Aktuelle Themen und interessante Fälle aus der Pharmakovigilanz Fortbildungsveranstaltung der AkdÄ in Halle, 27.04.2013 Dr. Thomas Stammschulte Es bestehen keine Interessenkonflikte.
Spontanmeldesystem: Frühwarnsystem zur Erkennung von Arzneimittelrisiken systematische Erfassung und Bewertung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen UAW, die von Ärzten, Apothekern oder Patienten spontan (außerhalb von Studien) gemeldet werden Entdeckung bislang unbekannter und seltener Reaktionen Entdeckung von UAW neuer Präparate ständige Überwachung bekannter Präparate Generierung von Signalen : Ausgangspunkt weiterer Untersuchungen
Medikamenten-induzierte QT-Verlängerung und Torsade de pointes
Frequenzkorrektur mit Bazett-Formel: QTc = QT / (RR) QT in msec, RR in sec
Rote-Hand-Briefe: Citalopram, Escitalopram und dosisabhängige QT-Verlängerung (2011) Sotalol Citalopram Escitalopram Dosis 80 mg 120 mg 160 mg QTc-Verlängerung [msec] 25 40 50 Dosis 20 mg 60 mg QTc-Verlängerung [msec] 7,5 16,7 Dosis 10 mg 30 mg QTc-Verlängerung [msec] 4,3 10,7 Reduzierung der Maximaldosis Citalopram auf 40 mg, bei älteren Patienten oder verminderter Leberfunktion auf 20 mg täglich Reduzierung Maximaldosis Escitalopram bei Patienten > 65 Jahren auf 10 mg täglich Ergänzung der Kontraindikationen und Warnhinweise
N Engl J Med. 2012 May 17;366(20):1881-90.
Medikamenten-assoziierte Verlängerung der QT-Zeit über Hemmung des herg-kanals Pollard et al., Br J Pharmacol. 2010 Jan;159(1):12-21.
Risikofaktoren für Medikamenten-induzierte Torsade de Pointes (TdP) weibliches Geschlecht Hypokaliämie, Hypomagnesiämie Bradykardie kardiale Vorerkrankung kürzliche Konversion von Vorhofflimmern, vor allem mit QT-verlängerndem Medikament Digitalis gleichzeitige Gabe mehrerer QT-verlängernder Medikamente hohe Dosierung eines QT-verlängernden Medikaments rasche intravenöse Gabe vorbestehende QT-Verlängerung Ionenkanal-Polymorphismus Nach: Roden, N Engl J Med. 2004 Mar 4;350(10):1013-22.
Beispiele für Arzneimittel mit einem Risiko für TdP: Antiarrhythmika Chinidin, Sotalol, Amiodaron, Dronedaron, Flecainid Antipsychotika Haloperidol, Pimozid, Thioridazin, Quetiapin, Risperidon, Lithium Antidepressiva Amitriptylin, Imipramin, Venlafaxin, Citalopram Antiinfektiva Makrolide, Chinolone, Chloroquin Krebsmedikamente Dasatinib, Vandetanib, Lapatinib, Sunitinib, Nilotinib, Arsentrioxid Antihistaminika Terfenadin Sonstige: Methadon, Ondansetron, Granisetron, Domperidon, Tacrolimus, Tamoxifen
http://www.qtdrugs.org/
Arzneimittel mit gesichertem Risiko für TdP*: Rangliste nach Verordnungen in Deutschland (2010) Wirkstoff Substanzklasse DDD [Mio.] Citalopram Antidepressivum 283,3 Amiodaron Antiarrhythmikum 39,2 Sotalol Antiarrhythmikum 31,0 Clarithromycin Antibiotikum 19,2 Haloperidol Neuroleptikum 18,1 Flecainid Antiarrhythmikum 14,1 Domperidon Prokinetikum 13,2 Azithromycin Antibiotikum 12,8 Erythromycin Antibiotikum 5,9 Moxifloxacin Antibiotikum 3,6 Methadon Opioid zur Substitution 3,0 Thioridazin Neuroleptikum 1,2 Pimozid Neuroleptikum 1,0 Chloroquin Malariamittel 0,9 Terfenadin Antihistaminikum 0,8 *bei bestimmungsgemäßen Gebrauch
Empfehlungen für die Praxis EKG-Kontrollen bei QT-verlängernder Medikation gleichzeitige Gabe mehrerer QT-verlängernder Medikamente vermeiden Risikofaktoren für TdP beachten Überwachung des Elektrolythaushalts Interaktionen (Cytochrom P450) mögliche Warnsymptome: Schwindel, Palpitationen, Synkope http://www.qtdrugs.org/ http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/
Flupirtin und Medikamenten-assoziiertes Leberversagen
Deutsches Ärzteblatt vom 16.11.2007
Flupirtin: Angaben aus der Fachinformation von Katadolon zentral wirksames nicht-opioides Analgetikum SNEPCO (Selective NEuronal Potassium Channel Opener) Anwendung bei akuten und chronischen Schmerzen wie schmerzhaften Muskelverspannungen der Halte- und Bewegungsmuskulatur Spannungskopfschmerzen Tumorschmerzen Dysmenorrhoe Schmerzen nach traumatologischen/orthopädischen Operationen und Verletzungen
Nationale Versorgungsleitlinie (NVL) Kreuzschmerz 25. August 2011, Version 1.2
Flupirtin: Verordnungen 1994 bis 2010 in Mio. DDD (Arzneiverordnungsreport) 35 30 25 20 15 10 5 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Flupirtin: Übersicht der Berichte im Spontanmeldesystem (Stand Februar 2012) Anzahl Berichte insgesamt: 862 SMQ Hepatic disorders: 428 (49,7 %) PT (Acute hepatic failure, Hepatic failure) 37
Flupirtin Leberversagen: Klinische Charakteristika (n = 37) Mittleres Alter: 49 Jahre (28 72) Geschlecht: 30 w / 7 m (Anteil weibl. Pat. bei Verordnungen 67 %) Indikation: überwiegend Rückenschmerz Tagesdosis: 363 mg (Mittelwert, überwiegend 400) Outcome: 5 verstorben, 2 LTX, übrige rec./unknown Einnahmedauer: 61 Tage (Mittel, Range 14 365) Alternat. Urs.: potenziell hepatotox. Arzneimittel in 18 Fällen (NSAR 11, Antipsychotika 5, PPI 1, Ranitidin 1)
Flupirtin Leberversagen Kausalitätsbewertung nach CIOMS bei 27/37 Fällen Possible 15 Unlikely 2 Probable 9 Insufficiently documented 10 Highly probable 1
Hinweise zur Inzidenz von hepatotoxischen Reaktionen unter Flupirtin Michel et al., Br J Clin Pharmacol. 2012 May;73(5):821-5.
Risikobewertungsverfahren bei der EMA Ergebnis voraussichtlich Juni 2013
Fazit der AkdÄ Spontanmeldungen und Studien sprechen für hepatotoxisches Potenzial von Flupirtin gezielte Untersuchungen zur Inzidenz erforderlich ggf. Aktualisierung des Nutzen-Risiko-Profils Beachtung von Empfehlungen (z. B. NVL) sowie Kontraindikationen und Warnhinweisen in Fachinformation Patientenaufklärung Einnahme > 14 Tage regelmäßige Leberwertkontrollen (siehe Fachinformation)
Metformin-assoziierte Laktatazidose (MALA)
Therapieempfehlung der AkdÄ zum Diabetes mellitus 2
UKPDS-Studie: Hauptergebnisse zu Metformin Pat.: ED Diabetes mellitus 2, Durchschnittsalter 53, BMI 32 Verglichen mit konventioneller Behandlung (primär Diät) unter Metformin Risikoreduktion von: 36 % für Gesamtmortalität 42 % für Diabetes-assoziierten Tod 32 % für irgendeinen Diabetes-assoziierten Endpunkt. Gegenüber Glibenclamid oder Insulin war Metformin signifikant besser in der Verhinderung von Diabetes-assoziierten Endpunkten, Schlaganfall u. Reduzierung der Gesamtmortalität. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: The Lancet Vol 352 September 12, 1998.
Metformin: Verordnungen 1990 2010 in Mio. DDD (Arzneiverordnungsreport) 700 600 500 465 516 552 581 400 300 276 328 336 383 421 232 200 100 0 189 161 141 124 104 80 53 15,5 21 29 36 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Meldungen zu Metformin-assoziierten Laktatazidosen (MALA) 2001 bis 2012 (n = 221) Rot: nach Eingangsjahr, Grün: nach Jahr des Auftretens
Metformin-assoziierte Laktatazidose (MALA): Mechanismus nicht endgültig geklärt Abb. aus Forth/Hentschler, 7. Auflage
Zweifel am kausalen Zusammenhang von Metformin und Laktatazidose Laktatazidose: unspezifischer Endzustand bei verschiedenen Erkrankungen mit Gewebehypoxie (z. B. Sepsis, Nieren- oder Leberversagen) Cochrane Review: Keine MALA in 59.321 Patientenjahren sowie in 51.627 Jahren in Kontrollgruppen. Inzidenz pro 100.000 Patientenjahre: 5,1 Fälle unter Metformin 5,8 Fälle in Kontrollgruppe Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14;(4): CD002967.
Berichte zu MALA an die AkdÄ (2001 2012): Altersverteilung betroffener Patienten
Metformin: Kontraindikationen
Deutsches Ärzteblatt vom 08.03.2013
Zusammenfassung und vorläufige Empfehlung Meldungen sprechen für kausalen Zusammenhang bzw. Beitrag von Metformin zur Laktatazidose betroffen vor allem ältere Patienten Nutzen-Risiko-Profil bei dieser Subgruppe? wichtiger Risikofaktor: akutes Nierenversagen Beachtung von Kontraindikationen? regelmäßige Kontrolle der Nierenwerte Aufklärung der Patienten über Risiken und Warnsymptome rechtzeitiges Absetzen
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! www.akdae.de thomas.stammschulte@akdae.de