Diabetes-Update 2009

Diabetes-Update 2009 Diabetestherapie vor dem Hintergrund neuer Leitlinien und neuer Substanzen Diabetes-Fortbildung für Ärztinnen und Ärzte 28.03.2009 Bernadette Reinsch

Medikamentöse Therapie des Typ-2 Diabetes AGI DPP-4 Inhibitoren ACCORD VADT Inkretin-Mimetika Metformin SU/SU-A Leitlinien UKPDS-PTM Glitazone ADVANCE Insulin

Diabetes-Update 2009 Evidenzbasierte Leitlinien der Deutschen Diabetes- Gesellschaft von Oktober 2008

Metformin Alle Patienten mit DMT2, unabhängig vom BMI Kontraindikationen beachten! Dosis zwischen 500mg/Tag und 2000mg/Tag Hemmung der Glukoneogenese Verbesserung der Glukoseutilisation in der Peripherie Verzögerung der Glukoseresorption

KI für Metformin Eingeschränkte Nierenfunktion (GFR<60 ml/min) schwere Lebererkrankungen Pankreatitis Alkoholismus konsumierende Erkrankungen hypoxische Zustände (schwere Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, Kreislaufschock) Zustand vor, während und nach einer OP hohes Lebensalter Abmagerungskuren (<1000 kcal/tag)

Diabetes-Update 2009

α-glukosidasehemmer (AGI) Acarbose, Miglitol, (Voglibose) Verhindern Aufspaltung von Di- und Oligosacchariden im Darm Wirkung abhängig von individueller Glukosidaseaktivität Acarbose einschleichen, Tagesdosis 2x50 mg Miglitol analoge Titrierung empfohlen

Glitazone Rosiglitazon und Pioglitazon (R, P) Verminderung der Insulinresistenz am Fettgewebe, der Skelettmuskulatur und der Leber Monotherapie (R, P), Zweifachkombination OAD (R, P), Dreifachkombination OAD (R), Kombination mit Insulin (P) R: 4 mg/die, b. Bedarf nach 8 Wochen 8 mg/die P: 15 oder 30 mg/die initial, stufenweise steigern auf 45 mg/die

Klin. relev. NW Flüssigkeitsretention Ödeme (3,0-5,4%) Herzinsuffizienz (0,2-0,6% bei Kombination mit OAD) Stoffwechsel Gewichtszunahme (1-5kg) + Metformin +3,3 kg + SU +5,1 kg Hypoglykämie in Kombination mit SU Gastrointestinaltrakt Diarrhoen, Flatulenz, Obstipation R P Ödeme (6-9%) Herzinsuffizienz (um 1%) Gewichtszunahme (0,7-3,5kg) + Metformin +1,5 kg + SU +2,8 kg Hypoglykämie in Kombination mit SU Flatulenz Hämatologie Anämie Hb- und Hk-Reduktion um ca. 4%

Klin. relev. NW Augenerkrankungen R Auftreten oder Verschlechterung Makulaödem (selten) P Auftreten oder Verschlechterung Makulaödem (selten) ZNS Cephalgien Cephalgien Leber-Gallen-Funktion Bewegungsapparat Gestörte Leberfunktion, die vor allem aufgrund erhöhter Leberenzymwerte nachgewiesen wird (selten) Erhöhte Frakturrate distaler oberer oder unterer Extremitäten bei weiblichen Patienten Leberfunktionsstörung (selten) Erhöhte Frakturrate distaler oberer oder unterer Extremitäten bei weiblichen Patienten

Kontraindikation R, P Leberfunktionsstörungen Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (NYHA I-IV) Schwangerschaft sowie während der Stillzeit Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe diabetische Ketoazidose oder diabetisches Präkoma

Kontraindikation R Akute Koronarsyndrom: Angina pectoris, Nicht-ST- Hebungsinfarkt, ST-Hebungsinfarkt Anwendung nicht empfohlen bei: ischämischer Herzerkrankung und/oder peripherer arterieller Verschlußkrankheit

Glitazone Vorteile Pathophysiologisch orientierte Therapie keine Hypoglykämie in Monotherapie weniger Hypogl. mit Metformin vs. SU bei Übergewichtigen Risikoreduktion des (sekundären) kardiovaskulären Endpunktes in der ProActive-Studie (P) Verbesserung der Mikroalbuminurie

PPARγ-Agonisten Insulin Resistenz Insulin Proinsulin ß-Zellfunktion Blutglukose HbA1c Freie Fettsäure Triglyzeride HDL VLDL Small Dense LDL Oxidiertes LDL Metabolische Insulin Resistenz Atherogener Index PAI 1 hs-crp Resistin Adiponektin Proinsulin NO RR Intima Media Dicke Makrovaskuläre Funktion Mikrovaskuläre Funktion Vaskuläre Insulinresistenz Pfützner A., Forst T., Exp. Opin. Pharmacother. 7:463-476, 2006

Glitazone Nachteile Gewichtszunahme Unsicherheit bezüglich des kardiovaskulären Risikos bei Rosiglitazon Ödembildung Herzinsuffizienz (Risiko bei Kombination mit Insulin zusätzlich gesteigert) Erhöhte Frakturrate distaler oberer oder unterer Extremitäten bei weiblichen Patienten

Sulfonylharnstoff-Analoga Repaglinid in Monotherapie zugelassen / Benzoesäurederivat Nateglinid nur für Kombinationstherapie mit Metformin / D-Phenylalanin-Derivat unmittelbar vor der Hauptmahlzeit zu Beginn 3x0,5mg R bzw. 3x60mg N R max. 16 mg/die (max. Einzeldosis 4mg) N max. 3x180 mg/die

SU-A Nebenwirkung Gewichtszunahme Hypoglykämie R wird durch CYP2C8 inaktiviert, Wirkverlängerung, wenn gleichzeitig 2. Substrat gegeben wird (z.b. Gemfibrozil) R selten: GI-Störungen (Übelkeit, Völlegefühl, etc.), allergische Reaktionen N selten: Erhöhung der Leberwerte, allergische Reaktionen

SU-A Kontraindikation R: in Kombination mit Gemfibrozil oder anderem durch CYP2C8 metabolisiertem Wirkstoff R und N: DMT1, kompletten Sekundärversagen, insbesondere bei azidotischer Stoffwechseldekompensation, Präkoma, Koma, Pankreatektomie, schwerer Lebererkrankung, Überempfindlichkeit gegen R oder N größere operative Eingriffe, Unfälle, Infekte bei denen mit Postaggressionsyndrom zu rechnen ist Schwangerschaft und Stillzeit

Sulfonylharnstoffe stimulieren Sekretion von Insulin durch Hemmung der ATP-regulierten Kaliumkanäle in der Plasmamembran der β-zellen Glibenclamid, Glibornurid (Gluborid, Glutril), Gliclazid (Diamicron Uno), Glimepirid, Gliquidon (Glurenorm), Tolbutamid (Orabet, Tolbutamid RAN) einschleichende Dosierung einmal täglich morgens, bei hoher Dosis auch abends (außer Glimepirid) verlangsamen den natürlichen Verlauf der Erkrankung am wenigsten

SU Nebenwirkungen Gewichtszunahme Hypoglykämien selten: gastrointestinale Störungen (Völlegefühl, Übelkeit) sehr selten: Störungen der Hämatopoese sehr selten: allergische Reaktionen Pat. mit vorgeschädigtem Herz: Hinweis auf ungünstige kardiale Wirkung (insbesondere in Kombination mit Metformin)

SU Kontraindikationen DMT1 komplettes Sekundärversagen einer Therapie mit SU oder SU-A, insbesondere bei azidotischer Stoffwechseldekompensation, Präkoma oder Koma Pankreatektomie eingeschränkte Nierenfunktion (Therapie mit Gliquidon unter strenger Überwachung möglich) schwere Leberfunktionsstörungen

SU Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegen SU sowie (wg. Kreuzallergien) gegen Sulfonamid- Chemotherapeutika, Sulfonamid-Diuretika und Probenecid größere operative Eingriffe, Unfälle und Infekte, bei denen mit einem Postaggressionssyndrom zu rechnen ist geplante oder bestehende Schwangerschaft und in der Stillzeit

SU Kontraindikationen Tolbutamid und Gliquidon sind außerdem bei akuter Porphyrie kontraindiziert Gliclazid ist außerdem bei Miconazol-Applikation kontraindiziert

Inkretin-Effekt

Inkretin-Hormone GLP-1: Glukagon-Like-Peptid-1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A AK G R G K V L W A I F E GIP: Glukoseabhängiges insulinotropes Peptid Y A E G T F I S D Y S I A M D K I H QQ WD N K K G K Q A L L W N V F D KH N I T Q

DPP-4 Inhibitoren DPP-4 ist geschwindigkeitsbestimmendes Schlüsselenzym für Degeneration der Inkretinhormone GLP-1 und GIP DPP-4 Inhibitor: Konzentration von GLP-1 und GIP steigt Wirkung von GLP-1 wird verstärkt

DPP-4 Inhibitoren GLP-1 stimuliert glukoseabhängig die Insulinsekretion hemmt die Glukagonsekretion der pankreatischen Alphazelle (bei DMT2 besteht eine exzessive Glukagonsekretion) Sitagliptin, Vildagliptin

DPP-4 Inhibitoren Zugelassen in Kombinationstherapie mit: Metformin Glitazonen (z. B. bei Metformin-Unverträglichkeit/KI) SU (z. B. bei Metformin-Unverträglichkeit/KI oder Glitazon oder AGI nicht geeignet) Metformin und SU

DPP-4 Inhibitoren Sitagliptin: 1 x 100 mg Vildagliptin 2 x 50 mg Einnahme unabhängig von der Nahrungsaufnahme bei mäßiger oder schwerer NI keine Gabe empfohlen wenn Therapie schon besteht: Dosisreduktion bei GFR < 50 ml/min, z. B. Sitagliptin 50 mg/d, GFR < 30 ml/min 25 mg/d leichte oder mäßige Leberfunktionsstörung (Child- Pugh Score <9) keine Dosisanpassung für Sitagliptin Vildagliptin LFS oder TE >3fach nicht geben

DPP-4-I. Nebenwirkungen Nasopharyngitis Harnwegsinfekte Kopfschmerzen bei mehr als 2x50 mg Vildagliptin: selten Leberfunktionsstörungen; nach Absetzen der Therapie reversibel

DPP-4-I. Kontraindikation DMT1 Alter unter 18 Jahren Schwangerschaft GFR < 50 ml/min

DPP-4-I. Vorteile Theoretisch zu allen Therapieprinzipien mit zusätzlichem Effekt einsetzbar (aber derzeit nur in Kombination mit Metformin, Glitazonen und SU zugelassen) gewichtsneutral Hypoglykämiegefahr in Kombination mit SU günstiges NW-Profil in präklinischen Studien: positive Effekte auf Betazellfunktion und -masse

DPP-4-I. Nachteile Keine Endpunktstudien noch keine Langzeiterfahrung

Inkretin-Mimetika Peptide, die den Rezeptor für GLP-1 aktivieren Exenatide Zulassung in Kombination mit Metformin und/oder SU initial 2 x 5 µg/die, Steigerung nach 4 Wochen auf 2 x 10 µg/die innerhalb von 60 min vor der Mahlzeit

Exenatide NW Bis zu 50 % d. Pat. GI-NW: mild bis moderat: Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen, Diarrhoe 3,0-6,6 % schwerwiegenden Übelkeit 45 % Antikörper-Bildung akute Pankreatitis (bei entsprechender Risikokonstellation: Gallensteine, Alkohol usw.). Ursächlicher Zusammenhang kann nicht als gesichert gelten

Exenatide KI Überempfindlichkeit gegenüber Wirkstoff oder sonstigen Bestandteilen DMT1 diabetische Ketoazidose DMT2 mit Betazellversagen Vorsicht bei gastrointestinalen Erkrankungen, die mit verzögerter Magen-Darm-Motilität einhergehen Kombination mit Insulin, SU-A, AGI wird wg. fehlender Erfahrung nicht empfohlen

Exenatide KI > 75 Jahre (begrenzte klinische Erfahrung) < 18 Jahren (keine Erfahrung) GFR 30-50 ml/min: Dosis-Eskalation von 5 µg auf 10 µg konservativ GFR < 30 ml/min: kein Exenatide Leberinsuffizienz: keine Dosisanpassung erforderlich

Exenatide Vorteile Glukosekontrolle ohne Hypoglykämie-Risiko (bei Meiden der Kombination mit SU) Gewichtsabnahme Blutdrucksenkung in präklinischen Studien positive Effekte auf Betazellfunktion und -masse

Exenatide Nachteile Gastrointestinale Nebenwirkungen unzureichende Erfahrung in der Langzeitanwendung Antikörperbildung mit fraglicher Wirkungsabschwächung mögliche Interaktion mit anderen Arzneimitteln auf Grund einer verzögerten Magenentleerung Hypoglykämiegefahr bei Kombination mit SU

OAD + Insulin Es existieren keine evidenzbasierten Endpunktstudien, die belegen, dass eine bestimmte Insulintherapieform einer anderen gegenüber überlegen ist Therapieentscheidung für jeden Pat. individuell fällen BOT: Basalinsulin-unterstützte orale Therapie SIT: supplementäre Insulintherapie

Insulin Korrektur eines Insulinmangels, Glukoseaufnahme in periphere Gewebe gefördert, Glukosetoxizität vermindert, hepatische Glukoseproduktion supprimiert signifikante Reduktion mikrovaskulärer Endpunkte stärkste blutzuckersenkende Medikament Monotherapie bei schwangeren DMT2-Patientinnen und GDM, wenn diätetische Behandlung nicht ausreicht

Insulin Selbstkontrolle Injektionsort: NPH-Insuline: Oberschenkel alle anderen: Bauch CT (Mischinsulin 2 x tgl.) ICT (Basis-Bolus-Therapie) Kombination mit Metformin oder Pioglitazon CSII

Insulin NW Hypoglykämie Gewichtszunahme Allergie: durch Insulin oder Zusatzstoffe; echte Insulinallergien sind bei Verwendung von Human- Insulinen und Insulin Analoga sehr selten

ACCORD - ADVANCE - VADT Wie streng sollte die Stoffwechselkontrolle beim Typ 2 Diabetiker sein? Was sagen die neueren Studien?

UK Prospective Diabetes Study Ergebnisse Diabetes ist eine fortschreitende Erkrankung Im Laufe der Jahre wird der HbA 1c schlechter Eine Verbesserung des HbA 1c um nur 0,9% verbessert die Prognose signifikant Mikrovaskuläre Endpunkte: 25% Risikoreduktion (p-wert 0,0099) UKPDS HbA 1c (%) 8,5 UKPDS; The Lancet 1998; 352: 832-833, BMJ 1998; 317: 703-720 8 7,5 7 6,5 6 9 HbA 1c - Verlauf Liberale Blutzucker- Einstellung 0 2 4 6 8 10 12 14 Jahre nach Randomisierung Scharfe Blutzucker-Einstellung 6,2% Obergrenze Normbereich

Neue Studien ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Diseases VADT Veterans Affairs Diabetes Trial

ACCORD 10251 Patienten aus Nordamerika mittlerer HbA1c 8,2% Durchschnittsalter 62 Jahre durchschnittliche Diabetesdauer 10 Jahre bei 35 % kardiovaskuläre Vorerkrankung bekannt Randomisiert in 2 Gruppen: intensiviert - Zielwert HbA1c 6,0% Kontrolle - Zielwert HbA1c 7,0-7,9% erreicht wurden: intensiviert - HbA1c 6,4% Kontrolle - HbA1c 7,5% The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-2559

Median Glycated Hemoglobin Levels at Each Study Visit The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-2559

Medikation Alle bekannten OAD in beliebiger Kombination erlaubt bei Nichterreichen der Zielwerte Kombination mit bis zu drei verschiedenen Insulinen The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-2559

ACCORD Studie Primärer kombinierter Endpunkt: Makrovaskuläre Ereignisse: Tod kardiovaskulärer Ursache Nicht-tödlicher Myokardinfarkt Nicht-tödlicher Schlaganfall

Kaplan-Meier Curves for the Primary Outcome and Death from Any Cause The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-2559

Hazard Ratios for the Primary Outcome and Death from Any Cause in Prespecified Subgroups The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-2559

Schlussfolgerung der ACCORD- Studie Verglichen mit der Standardtherapie führte eine intensivierte Therapie mit dem Ziel, über 3,5 Jahre den HbA1c zu normalisieren, zu einer erhöhten Mortalität, und verringert nicht signifikant größere kardiovaskuläre Ereignisse. Diese Ergebnisse identifizieren einen zuvor nicht bekannten negativen Effekt der intensiven blutzuckersenkenden Therapie bei Hochriskopatienten mit Typ 2 Diabetes.

ADVANCE 11140 Patienten aus Europa und Asien mittlerer HbA1c 7,2% Durchschnittsalter 66 Jahre durchschnittliche Diabetesdauer 8 Jahre bei 32 % kardiovaskuläre Vorerkrankung bekannt Randomisiert in 2 Gruppen: intensiviert - Zielwert HbA1c <6,5% Kontrolle - Zielwert HbA1c 7,5% erreicht wurden: intensiviert - HbA1c 6,5% Kontrolle - HbA1c 7,3% The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572

Glucose Control at Baseline and during Follow-up, According to Glucose-Control Strategy The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572

Medikation Zunächst Sulfonylharnstoff (Gliclacid) dann Kombination mit anderen OAD bei Nichterreichen der Therapieziele Beginn mit Basalinsulin oder intensivierter Insulintherapie The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572

ADVANCE Studie Primärer kombinierter Endpunkt: Makrovaskuläre Ereignisse: Tod kardiovaskulärer Ursache nicht-tödlicher Myokardinfarkt nicht tödlicher Schlaganfall Mikrovaskuläre Ereignisse: Auftreten oder Verschlechterung einer diabetischen Nephropathie Auftreten oder Verschlechterung einer diabetischen Retinopathie

Cumulative Incidences of Events, According to Glucose- Control Strategy The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572

Relative Effects of Glucose-Control Strategy on All Prespecified Primary and Secondary Outcomes The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572

Schlussfolgerung der ADVANCE- Studie Eine intensivierte blutzuckersenkende Therapie (Glicazid und ggf. anderen Medikamenten), die den HbA1c auf 6,5 % absenkt, führte zu einer relativen Riskoreduktion von 10 % bezüglich des kombinierten Endpunktes von größeren makrovasculären und mikrovasculären Ereignissen, primär wegen einer rel. Risikoreduktion von 21 % bezüglich der Entstehung einer Nephropathie.

Schlussfolgerung der ADVANCE- Studie Die intensivierte Therapie reduzierte das Risiko einer Nephropathie, aber nicht das Risiko makrovaskulärer Ereignisse Es gab keinen signifikanten Unterschiede in der Gesamtmortalität zwischen den beiden Gruppen Diese Ergebnisse, zusammen mit denen der ACCORD Studie, werfen komplexe Fragen über die Rolle einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Typ 2 Diabetes auf.

VADT 1791 US-Veteranen mittlerer HbA1c 9,4% Durchschnittsalter 60,4 Jahre Diabetesdauer 11,5 Jahre bei 40 % kardiovaskuläre Vorerkrankung bekannt Randomisiert in 2 Gruppen: intensiviert - Zielwert HbA1c 6,0% Kontrolle - Zielwert HbA1c 9,0% erreicht wurden: intensiviert - HbA1c 6,9% Kontrolle - HbA1c 8,4% Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-139

Changes in Median Glycated Hemoglobin Levels from Baseline through 78 Months Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-139

Medikation Rosiglitazon + Metformin bei BMI > 27 kg/m² Rosiglitazon + Glimepirid bei BMI < 27 kg/m² bei Nichterreichen der Zielwerte weitere Kombination mit OAD oder Insulin möglich Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-139

VADT Studie Primärer kombinierter Endpunkt: Erstes Auftreten eines makrovaskulären Ereignis: Myokardinfarkt Schlaganfall Tod kardiovaskulärer Ursache Kongestives Herzversagen OP wegen einer kardivaskulären Erkrankung Inoperable KHK Amputation bei pavk

Kaplan-Meier Curves for the Time until the First Occurrence of a Primary or Secondary Outcome Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-139

Schlussfolgerung VADT Studie Intensivierte Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit schlecht eingestelltem Typ 2 Diabetes hat keinen signifikanten Einfluss auf die Rate größerer kardiovaskulärer Ereignisse, Tod oder mikrovaskuläre Komplikationen

Abnehmende Mortalität: außer in ACCORD Intensiv versus Standard UKPDS ACCORD ADVANCE VADT HBA1c % 7,0 vs. 7,9 6,4 vs. 7,5 6,4 vs. 7,0 6,9 vs. 8,4 Kardiovask. Mortalität Nichttödlicher Infarkt Nichttödlicher Schlaganfall Schwere Hypo %/Jahr Gesamtmortalität Gewichtszunahme kg 1,79 vs. 1,89 5,0 vs. 4,0 8,9 vs. 9,6 n.a. 1,04 vs. 1,15 2,6 vs. 1,8 4,5 vs. 5,2 2,1 vs. 1,7 1,47 vs. 1,74 3,6 vs. 4,6 2,7 vs. 2,8 6,1 vs. 6,3 0,56 vs. 0,50 1,3 vs. 1,2 3,8 vs. 3,8 n.a. 1,0 vs. 0,7 3,1 vs.1,0 2,7 vs. 1,5 21,1 vs. 9,7 3,1 mehr 3,5 vs. 0,4 28%>10kg 0,0 vs. -1.0 BMI +2/+1

Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen? Hoher Anteil von Patienten mit Rosiglitazon in der ACCORD- und VADT- Studie? - ACCORD 90 bzw. 58 % mit Rosiglitazon - VADT Rosiglitazon plus Metfomin oder Glimepirid, ggf. zusätzlich Insulin

Original Article Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes Steven E. Nissen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H. Rosiglitazone was associated with a significant increase in the risk of myocardial infarction and with an increase in the risk of death from cardiovascular causes that had borderline significance N Engl J Med Volume 356(24):2457-2471 June 14, 2007

Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen? ACCORD: Polypharmakotherapie ADVANCE: gleichzeitig wurde randomisiert Perindopril und Indapamid vs. Placebo getestet

Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen? Keine Berücksichtigung von lifestyle oder diätetischen Maßnahmen?

Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen? Vermehrte Gewichtszunahme in den intensiviert behandelten Gruppe der ACCORD-Studie 27,8 % Gewichtszunahme > 10 kg

Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen? Vermehrte Hypoglykämien bei der intensivierten Therapie?

Schwere Hypoglykämien ACCORD 3,1 % vs. 1 % ADVANCE 0,7 % vs. 0,4%

VADT Hypoglycemic Episodes Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-139

Hypoglykämie -> Symphatikusaktivierung -> Arrhythmien -> kardiovasculärer Tod?

UKPDS-PTM N Engl J Med 2008; 359.

UK Prospective Diabetes Study 10 Year PTM 20-year Interventional Trial from 1977 to 1997 5,102 patients with newly-diagnosed type 2 diabetes recruited between 1977 and 1991 Median follow-up 10.0 years, range 6 to 20 years Results presented at the 1998 EASD Barcelona meeting 10-year Post-Trial Monitoring from 1997 to 2007 Annual follow-up of the survivor cohort Clinic-based for first five years Questionnaire-based for last five years Median overall follow-up 17.0 years, range 16 to 30 years UKPDS N Engl J Med 2008;359

Post-Trial Changes in HbA 1c UKPDS results presented Mean (95%CI) UKPDS N Engl J Med 2008;359

Legacy Effect of Earlier Glucose Control After median 8.5 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint 1997 2007 Any diabetes related endpoint RRR: 12% 9% P: 0.029 0.040 Microvascular disease RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001 Myocardial infarction RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014 All-cause mortality RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007 UKPDS N Engl J Med 2008;359 RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

Legacy Effect of Earlier Metformin Therapy After median 8.8 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint 1997 2007 Any diabetes related endpoint RRR: 32% 21% P: 0.0023 0.013 Microvascular disease RRR: 29% 16% P: 0.19 0.31 Myocardial infarction RRR: 39% 33% P: 0.010 0.005 All-cause mortality RRR: 36% 27% P: 0.011 0.002 UKPDS N Engl J Med 2008;359 RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

Schlussfolgerungen UKPDS-PTM: eine frühzeitige, intensive Intervention zeigt im Langzeitverlauf einen positiven Effekt sowohl auf die mikrovaskulären als auch auf die makrovaskulären Endpunkte; www.dtu.ox.ac.uk ADVANCE: unter Vermeidung von NW (Hypoglykämie, Gewichtszunahme) sollte ein HbA1c < 6,5 % angestrebt werden sign. Reduktion Neuauftreten bzw. Progression der Nephropathie um relativ 21 % (NNT 91 für 5 Jahre)

Schlussfolgerungen ACCORD: unter den Bedingungen dieser Studie (!) kann das Absenken des HbA1c unter 6,5% die MI- Mortalität erhöhen

Absenkung des HbA1c auf 6,5 % nur dann, wenn Hypoglykämien (insbesondere schwere) weitgehend vermeiden werden der therapeutische Effekt nicht mit einer wesentlichen Gewichtszunahme einhergeht wenig untersuchte Mehrfachkombinationen von oralen Antidiabetika (d.h. in der Regel mehr als zwei), und insbesondere die Beibehaltung solcher Mehrfachkombinationen bei zusätzlicher Gabe von Insulin, vermieden werden

Die Vermeidung von Nebenwirkungen (Hypoglykämien, wesentliche Gewichtszunahme) hat eine hohe Priorität, auch mit der Konsequenz, dass der HbA1c-Zielwert bei 7,0 % belassen werden sollte, wenn ein Zielwert von < 6,5 % nur mit o. g. Nebenwirkungen erreicht werden kann

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!