum Verum Pla- cebo Pla- cebo Verum Kanowski et al., 1996 MID SKT>4 DAT -0,52-1,17-1,95-3,38 1,43 2,21 18 % 38 % 20 % Le Bars et al., 2000 All Alzheimer 0,3 0,6-1 -1,1 1,3 1,7 17 % 16 % 26 % 28 % 9 % 12 %
ITT-EGb761 12- Monate ITT Ginkgo 12 Monate Gruppeneffekt Placebo- Verum Differenz ADAS-cog >4 Responder Differenz Pl. vs. Verum Verum Placebo Placebo Verum Le Bars et al., 1997 All Alzheimer 1.5 1.5 0.1-0.2 1.4 1.7 14 % 13 % 27 % 29 % 13 % 16 %
Metaanalysen zu Antidementiva CA=Cochrane-Analyse Analyse Substanz Metaanalysen Aussage zur Alzheimerkrankheit Dihydroer- Olin et al., 2000 (CA) Gering wirksam gotoxin Donepezil Birks et al., 2000 (CA) Wirksam Galantamin Olin and Schneider, 2001 (CA) Wirksam Ginkgo biloba Oken et al., 1998 Vergleichbar mit EGb761 Cholinesterasehemmern Ernst and Pittler,, 1999 Wirksam Birks et al., 2002 (CA) Wirksam Memantine Areosa and Sherriff 2003 (CA) Wirksam Nimodipin Lopez-Arrieta and Birks,, 2000 (CA) Nicht belegt Piracetam Flicker and Grimley Evans, 2000 Weitere Untersuchungen (CA) erforderlich Rivastigmin Birks et al., 2000 (CA) Wirksam Tacrin Qizilbash et al., 2000 (CA) Weitere Untersuchungen erforderlich Ihl, 2006
EPIDOS-Studie Studie Andrieu et al., J Gerontol Biol Sci Med Sci,58:372-377, 377, 2003 Bevölkerungsstudie an 1462 Frauen über 75 Jahre 7 Jahre Untersuchungsdauer 69 Alzheimerkranke mit 345 gematchten kognitiv unauffällige Kontrollpersonen Frauen, die an Alzheimer erkrankten, hatten siginifikant weniger häufig Zerebraltherapeutika wie EGb761 eingenommen als Frauen, die nicht erkrankten (odds ratio 0.31, 95% confidence interval = 0. 12-0.82, p<0.018) Das Ergebnis unterstreicht die dringende Notwendigkeit von prospektiven Studien zur prophylaktischen Wirksamkeit.
Schützt Ginkgo vor Alzheimer? Prozentanteilsvergleich über 7 Jahre Ginkgo vs. Nicht Ginkgo (Andrieu et al., 2003) % Gesund Gesund (n=264) 6 4 2 0-2 -4-6 -8 Kein Ginkgo Alzheimer (n=57) Einmalig Zweizeitig Dreizeitig OR=0,39; p=.20 Ihl, 2005
GINKGO BILOBA EXTRACT EGB 761 BEI DER BEHANDLUNG DER DEMENZ MIT VERHALTENSSTÖRUNGEN RUNGEN EINE RANDOMISIERTE, PLACEBO-KONTROLLIERTE, DOPPEL-BLINDE UNTERSUCHUNG R. Ihl, A. Napreyenko, S. Schlaefke, R. Hoerr Korrespondenzadresse: Prof. Dr. Ralf Ihl Alexianer Krankenhaus Kölner Str. 64 51149 Köln E-Mail: r.ihl@alexianer-koeln.de
Patienten N 400 Drop outs 9 (EGb 5, PL 4) (5 ohne Daten nach Baseline) Auswertbares N 395 Kriterien AD:NINCDS/ADRDA Kriterien VD:NINDS/AIREN AD 214 (EGb 104 / Pl 110) VD 181 (EGb 94 / Pl 87)
Design Randomisierte Zuordnung zu doppel-blinder Behandlung EGb 761 240 mg oder Placebo Behandlungsdauer 22 Wochen 14 Zentren in der Ukraine Primäre re Zielvariable: : SKT Sekundäre Zielvariable: : NPI, Gottfries-Br Bråne-Steen Scale,Uhrentest, Wortflüssigkeit ssigkeit,, HAMD, Begleitsymptomskala (Schwindel,, Tinnitus) Statistische Analyse nach dem intent-to to-treat treat (ITT) Princip. Primäre re Wirksamkeitsanalyse mit Varianzanalyse (ANOVA) mit den Variablen Zentrum und Behandlung.
Einschluss/Ausschluss Leichte bis mäßige Demenz mit Verhaltensstörungen rungen TFDD (screening test) Gesamtscore 35 oder weniger Uhrentest nach Sunderland < 6 Punkte SKT 9 bis 23 Neuropsychiatric Inventory (NPI, 12-item Version) Gesamtscore mindestens 5 und mindestens ein Item außer Wahn und Halluzination mindestens 3 Punkte Hamilton (HAMD) Gesamtscore < 20 Keine andere psychiatrischen Krankheiten (DSM-IV axis I) oder schwere somatische Störungen Weder andere Antidementiva noch hirnleistungssteigernde Medikamente Keine Medikament mit starkem anti-cholinergen Effekt
Patientwerte Baseline Geschlecht m/w Alter [Jahre] SKT NPI EGb 761 28 % / 72 % 65 ± 8 15.6 ± 3.9 21.3 ± 9.5 Placebo 28 % / 72 % 63 ± 8 15.4 ± 3.7 21.6 ± 9.9
SKT SKT Veränderung Gesamtscore -5-4 -3-2 -1 0 1 2 3 * * Baseline Woche 12 Woche 22 EGb 761 Placebo * p < 0.001
SKT: Responderraten Prozent Response 60 50 40 30 20 10 EGb 761 Placebo p < 0.001 0 Verbesserung mindestens 4 Punkte
Neuropsychiatric Inventory (NPI) Häufigkeit x Schweregrad -8 Scoreänderung Items 1-12 -6-4 -2 0 2 EGb 761 Placebo 4 Baseline Woche 12 Woche 22
NPI: Responderraten Prozent Response 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Verbesserung > 0.5 SD* (3 Punkte) EGb 761 Placebo p < 0.001 (* SD = Standardabweichung)
Neuropsychiatric Inventory (NPI) Pflegendenstress Veränderung im Pflegendenstress -8-6 -4-2 0 2 * * Baseline Woche 12 Woche 22 EGb 761 Placebo * p < 0.001
Gottfries-Br Bråne-Steen Scale (GBS) -12 * Vereänderung GBS Gesamtscore -9-6 -3 0 3 * EGb 761 Placebo 6 Baseline Woche 12 Woche 22 * p < 0.001
GBS: Responderraten Prozent Response 70 60 50 40 30 20 10 EGb 761 Placebo p < 0.001 0 Verbesserung mindestens 1 SD (8 Punkte) (* SD = Standardabweichung)
GBS Activities of Daily Living (ADL) Veränderung ADL Beeinträchtigungsscore -3-2 -1 0 1 2 * Baseline Woche 12 Woche 22 * EGb 761 Placebo * p < 0.001
GBS-ADL Responderraten Prozent Response 70 60 50 40 30 20 10 EGb 761 Placebo p < 0.001 0 Irgendeine Verbesserung
Wortflüssigkeit (TFDD) 1,5 Tiere in 1 Minute 1 0,5 0-0,5 EGb 761 Placebo p < 0.001-1 Veränderungen von Baseline nach Woche 22
Uhrentest (TFDD) Sunderland Score 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 EGb 761 Placebo p < 0.001 0 Veränderungen von Baseline nach Woche 22
Sicherheit: Unerwünschte nschte Ereignisse 500 481 Gesamtzahl 400 300 200 302 EGb 761 Placebo 100 0 Unerwünschte Ereignisse während der Behandlung
Sicherheit: Schwere unerwünschte nschte Ereignisse 14 13 12 Anzahl 10 8 6 7 EGb 761 Placebo 4 2 0 Schwere unerwünschte Ereignisse während der Behandlung
Psychoaktive Substanzen Baseline Substanz EGb 761 [Anzahl (%) der Patienten] Placebo [Anzahl (%) der Patienten] Hypnotika und Sedativa 8 (4) 3 (1.5)
Start mit psychoaktiven Substanzen während der randomisierten Behandlung Substanz Anxiolytica Hypnotica und Sedativa Psychostimulantien und Nootropica Andere (Betahistine) EGb 761 [Anzahl (%) der Patienten] 2 (1) 4 (2) 0 (0) 0 (0) Placebo [Anzahl (%) der Patienten] 0 (0) 7 (3.5) 1 (0.5) 2 (1)
EGb 761, Donepezil oder eine Kombination von beiden bei Alzheimer-Demenz mit Neuropsychiatrischen Symptomen: Die GINDON Studie
Patienten und Methoden 94 ambulante Patienten, 50 Jahre oder älter Demenz mit neuropsychiatrischen Symptomen wahrscheinliche Alzheimer-Krankheit (AD) nach den diagnostischen Kriterien von NINCDS/ADRDA TFDD (Screening-Test): Gesamtscore 35 oder weniger im kognitiven Teil Uhren-Test (CDT) nach Sunderland: Score unter 6 Syndrom-Kurztest (SKT): Gesamtscore 9 bis 23
Patienten und Methoden Neuropsychiatric Inventory (NPI, 12 Item-Version): Gesamtscore mindestens 5 und mindestens ein Item Score (au( außer Wahnvorstellungen oder Halluzinationen) mindestens 3 Hamilton Depressions-Skala (HAMD): Gesamtscore unter 20 Keine andere psychische Erkrankung (DSM-IV Achse I) oder schwerwiegende körperliche Erkrankung Kein anderes Antidementivum oder Nootropikum Keine stark anticholinerg wirkenden Arzneimittel
Patienten und Methoden Randomisierte Zuteilung zu den Behandlungsgruppen Doppelblinde Behandlung mit EGb 761 (240 mg/die), Donepezil (10 mg/die; 5 mg/die von Woche 1 bis 4) oder beiden Wirkstoffen kombiniert (gleiche Dosierung, Double-Dummy Dummy-Technik) Behandlungsdauer: : 22 Wochen Zielgröß ößen: : SKT, NPI, Gottfries-Br Bråne-Steen Skala (GBS, incl. ADL), CDT, Verbal Fluency Test, HAMD, 11-Punkte Punkte-Box-Skalen (Schwindel( Schwindel,, Tinnitus) Statistische Analyse exploratorisch mittels ANCOVA nach dem ITT-Prinzip
Demographie und Baselinewerte EGb 761 Donepezil Kombination Geschlecht 45%/55% 16%/84% 32%/68% (m/w) Alter [Jahre] 69 ± 8 66 ± 8 68 ± 9 SKT 15.5 ± 4.6 17.4 ± 4.2 17.4 ± 4.4 NPI 18.7 ± 7.1 21.5 ± 9.7 20.3 ± 8.0
Wirksamkeit: SKT -8 SKT Change from Baseline p =.08-6 -4-2 0 EGb 761 Donepezil Both Untreated (cf Stern) 2 4 6 Week 12 Week 22
Wirksamkeit: SKT SKT Response: Improvement by at least 4 points 50 45 40 p =.87 [%] 35 30 25 20 15 10 5 0 EGb 761 Donepezil Both
Wirksamkeit: NPI -20 NPI (FxS) Change from Baseline p =.75-15 -10 EGb 761 Donepezil Both -5 0 5 Week 12 Week 22
Wirksamkeit: NPI NPI Response: Improvement by more than 0.5 SD 60 p = 1.00 50 40 [%] 30 20 EGb 761 Donepezil Both 10 0
Wirksamkeit: NPI -12 NPI Distress Change from Baseline -10 p =.76-8 -6-4 EGb 761 Donepezil Both -2 0 2 4 Week 12 Week 22
Wirksamkeit: GBS-ADL -5-4 GBS-ADL Change from Baseline p =.68-3 -2-1 0 EGb 761 Donepezil Both 1 2 3 4 Week 12 Week 22
Wirksamkeit: GBS-ADL GBS-ADL Response: Improvement 45 40 p =.93 35 30 [%] 25 20 15 EGb 761 Donepezil Both 10 5 0
Wirksamkeit: GBS -15 GBS Total Change from Baseline p =.62-10 -5 0 EGb 761 Donepezil Both 5 10 Week 12 Week 22
Wirksamkeit: GBS GBS Response: Improvement 90 80 p =.66 70 60 [%] 50 40 30 EGb 761 Donepezil Both 20 10 0
Wirksamkeit: CDT aus TFDD 4 CDT Change from Baseline p =.30 3 2 1 EGb 761 Donepezil Both 0-1 -2 Week 12 Week 22
Wirksamkeit: Verbal Fluency Test aus TFDD 6 5 Verbal Fluency Test Change from Baseline p =.47 4 3 2 1 EGb 761 Donepezil Both 0-1 -2-3 Week 12 Week 22
Sicherheit: Unerwünschte Ereignisse
Sicherheit: Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse
Schlussfolgerungen Die Wirksamkeit von Ginkgo biloba EGb761 ist durch Studien und Metaanalysen belegt fürf die Alzheimerkrankheit und vaskuläre Demenzen. Die Wirksamkeit ist im Umfang der der Cholinesterasehemmer vergleichbar. Eine Kombinationstherapie ist ersten Daten zufolge aufgrund unterschiedlicher Wirkmechanismen sinnvoll und könnte k zu mehr als additiven Effekten führen. f Es gibt Hinweise darauf, dass die Nebenwirkungen von Cholinesterasehemmern durch EGb761 gemindert werden.