Saphenofemorales Leistenrezidiv nach Stripping der Vena saphena magna: Beeinflusst die Rezidivursache den klinischen Verlauf?

Aus der Klinik für Gefäßchirurgie des St. Josef- Hospital Bochum - Universitätsklinik - der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. A. Mumme Saphenofemorales Leistenrezidiv nach Stripping der Vena saphena magna: Beeinflusst die Rezidivursache den klinischen Verlauf? Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Claudia Overbeck aus Dortmund 2006

Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr 1. Referent: Prof. Dr. med. A. Mumme 2. Referent: PD Dr. med. R. Horstmann Tag der mündlichen Prüfung: 04. Dezember 2007

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Inhaltsverzeichnis Tabellenverzeichnis 3 Seite Abbildungsverzeichnis 4 1. Einleitung 1.1. Definition der Varikosis 5 1.2. Epidemiologie 6 1.3. Pathogenese der Varikosis 6 1.4. Klinik 7 1.5. Einteilung der Stammvarikosis nach Hach und nach klinischem Schweregrad (CEAP-Klassifikation) 7 1.6. Therapie der Varikosis 9 1.7. Rezidivvarikosis 10 1.7.1. Definition und Häufigkeit der Rezidivvarikosis 10 1.7.2. Rezidivursachen 11 1.7.3. Histopathologische und immunhistochemische Differenzierung der Rezidive 15 1.8. Komplikationen der Varikosis und Rezidivvarikosis 16 2. Fragestellung 17 3. Patienten und Methodik 3.1. Patientenkollektiv 18 3.2. Operationsmethode des saphenofemoralen Leistenrezidivs 19 3.3. Histopathologische und immunhistochemische Beurteilung 19 3.4. Datenerhebung bezüglich des interoperativen und beschwerdefreien Intervalls 23 1

4. Ergebnisse 4.1. Histopathologische und immunhistochemische Befunde 24 4.2. Vergleich des interoperativen Zeitraums und des beschwerdefreien Intervalls 25 5. Diskussion 5.1. Sozialmedizinische Bedeutung des Leistenrezidivs 30 5.2. Ätiologie des Leistenrezidivs 30 5.3. Neovaskularisation als Ursache eines Leistenrezidivs 31 5.4. Klinische Eigenschaften und biologisches Verhalten von Neovaskulaten und Residualstümpfen 33 5.5. Klinische Relevanz der Untersuchungsergebnisse 36 6. Schlussfolgerung 38 7. Literaturverzeichnis 39 8. Anhang 8.1. Fragebogen 43 8.2. Danksagung 44 8.3. Lebenslauf 45 2

Tabellenverzeichnis Seite Tabelle 1: Tabelle 2: Tabelle 3: Charakteristika der primären Varikosis nach Hach (Hach et al., 2006) 5 Einteilung der klinischen Ausprägung einer Varikosis nach CEAP-Klassifikation 8 Exemplarischer Vergleich zweier Studien zur Inzidenz des saphenofemoralen Rezidivs 11 Tabelle 4: Patientenkollektiv 18 Tabelle 5: Tabelle 6: Tabelle 7: Tabelle 8: Tabelle 9: Tabelle 10: Anzahl der innerhalb des jeweiligen postoperativen Intervalls erneut operierten Extremitäten 18 Angewandte Färbungen und ihre wichtigsten Färbeergebnisse 20 Histopathologische und immunhistochemische Kriterien zur Differenzierung der Resektate 21 Differenzierung der saphenofemoralen Rezidive anhand von histopathologischen und immunhistochemischen Kriterien 24 Durchschnittliches Intervall zwischen Ersteingriff und Reoperation (interoperatives Intervall) und zwischen Ersteingriff und dem Wiederauftreten von Beschwerden (symptomfreies Intervall) bezogen auf Neovaskulate und Residualstümpfe 25 Erste Anzeichen des Rezidivs. Vergleich der relativen Häufigkeiten bei Neovaskulaten und Residualstümpfen 28 3

Abbildungsverzeichnis Seite Abbildung 1: Abbildung 2: Abbildung 3: Abbildung 4: Abbildung 5: Abbildung 6: Abbildung 7: Abbildung 8: Abbildung 9: Abbildung 10: Anatomische Verhältnisse nach einer inadäquaten Operation - der Saphenastumpf wurde zu lang belassen 12 Resektat eines Residualstumpfes Darstellung eines regelrechten, dreischichtigen Wandaufbaus und einer sich in das Lumen vorwölbenden Venenklappe. 22 Resektat eines Neovaskulats die Venenwände der kleinen, bizarr geformten Gefäße sind unregelmäßig aufgebaut. Venenklappen sind nicht nachweisbar. 22 Häufigkeitsverteilung der für die Entstehung der Rezidive verantwortlichen Pathomechanismen 24 Zeitdauer (in Jahren) der interoperativen Intervalle bei Patienten mit Neovaskulat 26 Zeitdauer (in Jahren) der interoperativen Intervalle bei Patienten mit Residualstumpf 26 Zeitdauer (in Jahren) der symptomfreien Intervalle bei Patienten mit Neovaskulat 27 Zeitdauer (in Jahren) der symptomfreien Intervalle bei Patienten mit Residualstumpf 27 Symptomfreies Intervall nach dem Ersteingriff. Vergleich der relativen Häufigkeiten von Neovaskulaten und Residualstümpfen bezogen auf postoperative Zeitintervalle 28 Auftreten von Symptomen nach Ersteingriff. Kumulation des Gesamtkollektivs im Zeitverlauf 29 4

1. Einleitung 1.1. Definition der Varikosis Laut Definition der World Health Organisation (WHO) versteht man unter Varizen sackförmig oder zylindrisch erweiterte, epifasziale Venen, wobei die Venenerweiterung umschrieben oder streckenförmig sein kann und zumeist mit einer Schlängelung und Knäulbildung einhergeht. Es handelt sich dabei um eine irreversible, degenerative Erkrankung der Venenwand, bei der es aufgrund der Dilatation letztlich zu Klappeninsuffizienzen und einem unzureichenden venösen Rückstrom des Blutes kommt (Hepp und Müller, 2006). Betroffen sein können die großen Venenstämme (Venae saphenae magna et parva), aber auch Perforansvenen und Seitenäste sowie Gefäße des subkutanen oder intradermalen Venengeflechts (retikuläre bzw. Besenreiservarizen). Dabei muss beachtet werden, dass sich aufgrund der Anatomie des peripheren Venensystems, das im Gegensatz zum baumartig aufgebauten arteriellen System ein Netzwerk bildet, wesentliche pathologische Veränderungen immer auf das gesamte Venennetz der betroffenen Extremität beziehen. Eine Varikosis des superfiziellen Venensystems hat somit immer auch Einfluss auf das tiefe Venensystem, was je nach Ausprägung der Veränderungen auch zu Komplikationen führen kann (Hach et al., 2006). Tabelle 1: Charakteristika der primären Varikosis nach Hach (Hach et al., 2006) Charakteristika der primären Varikosis Primäre Erkrankung der extrafaszialen Venen und der Venae perforantes Keine Vorschädigung der intrafaszialen Venen Multifaktorielle Vorstellung zur Pathogenese 5

1.2. Epidemiologie In den westlichen Industrienationen leidet der Tübinger Studie zu Folge knapp die Hälfte der Bevölkerung an pathologischen Veränderungen des oberflächlichen Venensystems. 60 70% davon entfallen auf die in der Regel nur kosmetisch störende retikuläre Varikosis, 20-40% der Patienten sind allerdings von einer Stammvarikosis der Vena saphena magna oder parva betroffen (Fischer et al., 1982). Grundsätzlich ist das weibliche Geschlecht häufiger betroffen, das Verhältnis zwischen Frauen und Männer beträgt etwa 3:1 (Herold, 2004). 1.3. Pathogenese der Varikosis Bei der primären Varikosis, die bei 95 % der Patienten als ursächlich angenommen wird, kommt es aufgrund einer degenerativ-bedingten Dilatation der Vene und damit auch des Klappenrings zu einer Insuffizienz der Venenklappen, die in einer Strömungsumkehr des Blutes resultiert. Für die Entstehung dieser Form der Varikosis werden unterschiedliche Faktoren verantwortlich gemacht: neben einer familiären Prädisposition scheinen mechanische Einflüsse wie der hohe orthostatische Druck insbesondere bei langem Stehen, ischämische Läsionen der Venenwand, degenerative Veränderungen der Kollagenstruktur sowie hormonelle Faktoren von Bedeutung zu sein. Definitionsgemäß spielen Veränderungen der tiefen Beinvenen bei der Entstehung der primären Varikosis keine Rolle, sie können jedoch im Verlauf auftreten (Hach et al., 2006). Ursache der sekundären Varikosis hingegen ist eine Abflussbehinderung im tiefen, also intrafaszialen Venensystem, meist als Folge einer Phlebothrombose, aufgrund derer es zu einer Kollateralbildung im Bereich des oberflächlichen Venensystems kommt (Hepp und Müller, 2006; Herold, 2004; Hach et al., 2006). 6

1.4. Klinik Die häufigen retikulären Varizen oder Besenreiser, also Dilatationen innerhalb des subbzw. intrakutanen Venengeflechts, sind meist nur kosmetisch störend und führen nicht zu Symptomen im eigentlichen Sinn. Im Rahmen einer höhergradigen Varikosis, also pathologischen Veränderungen im Bereich der Stammvenen (Venae saphenae magna et parva), der Seitenäste oder Perforansvenen kann es schon vor Auftreten sichtbarer Krampfadern zur Ausbildung eines Stauungsödems kommen, das sich häufig im Laufe des Tages verstärkt und in dessen Folge es zu einem Spannungs- und Schweregefühl besonders im Bereich des Unterschenkels kommen kann. Typisch sind darüber hinaus von außen sichtbare Schlängelungen und Verdickungen der subkutanen Venen. Auch Schmerzen und nächtliche Wadenkrämpfe sowie ekzematöse Hautveränderungen bis hin zum Ulcus cruris können auftreten. Letztere treten vor allem bei langfristig bestehenden chronisch venösen Insuffizienzen in Folge einer Stauungsdermatitis auf. Zu beachten ist, dass es sich bei den genannten klinischen Manifestationen mit Ausnahme der sichtbar erweiterten und gegebenenfalls geschlängelten Gefäße um indirekte, stauungsbedingte Symptome handelt, deren Ursache in einer durch die Rezirkulation bedingten Druck- und Volumenüberlastung der intrafaszialen Leitvenen liegt (Hach et al., 2006). Neben den genannten Folgeschäden besteht ein erhöhtes Risiko für bestimmte Komplikationen. Insbesondere für das Auftreten einer tiefen Beinvenenthrombose ist die Gefahr vor allem bei gleichzeitig bestehender Varikophlebitis erhöht. 1.5. Einteilung der Stammvarikosis nach Hach und nach klinischem Schweregrad (CEAP- Klassifikation) Die Varikosis der Vena saphena magna kann in Abhängigkeit von ihrer Ausdehnung bzw. der Lokalisation des distalen Insuffizienzpunktes der Vena saphena magna in 4 Stadien nach Hach eingeteilt werden. Die jeweiligen Stadien entsprechen dabei auch dem klinischen Verlauf und dem Schweregrad des Krankheitsbildes. 7

Im Stadium I nach Hach finden sich eine isolierte Insuffizienz der Mündungsklappe am saphenofemoralen Übergang und ein von dort nach distal abgehender variköser Seitenast. In Stadium II kommt es zu einem retrograden Blutstrom bis zu einer etwa handbreit oberhalb des Knies lokalisierten Venenklappe, vor der unmittelbar proximal eine Seitenastvarikose abgeht. Da es insbesondere in den gerade verlaufenden insuffizienten Abschnitten der Vena saphena magna zu einem Reflux größerer Blutvolumina kommt und die gewundenen Seitenastvarizen nur geringere Blutmengen aufnehmen, kommt es in den Stadien I und II nicht zu den typischen Symptomen des venösen Stauungssyndroms. In Stadium III reicht die Insuffizienz der Vena saphena magna bis zu einer Venenklappe unterhalb des Knies und es kann zu stauungsbedingten peripheren Manifestationen der Insuffizienz kommen. Stadium IV nach Hach entspricht einem venösen Reflux bis zum oberen Sprunggelenk in dessen Folge es zu Insuffizienzen der intrafaszialen Leitvenen und stauungsbedingten Gewebeveränderungen bis hin zum Ulcus cruris kommen kann (Hach et al., 2006). In Abhängigkeit vom klinischen Schweregrad kann die Varikosis zudem nach der so genannten CEAP-Klassifikation eingeteilt werden. Dabei wird in erster Linie die klinische Ausprägung der Insuffizienz berücksichtigt, bei Bedarf können aber auch ätiologische, anatomische und pathophysiologische Kriterien in die Bewertung mit einbezogen werden. CEAP steht für clinical, etiological, anatomical und pathophysiological (classification). Tabelle 2: Einteilung der klinischen Ausprägung einer Varikosis nach CEAP-Klassifikation CEAP- Stadium Klinische Symptome C1 Besenreiser oder retikuläre Varizen C2 C3 C4 C5 C6 Varikosis ohne Zeichen einer chronisch venösen Insuffizienz Varikosis mit Ödem Varikosis mit Hautveränderungen (Pigmentierungen, Ekzem, Dermatoliposklerose, Atrophie blanche) Varikosis mit abgeheiltem Ulcus cruris Varikosis mit floridem Ulcus cruris 8

1.6. Therapie der Varikosis Ziel der Therapie ist es, den retrograden Blutfluss in den insuffizienten Gefäßen und den Reflux des Blutes aus dem tiefen in das oberflächliche Venensystem zu minimieren. Dies kann konservativ mittels einer externen Kompressionstherapie, die den anterograden Blutstrom fördert und durch einen erhöhten Gewebedruck dem Übertreten von intravasaler Flüssigkeit ins Gewebe entgegen wirkt, erfolgen. Diese Behandlung ist bei primärer Varikosis vor allem bei akuten entzündlichen Veränderungen der Venen und der Haut indiziert. Bei Vorliegen einer sekundären Varikosis ist die Kompressionsbehandlung oft dauerhaft indiziert, da die Verlegung des tiefen Venensystems eine Kontraindikation für eine operative Therapie mit Entfernung der oberflächlichen Stammvenen darstellt. Eine weitere konservative Maßnahme ist die Sklerosierungstherapie, bei der durch Injektionen endothelschädigender Substanzen eine Entzündung der Venenwand ausgelöst wird, die letztlich zu einer Obliteration des Gefäßlumens führt. Diese Methode bietet sich vor allem für die Behandlung von retikulären Varizen, Besenreisern und einzelnen dilatierten Seitenästen oder in Kombination mit einer zuvor durchgeführten Varizenoperation an. Bei Vorliegen einer Stammvarikosis, insuffizienter Perforansvenen oder einer Seitenastvarikosis ist eine operative Therapie indiziert, sofern ein ausreichender venöser Rückstrom über die tiefen Beinvenen gewährleistet ist. Ziel dabei ist die Entfernung des klappeninsuffizienten Abschnitts der betroffenen Vene (Hepp und Müller, 2006). Das klassische Operationsverfahren besteht daher aus der Krossektomie, also dem Absetzen sämtlicher Äste des Venensterns im Bereich der saphenofemoralen Mündungsstelle, und der Resektion des insuffizienten Anteils der Stammvene (Stripping) mit einer fakultativen Exhairese von Seitenästen und Ligatur oder Dissektion der Venae perforantes. Über eine 3-4cm lange Inzision im Bereich der Leistenfalte wird die Vena saphena magna medial der tastbaren Arteria femoralis communis freigelegt. Im Rahmen der so genannten Krossektomie werden dann sämtliche Seitenäste abgesetzt und die Vena saphena magna im Niveau der tiefen Vene ligiert und durchtrennt. Auch die Vena accessoria lateralis muss dargestellt und nach Ligatur abgesetzt werden, da sie eine häufige Ursache einer Rezidivvarikosis ist. 9

Im Anschluss an die Krossektomie erfolgt das so genannte Stripping, eine meist partielle Resektion der Stammvene. Dabei wird mit Hilfe von unterschiedlichen Sonden (Babcock-, Nabatoffsonden oder PIN-Stripper) der insuffiziente Anteil des Gefäßes entfernt. Der crurale Anteil der Vena saphena magna sollte dabei im Regelfall in situ belassen werden, da er gegebenenfalls im Falle einer später erforderlichen arteriellen Bypassoperation als Spendergefäß verwendet werden kann und es darüber hinaus im Rahmen des Strippingmanövers zu Nervenschädigungen im Bereich des Unterschenkels kommen kann, da der Nervus saphenus hier in unmittelbarer Nachbarschaft der Vena saphena magna verläuft. Das Langzeitergebnis der Operation wird dadurch nicht beeinträchtigt. Bei einer eventuellen Exhairese der Seitenäste werden diese mit Hilfe von Klemmen über kleine Stichinzisionen entfernt. Insuffiziente Perforansvenen, die man am häufigsten im Bereich der Cockett-Gruppe am Unterschenkel findet, werden über eine Inzision dargestellt und ligiert (Hepp und Müller, 2006; Mumme et al., 2002). 1.7. Rezidivvarikosis 1.7.1. Definition und Häufigkeit der Rezidivvarikosis Unter einer Rezidivvarikosis versteht man das erneute Auftreten einer klinisch relevanten Krampfadernkrankheit von demselben Typ und in derselben Region, wo früher bereits operiert worden war (Hach et al., 2006). Insbesondere das saphenofemorale Leistenrezidiv, bei dem es zu einem erneuten Rückfluss aus dem ehemaligen saphenofemoralen Mündungsgebiet kommt, ist dabei sehr häufig. Es macht einen Anteil von etwa 80 % der erforderlichen Reoperationen aus und ist 30 Jahre nach Krossektomie und Strippingoperation bei bis zu 60% der Patienten nachzuweisen (Mumme et al., 2002; Fischer et al., 2001; Fischer et al., 2002). Auch innerhalb kürzerer Zeitintervalle nachuntersuchte Patienten weisen häufig duplex-sonographisch nachweisbare saphenofemorale Insuffizienzen auf, die jedoch klinisch oft asymptomatisch sind und deren klinische Relevanz daher in Frage zu stellen ist. 10

Die Unterschiedlichkeit der in der Literatur angegebenen Inzidenzen von 7,4% bis 60% resultiert daher am ehesten aus unterschiedlichen Untersuchungsmethoden und der Bewertung der erhobenen Befunde. Auch der Zeitpunkt der Nachuntersuchung scheint dabei eine Rolle zu spielen. Wann ein ausschließlich duplex-sonographisch diagnostizierter Reflux ohne klinische Beschwerdesymptomatik als Rezidiv zu werten ist, ist nicht klar definiert. Frings bewertet eine saphenofemorale Insuffizienz beispielsweise nur dann als Rezidiv, wenn es zu deutlichen Varizen und Beschwerden gekommen ist und im Valsalva-Preßversuch in einem im Durchmesser mehr als 5mm großen inguinalen Gefäß duplex-sonographisch ein Reflux nachweisbar ist (Frings et al., 1999). Dagegen spricht Fischer bereits dann von einem Rezidiv, wenn bei ansonsten asymptomatischen Patienten duplex-sonographisch ein Reflux in der Leistenregion feststellbar ist (Fischer et al., 2001). Tabelle 3: Kriterien für das Vorliegen eines Rezidivs Exemplarischer Vergleich zweier Studien zur Inzidenz des saphenofemoralen Rezidivs Studie von Frings, 1999 Studie von Fischer, 2001 Duplex-sonographisch Duplex-sonographisch nachweisbares, nachweisbarer Reflux insuffizientes Gefäß > 5mm und deutliche Beschwerden Zeitpunkt der Nachuntersuchung 4 bis 5 Jahre postoperativ 31 bis 39 Jahre postoperativ Angegebene Inzidenz 7,4% 60% 1.7.2. Rezidivursachen Ein Großteil der saphenofemoralen Rezidive wird auf technische Fehler bei der Primäroperation, vor allem im Rahmen der Krossektomie, zurückgeführt. Diese resultieren häufig in einem zu lang belassenem Stumpf der Vena saphena magna, der im Folgenden zu einer erneuten Insuffizienz im Bereich der saphenofemoralen Einmündung und einem Reflux in das epifasziale Venensystem führen kann (Bradbury et al.,1994; De Maeseneer et al., 1995; Mumme et al., 2002; Fischer et al., 2002; Stücker et al., 2004; Geier et al., 2005). 11

Abbildung 1: Anatomische Verhältnisse nach einer inadäquaten Operation der Saphenastumpf wurde zu lang belassen. In diesem Zusammenhang stellt die anatomische Variabilität des Inguinalbereichs ein Problem dar. Es besteht nicht nur die Gefahr persistierender Seitenäste, über die es im Falle einer nicht im Niveau der Femoralvene abgesetzten Vena saphena magna zu einem Reflux in das epifasziale Venensystem kommen kann, sondern auch die Schwierigkeit der korrekten Identifizierung der Vena saphena magna. Nicht selten wird anstelle des insuffizienten Gefäßes die Vena saphena accessoria ligiert und exstirpiert, da die normale inguinale Gefäßanordnung nur bei gut einem Drittel der Patienten zu finden ist und es aufgrund dessen bei inkompletter Darstellung der Umgebung der saphenofemoralen Einmündung zu Fehlinterpretationen prominenter Nebenäste kommen kann. Auch eine doppelt angelegte Vena saphena magna kann übersehen und so Ursache einer Rezidivvarikosis werden (De Maeseneer et al., 1995; Fischer et al., 2002). 12

De Maeseneer macht in diesem Zusammenhang 4 Hauptgründe für die Entstehung einer Rezidivvarikosis verantwortlich. Ihrer Meinung nach seien die Kenntnisse bezüglich der Venenanatomie und der venösen Hämodynamik vielfach unzureichend. Dies führt sie darauf zurück, dass sich viele Gefäßchirurgen eher dazu berufen fühlen, arterielle Probleme zu beheben oder zu minimieren. Infolgedessen sei der Anteil an Forschungsprojekten und Publikationen bezüglich venenchirurgischer Probleme eher gering und auch die Ausbildung im Bereich der Venenchirurgie nehme nicht den erforderlichen Stellenwert ein. Des weiteren sei insbesondere die venöse Anatomie durch eine hohe Variabilität charakterisiert, so dass sich der Operateur in vielen Fällen nicht darauf verlassen könne, einen typischen Verlauf des jeweils insuffizienten Gefäßes und die typischen Einmündungsstellen von Seitenästen vorzufinden. Auch eine inadäquate präoperative Untersuchung bzw. Einschätzung macht de Maeseneer für einen erheblichen Teil der Rezidive verantwortlich. Sie fordert daher, sofern verfügbar, eine präoperative farbduplex-sonographische Untersuchung durch erfahrenes Personal, da so das tiefe und superfizielle Venensystem simultan dargestellt werden und Ursprung und Menge des Refluxes eingeschätzt werden können. Unter einer inadäquaten chirurgischen Behandlung, die de Maeseneer als weitere Rezidivursache angibt, wird die zu oberflächliche Ligatur der Vena saphena magna verstanden. Diese sei Folge einer zu oberflächlichen Präparation der Leistenregion und resultiere aufgrund von belassenen proximalen Seitenästen in der erneuten Entstehung von varikösen Gefäßen. Auch belassene Venae perforantes können in diesem Zusammenhang insuffizient werden und zu einer erneuten oder persistierenden Varikosis führen. Zuletzt führt de Maeseneer vorbestehende Erkrankungen an, in deren Natur es liegen könnte, rezidivierende venöse Insuffizienzen zu verursachen. So könnte eine Dysfunktion der Venenklappen immer wieder insuffiziente Gefäße zur Folge haben. Auch eine Abnormität der tiefen Vene, beispielsweise deren Insuffizienz, kann durch den erhöhten venösen Druck im entsprechenden Bein einen Reflux vom tiefen ins oberflächliche Venensystem bedingen, so dass es im Verlauf zur Insuffizienz der Venae perforantes et superficiales kommt. Die Bedeutung dieser vorbestehenden venösen Erkrankungen wird von de Maeseneer sowie von anderen Autoren jedoch als eher gering eingeschätzt. 13

De Maeseneers Angaben zu Folge sollte die Inzidenz der Rezidivvarikosis durch bessere Anweisung und Überwachung der operierenden Chirurgen und adäquate präoperative Untersuchungen mittels Duplex-Sonographie deutlich minimiert werden können (De Maeseneer et al. 1995). Bei Vorliegen einer in Folge inadäquat durchgeführter Operationen entstandenen Varikosis handelt es sich im eigentlichen Sinne nicht um ein Rezidiv, da die Ursache der Varizen, die saphenofemorale Insuffizienz, in diesem Fall nie behoben wurde und aufgrund dessen nicht rezidiviert sondern vielmehr persistiert. Man spricht daher auch von einem Pseudorezidiv. Auch nach technisch korrekt durchgeführten Operationen kann es aufgrund einer Neovaskularisation zu einer erneuten Insuffizienz im Bereich der Leiste kommen (Glass, 1989; Glass, 1995; Jones et al., 1996; Nyamekye et al., 1998; De Maeseneer et al., 1999; Dwerryhouse et al., 1999; Frings et al., 1999; Fischer et al., 2002; Mumme et al., 2002; Stücker et al., 2004; Van Rij et al., 2004; Winterborn et al., 2004; Geier et al., 2005). Dabei überbrücken neu entstandene Gefäße die Strecke der entfernten Vena saphena magna und ermöglichen durch Anschluss an das epifasziale System und ihre naturgemäße Klappenlosigkeit einen Reflux, der letztlich eine erneute Varikosis induzieren kann. Typisch für eine solche Neovaskularisation ist die Entstehung multipler, unreifer Gefäße mit starker Schlängelung, die ihren Ursprung im Bereich der ehemaligen saphenofemoralen Mündungsstelle haben. Der genaue Pathomechanismus dieser Neoangiogenese und der Entwicklung zu insuffizienten Gefäßen von klinischer Relevanz ist bisher nicht bekannt. Eine weitere Ursache für eine Rezidiventstehung könnte eine Insuffizienz der tiefen Leitvene sein, die auf dem Boden einer Druck- und Volumenüberlastung bei langjährig bestehender primärer Varikosis entstehen kann. Dabei kommt es aufgrund der Rezirkulation großer Blutvolumina zu einer Dilatation der tiefen Venen und damit zur Klappeninsuffizienz der Venae poplitea et femoralis. Infolge des dann auch in den intrafaszialen Venen verminderten venösen Abstroms, kommt es erneut zu einem Reflux vom tiefen in das oberflächliche Venensystem. Insgesamt scheint die Bedeutung dieser Mechanismen in Bezug auf die Entstehung einer Rezidivvarikosis aber gering zu sein. 14

Letztlich können auch in nicht voroperierten Abschnitten der Venen neue Insuffizienzen entstehen, die zu einer Varikosis führen. Inwieweit venöse oder systemische Grunderkrankungen für die Entstehung von Varizen und das wiederholte Auftreten entsprechender Beschwerden nach einem operativen Eingriff verantwortlich sind, ist derzeit nicht bekannt. 1.7.3. Histopathologische und immunhistochemische Differenzierung der Rezidive Aufgrund der hohen Inzidenz und der damit verbundenen großen sozialmedizinischen Bedeutung der Rezidivvarikosis und insbesondere des saphenofemoralen Leistenrezidivs erscheint es unabdingbar, in einer technisch inadäquaten Operation begründete, vermeidbare Rezidive von solchen zu unterscheiden, die aufgrund einer Neoangiogenese entstehen und derzeit nicht sicher zu verhindern sind. In der Vergangenheit wurden daher sowohl duplex-sonographische und phlebologische als auch makroskopische Kriterien, wie das Vorkommen von Vernarbungen, der Verlauf der insuffizienten Gefäße und die Einmündung von Vene und Seitenästen, sowie das Vorhandensein von Venenklappen zur Unterscheidung der Rezidivursachen definiert. Zumindest für die intraoperative, makroskopische Einschätzung konnte mittlerweile jedoch gezeigt werden, dass die Validität dieser Zuordnung gering ist. In einer Studie von Geier konnten nur 58% der histopathologisch und immunhistochemisch nachgewiesenen Neovaskulate makroskopisch identifiziert werden. Die Residualstümpfe hingegen wurden in 84 % als solche erkannt (Geier et al., 2005). Die Validität der auf duplex-sonographischen oder phlebologischen Untersuchungen basierenden Differenzierungen ist bisher nicht untersucht worden. Aufgrund der Vielzahl unterschiedlicher Definitionen in Abhängigkeit von Durchmesser und Anzahl der dargestellten Gefäße (De Maeseneer et al., 1999) oder dem Fehlen einer Mündungsklappe, eines Magnarestes oder von Seitenästen (Fischer et al., 2001), erscheinen die darauf basierenden die Zuordnungen zu einem der ursächlichen Pathogenesemechanismen jedoch wenig verlässlich. 15

Zur ätiologischen Klassifizierung saphenofemoraler Rezidive stellt daher derzeit die histopathologische und immunhistochemische Untersuchung der Präparate die am ehesten geeignete Methode dar. Die Zuordnung der Gewebeproben basiert dabei auf den folgenden Kriterien: ein unregelmäßiger Wandaufbau der Vene, das Fehlen von Venenklappen und S100-positiven intramuralen Nervenfasern sowie umgebendes Narbengewebe sprechen für das Vorliegen einer Gefäßneubildung, also eines Neovaskulats, wohingegen bei Auffinden eines strukturierten, dreischichtigen Wandaufbaus, intravasaler Venenklappen und intramuraler S100-positiver Nervenfasern von einem Residualstumpf der Vena saphena magna auszugehen ist (Stücker et al., 2004). 1.8. Komplikationen der Varikosis und Rezidivvarikosis Unbehandelt kann die Varikosis insbesondere bei Insuffizienz der Stammvenen (Venae saphenae magna et parva) und der Perforansvenen zu Komplikationen führen. In Folge des retrograden Blutstromes kommt es dabei zu einer Störung der venösen Hämodynamik und in Folge einer Druck- und Volumenbelastung der intrafaszialen Leitvenen zu stauungsbedingten Ödemen, trophischen Hautveränderungen, Gewebsindurationen und schließlich zu Ulcera cruris. Man spricht in diesem Fall auch von einer chronisch venösen Insuffizienz oder einem chronisch venösen Stauungssyndrom. Im Laufe der Jahre können durch das rezirkulierende Blutvolumen sowohl funktionelle als auch strukturelle Veränderungen des tiefen Venensystems hervorgerufen werden. Diese sekundäre Insuffizienz der tiefen Leitvenen birgt insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen einer Varikophlebitis das Risiko einer tiefen Beinvenenthrombose. Bei der Varikophlebitis handelt es sich um die entzündliche Reaktion einer Krampfader, die mit einer örtlich begrenzten Thrombose kombiniert ist (Hach et al., 2006), und deren Inzidenz mit dem Alter des Patienten und der Ausprägung der Varikosis zunimmt. 16

2. Fragestellung Varizenrezidive in Folge einer saphenofemoralen Insuffizienz sind sehr häufig gegenwärtig entsprechen etwa 20 % der Krampfadernoperationen einem wiederholten Eingriff nach vorausgegangener Kross- und partieller Saphenektomie (Bradbury et al., 1994). Die große Bedeutung dieses Krankheitsbildes ergibt sich daher nicht nur aus der Unzufriedenheit der Patienten, sondern vor allem aus der resultierenden finanziellen Belastung des Gesundheitssystems (Mumme et al., 2002). Um die enorme Anzahl der Varizenrezidive minimieren zu können, erscheint es notwendig, zwischen unterschiedlichen Entstehungsmechanismen unterscheiden zu können und deren jeweilige Bedeutung zu verifizieren. Dies kann nur durch eine histologische und immunhistochemische Untersuchung einer großen Anzahl insuffizienter Gefäße gewährleistet werden. Allerdings scheint nicht nur die Häufigkeit der beiden Entitäten (Neovaskulat gegenüber zu lang belassenem Residualstumpf der Vena saphena magna) von Bedeutung zu sein. Auch die Pathophysiologie und das klinische Verhalten könnten von Bedeutung sein, um Einblicke in den den Reflux-zulassenden oder sogar -induzierenden Prozess zu gewinnen. Diese Studie befasst sich daher mit der Frage, ob im klinischen Verlauf nach dem Ersteingriff Unterschiede zwischen den Saphenastumpfrezidiven und den durch Neovaskularisation entstandenen Leistenrezidiven bestehen. 17

3. Patienten und Methoden 3.1. Patientenkollektiv Die Studie umfasst konsekutive Patienten, bei denen nach vorausgegangener Krossektomie und Strippingoperation duplex-sonographisch eine saphenofemorales Rezidiv mit einem Durchmesser von mehr als 5 mm festgestellt worden war und eine operative Revision aufgrund von erneuten Beschwerden erfolgte. In der Zeit von Oktober 1999 bis April 2004 erfolgte in der Klinik für Gefäßchirurgie des St. Josef-Hospital Bochum bei 82 Patienten (17 Männer und 65 Frauen) an insgesamt 100 Extremitäten ein erneuter operativer Eingriff zur Beseitigung eines klinisch relevanten saphenofemoralen Refluxes. Das Alter der Patienten betrug durchschnittlich 56,5 ± 10,4 Jahre (37 bis 81 Jahre). Tabelle 4: Patientenkollektiv Anzahl der Patienten n = 82, davon 17 Männer, 65 Frauen Durchschnittsalter Operierte Extremitäten 56,5 Jahre n = 100, davon 64 einseitig, 18 beidseitig Das Zeitintervall zur vorausgegangenen Krossektomie und Strippingoperation, bzw. im Fall von mehreren operativen Eingriffen aufgrund eines saphenofemoralen Refluxes an einem Bein zur letzten Voroperation, betrug durchschnittlich 10,7 Jahre. Bei zwei Patienten war der Zeitpunkt des vorherigen Eingriff nicht feststellbar. Tabelle 5: Anzahl der innerhalb des jeweiligen postoperativen Intervalls erneut operierten Extremitäten Zeitintervall zwischen vorheriger und aktueller Operation Anzahl der binnen dieses Zeitraums erneut operierten Extremitäten 0-3 Jahre 25 Extremitäten (25%) 3,1 5 Jahre 17 Extremitäten (17%) 5,1 10 Jahre 25 Extremitäten (25%) 10,1 20 Jahre 19 Extremitäten (19%) Mehr als 20 Jahre 12 Extremitäten (12%) 18

3.2. Operationsmethode des saphenofemoralen Leistenrezidivs Die Eingriffe erfolgten in standardisierter Weise durch Fachärzte der Gefäßchirurgie (Gasser et al., 1998; Mumme et al., 2002). Über eine 3 4 cm lange Inzision im Bereich der Leistenfalte wurde das saphenofemorale Rezidiv ausgehend von der Vena femoralis communis dargestellt. Nach Absetzen des insuffizienten Gefäßes wurde der Stumpf mit einem Polypropylenfaden im Niveau der tiefen Vene ligiert. Das Rezidivgefäß wurde so weit wie möglich in die Peripherie verfolgt und ein mindestens zwei Zentimeter langes Segment reseziert, welches dann in Formalin konserviert und in der Dermatologischen Klinik des St. Josef-Hospitals histologisch (Hämatoxylin-Eosin- und Elastica-van-Gieson- Färbung) und immunhistochemisch mit dem S100-Antigen (Dako, Hamburg) untersucht wurde. 3.3. Histologische und immunhistochemische Untersuchung und Beurteilung Die entnommenen Gewebeproben wurden zunächst 24 Stunden in Formalin (5%) fixiert und danach in Paraffin eingebettet, um die notwendige Festigkeit der Proben zu erzielen ohne ihre Struktur zu verändern. Anschließend wurden die Gewebeproben zunächst in einer aufsteigenden Alkoholreihe (zunehmende Konzentration von Ethanol) entwässert, dann in Xylol oder Toluol von Alkohol befreit, mit flüssigem Paraffin durchtränkt und letztlich in einen Paraffinblock eingegossen, der durch Erkaltung aushärtete. Aus den Paraffinblöcken wurden schließlich 5-6 μm dicke Schnitte angefertigt, die dann im warmen Wasserbad auf Objektträger aufgezogen und für die lichtmikroskopische Beurteilung in Xylol entparaffiniert und in einer absteigenden Alkoholreihe rehydriert wurden. Die Anfärbung erfolgte mit der Hämatoxylin-Eosin- (HE-) Färbung, die Zellkerne, Kalk und Knorpelgrundsubstanz blau und Zytoplasma, Kollagen und Erythrozyten rot darstellt. Auch die Elastica-van-Gieson- (EvG-) Färbung, die Muskulatur und Zytoplasma gelb, Bindegewebe und Hyalin rot und elastische Fasern und Zellkerne schwarz darstellt, wurde angewandt. Die gefärbten Schnittpräparate wurden anschließend wieder entwässert, in ein durchsichtiges Medium (Eukitt) eingebettet und eingedeckt. 19

Tabelle 6: Angewandte Färbungen und ihre wichtigsten Färbeergebnisse Färbung Färbeergebnis Hämatoxylin-Eosin blau: Zellkern, Kalk, rot: Zytoplasma, Kollagenfasern Elastica-van-Gieson schwarz: Elastinfasern, Zellkern rot: Kollagenfasern gelb: Zytoplasma, Muskulatur, Fibrin Die immunhistochemische Aufarbeitung mit Hilfe des S100-Antigens erfolgte in zwei Schritten. Zunächst band ein so genannter primärer Antikörper ein für diesen Antikörper spezifisches Epitop des gesuchten Antigens im untersuchten Gewebe. Als nächstes wurden die Antigen-Antikörper-Bindungsstellen mit Hilfe des S100-Antigens (Dako, Hamburg) sichtbar gemacht. So kann Zytoplasma von glialen und Schwann- Zellen, also neuronalen Zellen, nachgewiesen werden. In Abhängigkeit von der histologischen und immunhistochemischen Beurteilung mittels der oben beschriebenen Methoden erfolgte die Differenzierung zwischen durch Neovaskulate bedingten Rezidiven und durch technisch inadäquate Voroperationen verursachten Insuffizienzen. Dabei ist bei Vorhandensein eines regelrechten dreischichtigen Aufbaus der Venenwand und bei vorhandenen venösen Klappenstrukturen von einem so genannten Residualstumpf, also von einem zu lang belassenem Stumpf der Vena saphena magna, der für die Insuffizienz verantwortlich ist, auszugehen. Auch immunhistochemisch nachweisbare intramurale Nervenfasern und das Fehlen von Narbengewebe sprechen für ein solches Rezidiv. Finden sich hingegen dünnwandige, geschlängelte und stark verzweigte Venen mit einem unregelmäßigen Wandaufbau, ist von einem Neovaskulat auszugehen. Das Fehlen von so genannten S100-positiven intramuralen Nerven und Klappenstrukturen sowie narbige Verwachsungen im Bereich der ehemaligen saphenofemoralen Mündungsstelle sind dabei Hinweis auf eine primär korrekt durchgeführte Krossektomie und das Vorliegen eines Neovaskulats (Nyamekye et al., 1998, Stücker et al., 2004). 20

Tabelle 7: Histopathologische und immunhistochemische Kriterien zur Differenzierung der Resektate Residualstumpf Neovaskulat regelrechter Aufbau der Wandaufbau nicht regelrecht Venenwand vorhandene Venenklappen S100-positive intramurale Nervenfasern Kein umgebendes Narbengewebe Keine Venenklappen nachweisbar Keine S100-positiven intramuralen Nervenfasern Umgebendes Narbengewebe Nicht immer ist jedoch eine sichere histologische Beurteilbarkeit gegeben. Insbesondere lassen sich durch Klemmschäden oder Übernähungen beschädigte Präparate mitunter nur schwer zuordnen. Gewebeproben, die aufgrund ihres histologischen Befundes nicht eindeutig einer der oben beschriebenen Gruppen zugeordnet werden konnten, wurden daher nicht klassifiziert. 21

Abbildung 2: Resektat eines Pseudorezidivs Darstellung eines regelrechten, dreischichtigen Wandaufbaus und einer sich in das Lumen vorwölbenden Venenklappe Abbildung 3: Resektat eines Neovaskulats die Venenwände der kleinen, bizarr geformten Gefäße sind unregelmäßig aufgebaut. Venenklappen sind nicht nachweisbar. 22

3.4. Datenerhebung bezüglich des interoperativen und beschwerdefreien Intervalls Alle Patienten wurden gebeten, einen Fragebogen bezüglich ihrer vorherigen Varizenoperationen und der Krampfadern-bedingten Beschwerden auszufüllen. Gefragt wurde nach dem Zeitpunkt der letzten vorherigen Operation, dem dadurch erzielten beschwerdefreien Intervall und den zuerst wieder aufgetretenen Symptomen. Dabei waren die initial wieder aufgetretenen Beschwerden aus der folgenden Auswahl anzugeben: sichtbare Krampfadern Stauungsgefühl Schweregefühl in den Beinen Beinödeme Hautveränderungen 23

4. Ergebnisse 4.1. Histopathologische und immunhistochemische Befunde 24 Präparate (24 %) konnten der Gruppe der Neovaskulate eindeutig zugeordnet werden, wohingegen eine genuine Vene im Sinne eines Residualstumpfes der Vena saphena magna in 63 Resektaten (63%) vorlag. 13 Präparate konnten nicht definitiv klassifiziert werden. Tabelle 8: Differenzierung der saphenofemoralen Rezidive anhand von histopathologischen/ immunhistochemischen Kriterien. Befund Anzahl der Resektate Neovaskulat 24 (24 %) Residualstumpf 63 (63 %) Unsicherer Befund 13 (13%) nicht klassifizierbarer Befund 13% Residualstumpf 63% Neovaskulat 24% Neovaskulat Residualstumpf nicht klassifizierbarer Befund Abbildung 4: Häufigkeitsverteilung der für die Entstehung der Rezidive verantwortlichen Pathomechanismen Ein beim Ersteingriff zu lang belassener Stumpf der Vena saphena magna war demnach die häufigste Ursache für die Entstehung eines saphenofemoralen Leistenrezidivs. 24

4.2. Vergleich des interoperativen Zeitraums und des beschwerdefreien Intervalls Die statistische Auswertung der erhobenen Daten erfolgte nach wissenschaftlicher Beratung von Dipl.-Stat. Tim Holland-Letz am Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie der Ruhr-Universität (Leitung: Prof. Dr. H.J. Trampisch). Da es sich bei der vorliegenden Analyse um den Vergleich einer inadäquat operierten Patientengruppe mit einem korrekt behandelten Kollektiv handelt, konnte eine prospektive Datenerfassung naturgemäß nicht durchgeführt werden. Die für den Vergleich der beiden Entitäten gewählte retrospektive Erfassung der Daten bedingt schon allein wegen des langen Zeitintervalls zwischen den Eingriffen Unschärfen, die aber wegen fehlender Alternativen hingenommen werden müssen. Die aus der retrospektiven Datenerhebung resultierenden Ungenauigkeiten betreffen jedoch beide Vergleichsgruppen gleichermaßen und dürften daher keinen Einfluss auf die Vergleichbarkeit der Kollektive haben. Sowohl in Hinblick auf das interoperative Zeitintervall als auch in Hinblick auf das dem Ersteingriff folgende symptomfreie Intervall ergaben sich zwischen Neovaskulaten und Residualstümpfen der Vena saphena magna als Ursachen eines saphenofemoralen Rezidivs keine signifikanten Unterschiede. Tabelle 9: Durchschnittliches Intervall zwischen Ersteingriff und Reoperation (interoperatives Intervall) und zwischen Ersteingriff und dem Wiederauftreten von Beschwerden (symptomfreies Intervall) bezogen auf Neovaskulate und Residualstümpfe. Rezidiv verursacht durch Rezidiv verursacht durch ein Neovaskulat einen Residualstumpf Interoperatives Intervall 9,6 ± 8,5 Jahre 11,2 ± 9,3 Jahre Symptomfreies Intervall 5,1 ± 6,3 Jahre 5,7 ± 7,2 Jahre Patienten mit einer Gefäßneubildung, also einem Neovaskulat, wurden im Durchschnitt nach 9,6 ± 8,5 Jahren erneut operiert, während Patienten, bei denen ein Neovaskulat ausgeschlossen werden konnte, durchschnittlich 11,2 ± 9,3 Jahre postoperativ einer wiederholten Operation bedurften. 25

Die Mediane der interoperativen Intervalle unterscheiden ebenfalls kaum: für Patienten, die ein Neovaskulat entwickelt hatten, beträgt der Median 6,5 Jahre, für Patienten, bei denen ein Residualstumpf zu einer erneuten Insuffizienz geführt hatte, beläuft er sich auf 7 Jahre. Mit Hilfe des Mann-Whitney-Tests konnte gezeigt werden, dass kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des interoperativen Intervalls zwischen den Vergleichsgruppen besteht. Es ergibt sich ein Wert von 0,4195 für das zweiseitige p, so dass davon auszugehen ist, dass die unterschiedlichen Pathogenesemechanismen nicht zu unterschiedlich langen interoperativen Zeiträumen führen. 35 30 25 Jahre 20 15 10 5 0 Abbildung 5: Zeitdauer (in Jahren) der interoperativen Intervalle bei Patienten mit Neovaskulat. 45 40 35 30 Jahre 25 20 15 10 5 0 Abbildung 6: Zeitdauer (in Jahren) der interoperativen Intervalle bei Patienten mit Residualstumpf. 26

Auch das von den Vergleichsgruppen als symptomfrei angegebene Intervall unterscheidet sich nur unwesentlich. Patienten, die an einem durch ein Neovaskulat verursachten Rezidiv litten, gaben an, nach durchschnittlich 5,1 ± 6,3 Jahren erneut unter sichtbaren Krampfadern, geschwollenen oder schweren Beinen oder einer Dermatitis gelitten zu haben. In der Gruppe der Patienten mit Residualstumpf traten durchschnittlich 5,7 ± 7,2 Jahre postoperativ erneut Beschwerden auf. Der Median des beschwerdefreien Intervalls beider Gruppen unterscheidet sich ebenfalls nicht. Er beträgt sowohl für Patienten mit Neovaskulat als auch für die inadäquat operierten Patienten 2 Jahre. 2 Patienten waren nicht in der Lage, Angaben bezüglich der Länge des symptomfreien Intervalls zu machen. Auch für das symptomfreie Intervall ergibt der Mann-Whitney-Test keinen Hinweis auf das Vorliegen eines statistisch signifikanten Unterschiedes zwischen den Patientengruppen. Das zweiseitige p beträgt in diesem Fall 0,6948. 25 20 Jahre 15 10 5 0 Abbildung 7: Zeitdauer (in Jahren) der symptomfreien Intervalle bei Patienten mit Neovaskulat. 35 30 25 Jahre 20 15 10 5 0 Abbildung 8: Zeitdauer (in Jahren) der symptomfreien Intervalle bei Patienten mit Residualstumpf 27

% der im jeweiligen Zeitraum symptomatisch gewordenen Patienten 35 32,5 30 27,5 25 22,5 20 17,5 15 12,5 10 7,5 5 2,5 0 0-1 1.1-3 3.1-5 5.1-10 10.1-15 15.1-20 20.1-30 postoperative Intervalle (in Jahren) Neovaskulat Residualstumpf Abbildung 9: Symptomfreies Intervall nach dem Ersteingriff. Vergleich der relativen Häufigkeiten von Neovaskulaten und Residualstümpfen bezogen auf postoperative Zeitintervalle. Bezüglich der angebenden Beschwerden als Erstmanifestation des saphenofemoralen Rezidivs ergaben sich ebenfalls keine signifikanten Unterschiede: in beiden Gruppen traten sichtbare Krampfadern (83 % der Patienten mit einem Neovaskulat gegenüber 78 % derer mit einem Residualstumpf der Vena saphena magna), Ödeme (bei etwa 50 % der Patienten beider Gruppen) und Hautveränderungen (29 % der Patienten mit Gefäßneubildung gegenüber 13 % der inadäquat operierten Patienten) auf. Tabelle 10: Erste Anzeichen des Rezidivs. Vergleich der relativen Häufigkeiten bei Neovaskulaten und Residualstümpfen. Angegebene Symptome Neovaskulat n=24 Residualstumpf n=63 Sichtbare Krampfader 83% 78% Stauungsgefühl 75% 40% Schweregefühl der Beine 58% 52% Ödeme 54% 51% Hautveränderungen 29% 13% 28

Insgesamt traten bei 59% der Patienten bereits in den ersten 3 Jahren nach dem operativen Eingriff durch die erneute saphenofemorale Insuffizienz bedingte Symptome auf, jedoch verspürten mehr als 20 % der Patienten erst nach 10 oder mehr Jahren erneut Beschwerden. % der symptomatischen Patienten 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0-1 1,1-3 3,1-5 5,1-10 10,1-20 20,1-30 Abbildung 10: postoperative Intervalle (in Jahren) Auftreten von Symptomen nach dem Ersteingriff. Kumulation des Gesamtkollektivs im Zeitverlauf. 29

5. Diskussion 5.1. Sozialmedizinische Bedeutung des Leistenrezidivs 30 Jahre nach einer Krossektomie und Strippingoperation entwickeln bis zu 60 % der Patienten ein saphenofemorales Leistenrezidiv und etwa 20 % der gegenwärtig aufgrund von Varizen stationär durchgeführten Operationen entsprechen einem wiederholtem Eingriff an bereits krossektomierten Patienten (Fischer et al., 2001; Gasser et al., 1998). Die große Bedeutung dieses Krankheitsbildes ergibt sich daher vor allem aus der resultierenden finanziellen Belastung des Gesundheitssystems durch die entstehenden Kosten. Nach Hochrechnungen gemäß den Leistungs- und Kalkulationsaufstellungen von 73 Krankenhäusern des Ruhrbezirks ergab sich für das Jahr 2000 eine Summe von fast 65 Mio., die allein für die stationäre chirurgische Behandlung von saphenofemoralen Leistenrezidiven aufgebracht wurden. Aufgrund des hohen Anteils der Insuffizienzen, die auf einen Operationsfehler zurückzuführen sind in unserem Kollektiv 63 % - ergibt sich ein Einsparpotential von etwa 40 Mio. pro Jahr allein im stationären Bereich (Mumme et al., 2002). 5.2. Ätiologie des Leistenrezidivs Zwei unterschiedliche Pathomechanismen werden für die hohe Inzidenz des Leistenrezidivs verantwortlich gemacht. Ein großer Anteil dieser Rezidive wird auf eine technische inadäquate Operation im Sinne einer unzureichenden Krossektomie zurückgeführt, bei der die Vena saphena magna nicht ausreichend weit proximal abgesetzt wird, so dass ein Residualstumpf resultiert (Bradbury et al., 1994; De Maeseneer et al., 1995; Mumme et al., 2002; Fischer et al., 2002). Andererseits können auch Gefäßneubildungen für erneute Insuffizienzen an der saphenofemoralen Mündungsstelle verantwortlich sein (Glass, 1989; Glass, 1995; Jones et al., 1996; Nyamekye et al., 1998; De Maeseneer et al., 1999; Dwerryhouse et al., 1999; Frings et al., 1999; Fischer et al., 2002; Mumme et al., 2002; Stücker et al., 2004; Van Rij et al., 2004; Winterborn et al., 2004; Geier et al., 2005). 30

In der vorliegenden Studie war eine fehlerhafte Voroperation die Ursache für 63 % der saphenofemoralen Rezidive. Dieser Anteil vermeidbarer Rezidive unterscheidet sich von Berichten anderer Autoren. Van Rij fand in 6 % der untersuchten Gewebeproben Residualstümpfe und Nyamekye beschreibt das Vorhandensein belassener genuiner Venen im Bereich der saphenofemoralen Mündung in 32 % der untersuchten Präparate (Van Rij et al., 2004; Nyamekye et al., 1998). Da beide Studien auf denselben histologischen und immunhistochemischen Untersuchungen basieren wie die vorliegende, ist einer Vergleichbarkeit der Resultate grundsätzlich gegeben. Sowohl bei van Rij als auch bei Nyamekye wurden allerdings selektionierte Patientenkollektive nachuntersucht, so dass Rückschlüsse auf die Versorgungsqualität der Primäroperation unzulässig sind. Eine weitere Ursache der Differenzen bezüglich der Häufigkeit technisch inadäquater Operationen als Rezidivursache könnte in Unterschieden hinsichtlich der Entnahmestelle und des Ausmaßes des resezierten Gewebes bestehen. 5.3. Neovaskularisation als Ursache eines Leistenrezidivs Auch nach technisch einwandfreier Krossektomie kann es zur Ausbildung einer Rezidivvarikosis kommen. Diese begründet sich in einer Neubildung von Gefäßen, die an der ehemaligen saphenofemoralen Mündungsstelle entspringen und Anschluss an epifasziale Seitenäste oder die peripher verbliebene Vena saphena magna finden. Die typischerweise dünnwandigen, klappenlosen Venen können so zum erneuten Auftreten eines Refluxes und einer dadurch bedingten Varikosis führen. Schon in den achtziger Jahren des 20. Jahrhunderts beschäftigte sich Glass mit der Pathogenese der Neovaskularisation und konnte anhand von klinischen und tierexperimentellen Studien beschreiben, wie Venendefekte durch Gefäßneubildungen überbrückt werden können: bei Patienten, die aufgrund einer Insuffizienz der Vena saphena magna ein Ulcus cruris venosum entwickelt hatten, wurde in einem ersten Eingriff die Vena saphena magna im distalen Bereich des Oberschenkels durchtrennt, um eine Abheilung des Ulcus zu ermöglichen. Dabei wurden beide Venenenden ligiert oder mittels einer Naht verschlossen und alle Seitenäste durchtrennt. 31

Zwei bis 64 Wochen nach diesem Ersteingriff wurde die Vena saphena magna im Bereich der saphenofemoralen Mündungsstelle abgesetzt und durch das Strippingmanöver entfernt. Gleichzeitig wurden die bei der vorherigen Operation durchtrennten Enden der Vena saphena magna und das dazwischen entstandene Gewebe reseziert. Die radiographische Untersuchung dieser Präparate zeigte, dass die Kontinuität zwischen dem proximalen und distalen Ende der Vena saphena magna nach 40 Wochen durch kleinere Gefäße und nach 64 durch größere, dilatierte Gefäße wieder hergestellt war. Histologisch war bereits zwei Wochen nach der Durchtrennung der Vena saphena magna eine Organisation des Hämatoms mit einwachsenden Gefäßen aus der Umgebung nachweisbar. Nach sechs Wochen war mikroskopisch eine Rekanalisation des Thrombus erkennbar und 40 Wochen postoperativ war der Schnitt durch dünne Venen überbrückt. Spätuntersuchungen nach 64 Wochen zeigten Gefäße mit dicker Venenwand, glatter Muskulatur und elastischen Fasern, die eine wiederhergestellte kontinuierliche Perfusion ermöglichten (Glass, 1987). Der Neoangiogenese zu Grunde liegende oder diese induzierende Faktoren sind bisher nicht genau bekannt. Möglicherweise könnte die durch die Krossenligatur verursachte Endothelhypoxie zu einer Aktivierung von Endothelzellen und damit zu einer vermehrten Freisetzung von Entzündungsmediatoren führen (Frings et al., 1999). Dadurch aktivierte Wachstumsfaktoren könnten Einfluss auf die Entstehung von Neovaskulaten haben in wie weit dieser Mechanismus von klinischer Relevanz ist, ist allerdings bis dato unklar. Es scheint jedoch von Bedeutung zu sein, ob die Neovaskulate Anschluss an verbliebene Gefäße finden und so zu einem relevanten Reflux führen können. Nyamekye schreibt diesbezüglich, ob sich neu entstandene Gefäße weiter entwickeln und zu einem saphenofemoralen Rezidiv führen, hinge vom Vorhandensein größerer Venen in Reichweite der Neovaskulate ab (Nyamekye et al., 1998). In unterschiedlichen Studien konnte eine um die Hälfte verminderte Inzidenz der saphenofemoralen Rezidive bei zusätzlich zur Krossektomie durchgeführter Saphenektomie gezeigt werden (Fischer et al., 2002). In einer Studie von Jones kamen Neovaskulate von mehr als 3 mm Durchmesser bei Patienten mit belassener Vena saphena magna dreimal so häufig vor wie bei Patienten, bei denen ein Strippingmanöver erfolgt war (Jones et al., 1996). 32

Dwerryhouse fand 5 Jahre postoperativ bei den zuvor von Jones untersuchten Patienten eine weniger bedeutende Reduktion der Rezidivinzidenz (Neovaskulate bei nahezu zwei Dritteln der nur krossektomierten Patienten gegenüber bei 50 % der zusätzlich saphenektomierten Patienten), konnte jedoch zeigen, dass vorhandene Neovaskulate bei Patienten mit isolierter Krossektomie häufiger zu einem erneuten klinisch relevanten Reflux führten als bei Patienten, deren Vena saphena magna durch das Strippingmanöver entfernt worden war (Dwerryhouse et al., 1999). 5.4. Klinische Eigenschaften und biologisches Verhalten von Neovaskulaten und Residualstümpfen Die Kenntnisse bezüglich der Pathophysiologie der saphenofemoralen Rezidive und der Parameter, die die Entstehung eines klinisch relevanten Refluxes ermöglichen oder sogar induzieren, sind sehr begrenzt. Auch war bis dato die Frage ungeklärt, ob sich der postoperative Verlauf in Abhängigkeit von der Entität des saphenofemoralen Refluxgefäßes unterschiedlich gestaltet. Aufgrund der auf histologischen Korrelaten beruhenden Annahme zweier unterschiedlicher Entstehungsmechanismen des saphenofemoralen Leistenrezidivs erscheint die Beobachtung, dass Patienten mit einem Neovaskulat bedingtem Rezidiv ein beschwerdefreies Intervall von etwa 5 Jahren angeben - genau wie Patienten mit einer durch eine inadäquate Operation verursachten Insuffizienz - erstaunlich. Darüber hinaus resultieren beide Pathogenesearten in ähnlichen klinischen Erscheinungsbildern und können auch nach vielen beschwerdefreien Jahren noch zu klinischen Manifestationen einer erneut aufgetretenen Insuffizienz führen. Unter der Vorstellung, dass im Fall eines belassenen Saphenastumpfes die Insuffizienz der saphenofemoralen Mündungsstelle bestehen bleibt und es zu einer allmählichen Dilatation verbliebener Gefäßäste im Sinne eines degenerativen Prozesses kommt, und dass es sich bei der Ausbildung eines Neovaskulats um eine überschießende Gewebeneubildung handelt, wäre zu erwarten gewesen, dass die unterschiedlichen Entstehungsmechanismen sich in unterschiedlichen postoperativen Verläufen widerspiegeln bzw. nach unterschiedlich langen Zeiträumen klinisch manifest werden. 33