ten Mittel zur Reduktion des Opioidentzugssyndroms gilt (Razani et al. 1975, Cami et al. 1985, Bickel et al. 1988, San et al. 1989, 1990, Wilson und Di George 1993, Janiri et al. 1994, Backmund et al. 2001b, Amato et al. 2003). Der Einsatz von Medikamenten zur Linderung der Entzugssymptome gebot medizinisch-ethische Grundsätze. Schließlich wurde auch die Substitutionsbehandlung (siehe oben), wenn auch unter vielen Schwierigkeiten, in Deutschland erprobt. Durch die medikamentösen Therapieregime und die zunehmende Erkenntnis der somatischen und psychiatrischen Erkrankungen, wurde die Behandlung durch Ärzte immer notwendiger und wichtiger. Schließlich wurde im Jahre 2002 die Susbstitutionsbehandlung als Therapie von den Kassen anerkannt. Somit stehen zwei Therapieoptionen prinzipiell zur Verfügung, die sich nicht widersprechen, sondern vielmehr je nach Phase und Zeitpunkt der Suchterkrankung ergänzen können: 1. Substitutionsbehandlung mit der Möglichkeit, psychiatrische und somatische Krankheiten zu behandeln und 2. via qualifizierter Entzugsbehandlung zur Drogenfreiheit. Seit den 90er Jahren beinhalten beide Behandlungsstrategien die Gabe von Medikamenten, psychotherapeutische Elemente und Unterstützung bei der Bewältigung sozialer Probleme und Schwierigkeiten. 1.11 Substitutionsbehandlung 1.11.1 Medikamente In Deutschland sind für die Substitutionsbehandlung verschiedene Opioide zugelassen. Grundsätzlich sollten bei der Auswahl Vor- und Nachteile der Medikamente abgewogen werden. Dabei scheint es ein wenig paradox zu sein, dass richtigerweise große Aufmerksamkeit der Sicherheit gewidmet wird, die Fertigarzneimittel jedoch deutlich weniger verschrieben werden, als die in der Apotheke kurzfristig zuzubereitende Methadonhydrochloridlösung (Tab. 7). Heroin (Diacetylmorphin) wird aus dem eingetrockneten Saft des Schlafmohns (Papaver somniferum) gewonnen. Einer der Inhaltsstoffe ist Morphin. Alle Derivate dieses Opiumalkaloids werden Opiate genannt. Opiate, die körpereigenen Endorphine (peptische Opioide) und die synthetisch hergestellten nichtpeptischen Opioide werden als Opioide zu- sammengefasst. Prinzipiell können alle Opiatagonisten ein Opiatentzugssyndrom lindern. Für die Substitutionsbehandlung stehen in Deutschland allerdings bisher nur wenige Medikamente zur Verfügung. Diese unterscheiden sich teilweise hinsichtlich Wirkdauer und Wirkmechanismus. Die Opioide binden sich an µ-, δ- und κ-rezeptoren, wobei die Affinität von Morphin und morphinähnlichen Opioiden zu den µ-rezeptoren am stärksten ist. Es können zentral dämpfende von zentral erregenden Wirkungen der Opioide unterschieden werden (Tab. 8 und Tab. 9). Die Toleranz bildet sich nur hinsichtlich der zentral dämpfenden Wirkungen aus. Daher wird einerseits auch noch nach Jahren der Opioidabhängigkeit eine Miosis nach Einnahme des Opioids gesehen, andererseits muss die Dosis zum Beispiel bei chronischen Schmerzen erhöht werden. 23
Tabelle 7: Medikamente zur Substituionsbehandlung Medikamente 1. Wahl D, L-Methadonhydrochloridlösung wird in der Apotheke meist als 1 %ige Lösung zubereitet D, L- Methadon als Tablette Methaddict Levomethadon L-Polamidon Buprenorphin als Sublingualtablette Subutex Burpenorphin/Naloxon als Sublingualtablette Suboxone Medikamente 2. Wahl Dihydrocodeinlösung wird in Apotheke meist als 2,5 %ige Lösung zubereitet Forschungsprojekt Diacetylmorphin Retardiertes Morphin in 7 bundesdeutschen Städten in Vorbereitung Weitere mögliche Medikamente Retardierte Morphine z. B. in Österreich, Schweiz Langwirkendes Methadon (LAAM) Tabelle 8: Zentral dämpfende Wirkungen der Opioide Analgetische Wirkung Sedative Wirkung Hypnotisch-narkotische Wirkung Atemdepressive Wirkung Antitussive Wirkung Antiemetische Wirkung Hemmende Wirkung auf die reflektorische Aktivierbarkeit Tabelle 9: Zentral erregende Wirkungen der Opioide Analgesie und Unterdrückung von Fluchtreflexen Emetische Wirkung (Früheffekt) Miosis (Nucleus acessorius autonomicus) 1.11.1.1 D, L-Methadon und Levomethadon (L-Polamidon ) Sowohl D, L-Methadon als auch Levomethadon (L-Polamidon ) sind in Deutschland Medikamente erster Wahl für die Substitutionsbehandlung. Das Fertigarzneimittel Levomethadon kann in Deutschland seit 1991 und seit 1994 auch das Razemat Dextro-Levomethadon (D, L-Methadon) zur Substitutionsbehandlung verschrieben werden. D, L-Methadon war 1942 in Deutschland entwickelt worden. 1953 wurde Levomethadon als Schmerzmittel zugelassen. 24
D, L-Methadon ist ein Razemat bestehend aus zwei Enantiomeren, dem Levomethadon und dem Dextromethadon. Levomethadon wird auch R-Methadon genannt, Dextromethadon auch S-Methadon. Die Opiatwirkung wird fast ausschließlich durch Levomethadon hervorgerufen. Das Fertigarzneimittel L-Polamidon besteht nur aus Levomethadon. Um die gleiche Opiatwirkung zu erzielen werden daher zum Beispiel 50 mg Levomethadon bzw. 100 mg D, L-Methadon benötigt. Tabelle 13, S. 40 zeigt im Überblick die Äquivalenzdosierungen. Vor allem die Patienten geben lediglich die Dosis in Millilitern an: Ich brauche x Meta (gemeint Milliliter) Pola. Daher einigten sich die meisten Qualitätszirkel substituierender Ärzte in Zusammenarbeit mit den Apothekerinnen und Apothekern, das Razemat in der Regel als 1 % Methadonhydrochloridlösung zu rezeptieren, so dass die Mengen, also die Milliliterangabe für die D, L-Methadonhydrochloridlösungsverschreibung und Levomethadonverschreibung identisch sind. D, L- Methadon kann auch in Tablettenform verabreicht werden. Zugelassen sind Methaddict 5 mg, 10 mg und 40 mg. Die Tabletten lösen sich innerhalb von 40 bis 45 Sekunden im Mund auf. Sie müssen also nicht vor Einnahme aufgelöst werden. Methaddict ist auch für eine Take-Home-Verschreibung zugelassen. Für einige Patienten bedeutet die Verschreibung von Tabletten einen Schritt in die Normalität, da Tabletten eher als normale Medikamente gesehen werden. D, L-Methadon darf in einer Höchstmenge von bis zu 3000 mg, Levomethadon von bis zu 1500 mg verschrieben werden. D, L-Methadon und Levomethadon sind µ-agonisten. Die Bioverfügbarkeit liegt nach oraler Einnahme durchschnittlich bei 82 % (70 95 %). Nach oraler Gabe findet resorptionsbedingt eine Verteilung über zwei bis drei Stunden statt. Innerhalb ungefähr einer Woche wird ein pharmakokinetisches Gleichgewicht zwischen Aufnahme, Verteilung und Elimination erreicht (Übersicht bei Jage 1989). Die Halbwertszeit kann jedoch individuell sehr stark variieren. Sie kann 14 bis 55 Stunden betragen. Daher können bei einer Einmalgabe alle 24 Stunden bei Patienten, die Methadon schnell verstoffwechseln (Schnell- Methylierer), Entzugssymptome auftreten (Nilsson et al. 1983). Andererseits sind Patienten, bei denen die Halbwertszeit 55 Stunden beträgt, bei einer Neueinstellung besonders gefährdet, durch Kumulation überdosiert zu werden (Ward et al. 1999). Die durchschnittliche tägliche Dosis von D, L-Methadon beträgt 78,6 mg (Backmund et al. 2001b) bzw. 80,9 mg (Wittchen et al. 2008). An unerwünschten Nebenwirkungen geben die Patientinnen und Patienten überwiegend Schwitzen, Gewichtszunahme, Obstipation, Impotenz und Depressionen an (Tab. 10). Tabelle 10: Nebenwirkungen von Levomethadon und D, L-Methadon Atemdepression Überwachung, Monitoring, evtl. Intubation und Beatmung Benommenheit Überwachung, Monitoring Überprüfung, ob andere Substanzen konsumiert werden, z. B. Benzodiazepine oder Alkohol: Wenn ja: diese absetzen bzw. Teilentzugsbehandlung. Wenn nein: Dosis reduzieren und Diagnostik: Blutzucker, Schilddrüsenwerte, CCT, Kernspintomographie 25
Erbrechen 1. Früheffekt darüber aufklären 2. Entzug Dosis erhöhen Herzklopfen Bradykardie Dosis reduzieren Elektorkardiogramm zusätzliche Medikamente überprüfen, ggf. absetzen Versuch eines Wechsels von D,L-Methadon auf Levomethadon Versuch eines Wechsels auf Buprenorphin Sedation Überprüfung, ob andere Substanzen zusätzlich konsumiert werden, z. B. Benzodiazepine oder Alkohol: Wenn ja: diese absetzen bzw. Teilentzugsbehandlung. Wenn nein: Dosis reduzieren Schweißausbrüche Versuch auf anderes Substitutionsmittel umzustellen Übelkeit 1. Früheffekt darüber aufklären 2. Entzug Dosis erhöhen Verwirrtheit und Desorientiertheit Sehstörungen Eingeschränkte Libido und/oder eingeschränkte Potenz Nesselfieber und andere Hautausschläge Kopfschmerzen Mattigkeit Mundtrockenheit Schlaflosigkeit Überprüfung ob andere Substanzen zusätzlich konsumiert werden, z. B. Benzodiazepine oder Alkohol: Wenn ja: diese absetzen bzw. Teilentzugsbehandlung. Wenn nein: Dosis reduzieren und Diagnostik: Blutzucker, Schilddrüsenwerte, CCT, Kernspintomographie Versuch auf anderes Substitutionsmittel umzustellen Umstellung auf anderes Substitutionsmittel evtl. Ibuprofen, Acetylsalicylsäure evtl. Dosisminderung Schwächeanfälle Dosisreduktion Euphorie und Dysphorie Verstopfung Flüssigkeitszufuhr, evtl. Dosisreduktion, evtl. Laxantien 26
Ödeme Juckreiz ; Diuretika ; Antihistaminika Unruhe Entzugssyndrom evtl. Dosissteigerung Blasenentleerungsstörung Flush Umstellung auf anderes Substitutionsmittel Atemstillstand Überdosis Beatmung; kontrollierte Beatmung Blutdruckabfall Herzrhythmusstörungen Herzstillstand kardiopulmonale Reanimation kardiopulmonale Reanimation Schock Überdosis kardiopulmonale Reanimation Wechselwirkungen 1.11.1.2 Buprenorphin (Subutex ) und Kombination Buprenorphin/Naloxon (Suboxone ) Buprenorphin zählt in Deutschland zu den Medikamenten der ersten Wahl zur Substitutionsbehandlung. Die Kombination Buprenorphin/Naloxon ist seit März 2007 in Deutschland erhältlich. Buprenorphin wurde zur Substitutionsbehandlung in Deutschland im Jahr 2000 zugelassen. Es wird halbsynthetisch aus Thebain hergestellt. Als partieller µ-agonist mit im Vergleich zum Morphium höherer Affinität zum µ- Rezeptor und geringerer intrinsischer Aktivität am µ-rezeptor soll Buprenorphin nicht mit reinen µ-agonisten wie Methdon, Levomethadon oder Diacetylmorphin kombiniert werden. Bei höheren Dosierungen wird keine Wirkungssteigerung mehr erreicht (so genannter Ceiling-Effekt). Am κ-rezeptor hingegen wirkt Buprenorphin antagonistisch (Leander et al. 1987). An diesem Rezeptor wird die dysphorische Wirkung von Opiaten vermittelt; dies erklärt die leicht euphorisierende Wirkung des Buprenorphins im Gegensatz zu D, L-Methadon/Levomethadon. Wegen dieser pharmakologischen Eigenschaften und der geringen Gefahr eines Atemstillstandes bei en (Walsh et al. 1994) und einer geringeren Sedierung ist Buprenorphin ein wichtiges Medikament in der Behandlung Drogenabhängiger geworden (Bickel und Amass 1995). Buprenorphin löst sich sublingual innerhalb von 5 bis 10 Minuten auf. Nach einer primären kurzen Halbwertszeit von 5 bis 8 Stunden, in der sich Buprenorphin überwiegend in das Fettgewebe umverteilt, folgt eine lange, über 20-stündige Halbwertszeit durch Rückumverteilung aus dem Fettgewebe. Durch die starke und lange Bindung an die µ-rezeptoren hat Buprenorphin eine lange Eliminationshalbwertzeit (siehe unten). Nach Erreichen des steady state kann daher eine klinische Wirksamkeit von 24 bis 72 Stunden er- 27