INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Doktorgrades der Zahnmedizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum

Aus der Klinik für Strahlentherapie und Radio-Onkologie des Marien-Hospitals Herne Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. I. A. Adamietz STRAHLENTHERAPIE DER ZERVIX- UND KORPUSKARZINOME IM SENIUM INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Doktorgrades der Zahnmedizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Cristina Dockhorn-Finger aus Buenos Aires (Argentinien) 2006

Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. I. A. Adamietz Korreferent: Prof. Dr. med. A. W. O. Jensen Tag der mündlichen Prüfung: 24. Oktober 2006

Inhaltsverzeichnis 1 EINLEITUNG UND PROBLEMSTELLUNG...1 1.1 ZERVIXKARZINOM...2 1.1.1 Epidemiologie und Ätiologie...2 1.1.2 Histologie und Ausbreitung...4 1.1.3 Klassifikation...6 1.1.4 Diagnose...7 1.1.5 Therapie...8 1.1.5.1 Operative Behandlung...10 1.1.5.2 Strahlentherapie...11 1.1.5.3 Chemotherapie...13 1.1.6 Prognose...13 1.2 KORPUSKARZINOM...14 1.2.1 Epidemiologie und Ätiologie...14 1.2.2 Histologie und Ausbreitung...17 1.2.3 Klassifikation...18 1.2.4 Diagnose...19 1.2.5 Therapie...19 1.2.5.1 Operative Behandlung...21 1.2.5.2 Strahlentherapie...22 1.2.5.3 Chemotherapie...23 1.2.6 Prognose...24 1.3 FRAGESTELLUNG DER VORLIEGENDEN UNTERSUCHUNG...25 2 MATERIAL UND METHODEN...30 2.1 PATIENTINNEN...30 2.1.1 Basisdaten...30 2.1.2 Diagnosen...31 2.1.3 Stadium...32 2.2 OPERATIONEN...35 2.3 DURCHFÜHRUNG DER STRAHLENTHERAPIE...36 2.3.1 Zervixkarzinom...36 2.3.2 Korpuskarzinom...38 2.4 DATENERHEBUNG...39 2.5 DATENAUSWERTUNG UND STATISTIK...41

3 ERGEBNISSE...43 3.1 BESTRAHLUNGSTECHNIK UND APPLIZIERTE STRAHLENDOSIS...43 3.2 VERLAUF, REZIDIVHÄUFIGKEIT...44 3.2.1 Überleben...44 3.2.2 Rezidivfreies Intervall...49 3.3 VERGLEICH VON ÄLTEREN UND JÜNGEREN PATIENTINNEN...54 4 DISKUSSION...56 4.1 KRITISCHE BEWERTUNG DER METHODIK...56 4.2 VERGLEICH MIT DER LITERATUR...57 5 ZUSAMMENFASSUNG...62 6 LITERATURVERZEICHNIS...63 7 ANHANG...76 7.1 VERZEICHNIS DER TABELLEN UND ABBILDUNGEN...76 7.2 ANSCHREIBEN UND FRAGEBOGEN...78 7.3 VARIABLEN DER STATISTISCHEN AUSWERTUNG...81 8 LEBENSLAUF...84

Einleitung und Problemstellung - 1-1 Einleitung und Problemstellung Spezifische bösartige Erkrankungen der Frau werden auch als gynäkologische Malignome bezeichnet; neben dem Mammakarzinom sind die wichtigsten dieser Tumoren das Zervix- und Korpuskarzinom. Insgesamt hat die Häufigkeit dieser Malignome in Deutschland in den letzten Jahrzehnten tendenziell etwas abgenommen, wobei die Vergleichbarkeit der entsprechenden Maßzahlen sowohl durch die Integration der Länder der ehemaligen DDR als auch durch eine seit 1988 veränderte Bezugsgröße der standardisierten Sterbeziffern beeinträchtigt ist (Abbildung 1). 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 Ö nur "alte Bundesländer" Ö Ö Ö Ö Ö Gesamt-Bundesrepublik Deutschland Ö Ö Ö Ö Ö Ö 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1995 1996 1997 Anzahl 4856 4708 4566 4426 4439 4372 5732 5789 5836 5147 5266 5149 Todesfälle auf 100.000 Einwohner gleichen Geschlechts Jahr Absolutzahl der Todesfälle Ö standardisierte Sterbeziffer* * Sterbeziffer bis 1987 bezogen auf die Bevölkerung von 1970, seit 1988 auf die Bevölkerung von 1987 (Volkszählung) Abbildung 1: Mortalität an bösartigen Tumoren der Gebärmutter 1984-1997 (ICD-9-Ziffern 179-182; STATISTISCHES BUNDESAMT, 1986, 1987, 1990, 1992, 1994, 1999)

Einleitung und Problemstellung - 2 - Bei der Interpretation ist zu beachten, dass sich hier zwei gegenläufige Trends ü- berlagern: Die Abnahme der Mortalität an einem Zervix- und die relative Stabilität der Mortalität an einem Korpuskarzinom (Abbildung 2). Anzahl der Todesfälle, 1990=1 100% 95% 90% 85% 80% 75% 8N 100,0% N 93,5% 8 85,2% 8 Zervixkarzinom N Korpuskarzinom N 97,9% 8 80,0% 70% Abbildung 2: 1990 1995 1997 Entwicklung der Mortalität am Zervix- bzw. Korpuskarzinom 1990-1997 (Quelle: Gesundheitsberichterstattung des Bundes [http://www.gbe-bund.de]) Der deutliche Rückgang der Inzidenz des Zervixkarzinoms wird auch aus anderen Ländern berichtet (BALTZER et al., 1999). 1.1 Zervixkarzinom 1.1.1 Epidemiologie und Ätiologie Seit 1940 ist die Zahl der Zervixkarzinome um etwa 40% gesunken. Traten Zervixkarzinome noch vor 3 Jahrzehnten häufiger als Mammakarzinome und etwa dreibis fünfmal so häufig wie Korpuskarzinome auf, so beträgt deren Anteil an den

Einleitung und Problemstellung - 3 - malignen Erkrankungen der Frau heute etwa 3% (Mammakarzinom 21%); der Anteil an den Genitalkarzinomen liegt zwischen 25 und 35% (SCHMIDT- MATTHIESEN u. BASTERT, 1993, BALTZER et al., 1999). Legt man die Zahlen der Länder mit zuverlässigem Krebsregister zugrunde, so beträgt die durchschnittliche Inzidenzrate - bei großen nationalen Unterschieden - heute etwa 20 auf 100.000 Frauen; in Deutschland erkranken derzeit etwa 12-15/100.000 Frauen/Jahr (BALTZER et al., 1999, SCHNEIDER et al., 2001). Die Altersverteilung umfasst den Bereich zwischen 20 und 80 Jahren, mit einem Maximum zwischen dem 45. und 55. Lebensjahr. Bei den Frühformen des Zervixkarzinoms liegt der Altersgipfel deutlich niedriger als bei den invasiven Karzinomen (SCHMIDT-MATTHIESEN u. KÜHNLE, 1991, SCHMIDT-MATTHIESEN u. BASTERT, 1993, BALTZER et al., 1999). Das Zervixkarzinom tritt bei Frauen, die geboren haben, sehr viel häufiger auf als bei Frauen ohne Kinder. Je früher regelmäßiger Sexualverkehr aufgenommen wurde, desto größer ist das Risiko, an einem Zervixkarzinom zu erkranken. Prostituierte haben ein etwa 4faches Risiko, während Nonnen kaum an einem Zervixkarzinom erkranken. In Bevölkerungskreisen mit schlechter Genitalhygiene des Mannes tritt das Zervixkarzinom erheblich häufiger auf als in solchen mit guter Hygiene und/oder Zirkumcision des Mannes (KEPP u. STAEMMLER, 1982, SCHNEIDER et al., 2001). Diese Zusammenhänge stützten die Vermutung, dass Genitalinfektionen an der Entstehung des Zervixkarzinoms beteiligt sind. Heute besteht kaum Zweifel, dass Papillomaviren vom Typ HPV 6 und 11 für leichte und mittelschwere Dysplasien und die Typen HPV 16 und 18 für die Induzierung von Carcinomata in situ verantwortlich zu machen sind. Als Kofaktoren bei der karzinogenen HPV-Wirkung gelten Herpes-simplex-2-Infektionen sowie Nikotinabusus (SCHMIDT- MATTHIESEN u. KÜHNLE, 1991). Andere Faktoren wie z. B. langandauernde Einnahme hormoneller Kontrazeptiva sind nach heute herrschender Ansicht als weitaus weniger bedeutsam einzuschätzen; am ehesten dürfte hier kausal die sexuelle Aktivität und der Verzicht auf Barrieremethoden, die implizit mit der Kontrazeptivaeinnahme einhergehen, verantwortlich zu machen sein (BALTZER et al., 1999, SCHNEIDER et al., 2001).

Einleitung und Problemstellung - 4-1.1.2 Histologie und Ausbreitung Überwiegend handelt es sich bei Zervixkarzinomen um Plattenepithelkarzinome, daneben kommen Adenokarzinome, Gartner-Gang-Karzinome, Mukoepidermoide und Mischformen vor (BEHRENS u. STEGNER, 1987). Nach BALTZER et al. (1999) sind 87% reine Plattenepithelkarzinome, 8% reine Adenokarzinome, und die restlichen 5% verteilen sich auf Karzinome vom subzylindrischen epithelialen Ursprung, Mischkarzinome und Kollisionstumoren. Es wird heute davon ausgegangen, dass sich das Zervixkarzinom während eines wechselnd langen Zeitraumes allmählich über verschiedene Schweregrade intraepithelialer Neoplasien entwickelt (SCHMIDT-MATTHIESEN u. BASTERT, 1993). Die maligne Transformation kann sich aber auch aus geringen Dysplasiegraden direkt und unmittelbar vollziehen (BURGHARDT u. PICKEL, 1988). Bei der schweren Dysplasie findet sich stets, bei geringergradigen Dysplasien gelegentlich ein atypischer DNA-Gehalt, der dem des Carcinoma in situ vergleichbar ist. Ein Übergang zum invasiven Wachstum findet bei CIN I in 1%, CIN II in 5% und CIN III in über 12% der Fälle statt (ÖSTÖR, 1993). Während die Stufen CIN I und CIN II sich offenbar noch zurückbilden können, gelten die als CIN III zusammengefassten Veränderungen als obligate Präkanzerose, aus der sich nach einer individuell unterschiedlichen Latenzzeit ein Karzinom entwickelt (SCHMIDT-MATTHIESEN u. BASTERT, 1993). Während das Carcinoma in situ mit früher Stromainvasion noch zu den präinvasiven Veränderungen zählt, besteht das Mikrokarzinom definitionsgemäß aus einem Tumor mit einem Volumen von 500 mm 3. Entscheidend für die Unterscheidung von Carcinoma in situ mit früher Stromainvasion und Mikrokarzinom ist, ob eine diskontinuierliche, vom Carcinoma in situ abgetropfte Invasion stattgefunden hat (LOHE, 1978, HILLEMANNS, 1990, BALTZER et al., 1999). Das weitere Wachstum und die Ausbreitung des Zervixkarzinoms erfolgen auf kontinuierlichem und diskontinuierlichem Weg (LOHE u. BALTZER, 1988, BALTZER et al., 1999): Das kontinuierliche Tumorwachstum vollzieht sich an der Portio vorwiegend exophytär, während eine Lokalisation am Zervikalkanal ein endophy-

Einleitung und Problemstellung - 5 - täres Wachstum zu begünstigen scheint. Im weiteren Verlauf greift der Tumor kontinuierlich auf das parametrane Beckenbindegewebe, die Vaginalwand oder das Corpus uteri über. Bei einer lateralen Ausbreitung dienen Gefäß- und Nervenscheiden als Leitbahnen. Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren ist mit einem Befall von Harnblase und Rektum zu rechnen. Komplikationen des kontinuierlichen und diskontinuierlichen Tumorwachstums sind Obstruktion der ableitenden Harnwege mit nachfolgender Pyelonephritis und Urämie. Eine diskontinuierliche Tumorausbreitung führt zu Metastasen in den regionären Lymphknoten und in entfernten Organen und über eine hämatogene Ausbreitung zu Fernmetastasen in entfernten Organen. Noch vor Überschreitung der seitlichen Organgrenzen der Zervix bestehen in einem Drittel der Fälle bereits Lymphknotenmetastasen an der Beckenwand; die weitere Tumoraussaat erreicht dann die paraaortalen Lymphknoten. Die Häufigkeit der Lymphknotenmetastasen wächst mit zunehmender Tumorgröße und zunehmendem Tumorvolumen. Hämatogene Metastasen findet man nach Autopsie-Befunden in: Leber 20-30%, Knochen 15-30%, Lunge 15-20%, sonstige < 10%. Bemerkenswert ist, dass die Fernmetastasierung bei Adenokarzinomen 1,5- bis 2-mal so häufig ist wie bei Plattenepithelkarzinomen (SCHIDT-MATTHIESEN u. BASTERT, 1993, BALTZER et al., 1999). Den morphologischen Kriterien beim Zervixkarzinom kommt eine besondere prognostische Bedeutung zu. Prognostisch günstig sind reife, exophytär wachsende, an der Portio lokalisierte Karzinome ohne Lymphangiosis carcinomatosa und metastatische Absiedelung in die Lymphknoten. Auch eine kräftige lymphoplasmazelluläre Stromareaktion in der Tumorumgebung wird als prognostisch günstig gewertet. Eine schlechte Prognose haben unreife, endophytär wachsende und endozervikal lokalisierte Tumoren mit Lymphangiosis carcinomatosa und metastatischem Befall der Lymphknoten sowie fehlender reaktiver lymphoplasmazellulärer Stromareaktion. Prognostisch besonders ungünstig ist, unabhängig von allen anderen Faktoren, ein Karzinomeinbruch in Blutgefäße (BALTZER, 1990).

Einleitung und Problemstellung - 6-1.1.3 Klassifikation Die Cervix uteri und das Corpus uteri gehörten zu den ersten Lokalisationen, die durch das TNM-System klassifiziert wurden. Die einzelnen Stadien wurden von der "League of Nations" festgelegt und finden seit etwa 50 Jahren, mit geringen zwischenzeitlichen Veränderungen, Anwendung. Die TNM-Kategorien wurden so definiert, dass sie mit den FIGO-Stadien übereinstimmen (UICC, 1988, 2002, WAGGONER, 2003; Tabelle 1). Tabelle 1: TNM-Klassifikation der Union Internationale contre le Cancer (UICC, 2002) für das Zervixkarzinom UICC FIGO Kriterium pt ptx pt0 ptis pt1 (a) (b) pt2 (a) (b) pt3 (a) (b) pt4 0 I II III A B A B A B IV A Primärtumor Primärtumor kann nicht beurteilt werden kein Primärtumor Carcinoma in situ Begrenzung auf die Zervix nur mikroskopisch nachweisbar makroskopisch nachweisbar Infiltration jenseits des Uterus, aber nicht bis zur Beckenwand bzw. ins distale Vaginadrittel Übergang auf die Vagina ( 2/3) Übergang aufs Parametrium, aber nicht zur Beckenwand Infiltration bis zur Beckenwand und/oder ins distale Vaginadrittel und/oder stumme Niere bzw. Hydronephrose Übergang auf das distale Vaginadrittel Beckenwand und/oder stumme Niere bzw. Hydronephrose Infiltration der Schleimhaut von Blase oder Rektum und/oder Überschreitung der Grenze des kleinen Beckens N NX N0 N1 IIIC Regionäre Lymphknoten regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden keine regionären Lymphknotenmetastasen Lymphknotenmetastasen vorhanden M MX M0 M1 IVB Fernmetastasen Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden keine Fernmetastasen Fernmetastasen vorhanden

Einleitung und Problemstellung - 7 - Mehr als 75% der Tumorrezidive treten in den ersten 2-3 Jahren nach Primärbehandlung auf. Ein Drittel aller Rezidive finden sich in entfernten Organen wie Lunge, Skelett, Leber. Lokalrezidive führen häufig zu einer ureteralen Obstruktion (KÖCHLI et al., 1991). 1.1.4 Diagnose Der Rückgang der Inzidenzraten des Zervixkarzinoms ist ganz wesentlich auf die Etablierung von Vorsorgeuntersuchungen zurückzuführen, die durch die überaus günstige anatomische Situation an der Cervix uteri erheblich erleichtert werden. Die Früherkennung beruht auf der Auffindung und der Beurteilung zellulärer Atypien im zytologischen Ausstrichpräparat sowie der kolposkopischen Erfassung von Qualität und Quantität sichtbarer Veränderungen an der Portiooberfläche bzw. Ektozervix unter Anwendung der Essigsäureprobe sowie der Schillerschen Jodprobe (PICKEL, 1988, BALTZER et al., 1999, BALTZER, 2001, KREIENBERG, 2001). Die zytologische Klassifizierung des Zellmaterials mit Hilfe der Färbung nach PAPANICOLAOU geschieht in jüngerer Zeit nach dem sog. Münchener Schema (SOOST u. BAUR, 1980), welches aus der ursprünglichen Klassifikation nach PAPANICOLAOU und TRAUT (1943) hervorgegangen ist (PICKEL, 1988). Besondere Beachtung erfordert der zytologische Befund PAP III, der nicht selten fehlinterpretiert wird; diesem Befund können sowohl atrophische oder entzündliche Veränderungen als auch ein Karzinom zugrunde liegen (BALTZER et al., 1999). Bei einem makroskopisch nicht eindeutig maligne erscheinenden, aber zytologisch und/oder kolposkopisch suspekten Befund ist eine feingewebliche Abklärung erforderlich. Bei geringgradigen dysplastischen Plattenepithelveränderungen, die vor allem bei jungen Frauen in zunehmender Häufigkeit im Zusammenhang mit Papilloma- und Herpes-simplex-Infektionen auftreten, ist eine schonende bioptische Abklärung durch kolposkopisch gezielte Biopsien und Kürettage möglich (SCHMIDT-MATTHIESEN u. BASTERT, 1993). Der größte diagnostische Eingriff, der zugleich auch als Therapie anzusehen ist, ist die Konisation. Nach erfolgter Tumordiagnose wird klinisch und mit Hilfe bildge-

Einleitung und Problemstellung - 8 - bender Verfahren die Ausdehnung des malignen Wachstums untersucht; diesbezüglich hat sich in den letzten Jahren die Magnetresonanztomographie als zuverlässigste Methode erwiesen (BALTZER et al., 1999, BALTZER, 2001). 1.1.5 Therapie Basierend auf dem Erkrankungsstadium und einigen anderen Aspekten (z. B. Vorliegen zusätzlicher Veränderungen am Genitale, Kinderwunsch, abgeschlossene Familienplanung) wird die Indikation zu den unterschiedlichen Behandlungsverfahren gestellt. In Frage kommen operative und destruierende Maßnahmen (Laser, Kryochirurgie, Elektrokoagulation) sowie Strahlen- und Chemotherapie. Die aktuellen Empfehlungen zur stadiengerechten Vorgehensweise zeigt Abbildung 3 1. Abbildung 3a: Therapeutisches Vorgehen im FIGO-Stadium Ib/IIa 1 Quelle: Der Onkologe (2001) 8, 812

Einleitung und Problemstellung - 9 - Abbildung 3b: Therapeutisches Vorgehen im FIGO-Stadium IIb Abbildung 3c: Therapeutisches Vorgehen im FIGO-Stadium IIIa-IV

Einleitung und Problemstellung - 10-1.1.5.1 Operative Behandlung Bei voller Einsehbarkeit der Veränderungen und fehlendem Invasionsverdacht ist eine nur oberflächlich gewebezerstörende Behandlung (Laser, Kryochirurgie, E- lektrokoagulation) zu diskutieren (LOHE u. BALTZER, 1988); dabei muss allerdings berücksichtigt werden, dass diese Methoden lege artis nur nach exakter prätherapeutischer histologischer Klärung eingesetzt werden dürfen (BALTZER et al., 1999). Ansonsten ist insbesondere bei jungen Frauen mit noch bestehendem Kinderwunsch die Konisation (ausgeführt in der Regel als Messer-, aber auch als Laseroder Elektrokonisation) eines ausreichend großen Areals die Methode der Wahl. Vorteil der Messerkonisation ist dabei die exakte morphologische Beurteilbarkeit der Schnittränder: Zeigt die feingewebliche Untersuchung des Konus ein deutlich infiltrierendes Karzinom, so muss eine erweiterte operative Behandlung angeschlossen werden (LOHE u. BALTZER, 1988, SCHMIDT-MATTHIESEN u. BASTERT, 1993, BALTZER et al., 1999). Bei den übrigen Patientinnen wird eine Portioabschabung mit Kürettage vorgenommen und in Abhängigkeit vom histologischen Ergebnis die Hysterektomie oder eine ausgedehntere Operation angeschlossen (LOHE u. BALTZER, 1988). Bei einem makroskopisch erkennbaren Karzinom lässt sich die Diagnose histologisch aus Tumorbröckeln gewinnen. Es folgt das Tumorstaging nach der TNM- Klassifikation mit Hilfe der üblichen diagnostischen Verfahren (LOHE u. BALTZER, 1988). Ein Vorteil der Chirurgie gegenüber der intracavitären Radiatio ist insbesondere die Vermeidung der funktionellen Kastration bei jungen Frauen, die in etwa 80% der Fälle gelingt (ELLSWORTH et al., 1983). Eine schonende Vorgehensweise wird insbesondere bei den intraepithelialen Neoplasien der Zervix angestrebt. Als Standardbehandlung der frühen invasiven Zervixkarzinome des Stadiums IB kann heute die erweiterte Radikaloperation nach Wertheim-Meigs und für die späteren Stadien III und IV die alleinige Strahlentherapie mit Afterloadingverfahren angesehen werden (KREIENBERG et al., 1990, BALTZER et al., 1999).

Einleitung und Problemstellung - 11 - Umstritten ist bis heute die Therapie des Stadiums II. In den USA wird bis heute das Zervixkarzinom im Stadium IIB nicht operiert, sondern primär bestrahlt (PFLEIDERER, 1990, WERNER-WASIK et al., 1995). Nach FRIEDBERG und HERZOG (1988) ist die operative Therapie im Regelfall bis höchstens zum Stadium IIB sinnvoll, da nur dann noch eine Operationsebene zwischen Beckenwand und Bandapparat gegeben ist. KREIENBERG und Mitarbeiter (1990) empfehlen die erweiterte Radikaloperation auch in den Stadien IIA und IIB sowie in ausgewählten Fällen auch im Stadium III. PFLEIDERER (1990) weist auf die diagnostische Wertigkeit der Operation in den Stadien IIb und III hin, auch von BALTZER et al. (1999) wird die Operation nach Wertheim-Meigs bis zum Stadium IIB empfohlen. Die Therapiekonzepte haben sich in den letzten 15 Jahren nicht wesentlich verändert. 1.1.5.2 Strahlentherapie Das Zervixkarzinom wurde in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts praktisch ausschließlich primär radiologisch behandelt, die primär chirurgische Therapie begann sich erst seit den 50er Jahren neben der Radiatio zu etablieren. Die Behandlungsergebnisse bei operierten Zervixkarzinomen mit Befall der pelvinen Lymphknoten können nach den Ergebnissen zahlreicher Untersuchungen durch eine zusätzliche postoperative Strahlentherapie nicht verbessert werden (ZANDER, 1981, BALTZER et al., 1982 u. 1984, ZANDER u. BALTZER, 1986, FRIEDBERG u. HERZOG, 1988). In den letzten Jahren wurden allerdings Studien veröffentlicht, in denen nach einer Kombination von Radiotherapie und Operation höhere Überlebensraten gefunden wurden als nach alleiniger Operation (TOUBOUL et al., 1998, VISHNEVSKAIA et al., 1999). Grundsätzlich zu unterscheiden sind primäre, palliative und adjuvant postoperative Radiatio (BALTZER et al., 1999): Die primäre Strahlentherapie wird als perkutane und/oder Brachytherapie durchgeführt, wobei eine alleinige Afterloading-Behandlung mit kurativer

Einleitung und Problemstellung - 12 - Intention nur bei sehr frühen Stadien (IA) oder allgemeiner Operations- Kontraindikation in Frage kommt. Die primäre Strahlentherapie wird im angelsächsischen Sprachraum ab dem Stadium IIB meist bevorzugt, während in Deutschland auch im Stadium IIB und III noch radikal operiert wird; randomisierte Studien, die eine rational begründete Entscheidung für die eine oder andere Vorgehensweise bieten würden, fehlen. Palliativ werden Zervixkarzinome betrahlt, die weder operabel noch mit kurativer Intention strahlentherapierbar sind; die Radiatio erfolgt hier nach kritischer Indikationsstellung lediglich zur und bis zur erfolgten Blutstillung. Zur Indikationsstellung für die postoperative adjuvante Strahlentherapie gibt es viele verschiedene Modelle; einen gängigen Entscheidungsalgorithmus zeigt Abbildung 4. Abbildung 4: Entscheidungsschema bei Behandlung von Patientinnen mit Zervixkarzinom nach erweiterter Operation mit Lymphonodektomie (THOMAS und DEMBO, 1991) Das strahlentherapeutische Vorgehen im eigenen Patientengut wird in Kapitel 2.3.1 (Seite 36ff) ausführlich dargestellt.

Einleitung und Problemstellung - 13-1.1.5.3 Chemotherapie Eine Chemotherapie ist üblicherweise dem Stadium IV mit ausgedehnter Fernmetastasierung oder Tumorrezidiven vorbehalten (BALTZER et al., 1999). Nach neueren Studien (Übersichten z. B. bei HAIE-MEDER et al., 2000, PETRU et al., 2000) hat sich allerdings die Kombination von Cisplatin-basierten Chemotherapieregimes mit einer Strahlentherapie als allen anderen Therapiestrategien deutlich überlegen erwiesen: Bei über 2000 insgesamt in randomisierte prospektive Studien eingeschlossenen Patientinnen konnte das relative Risiko bezüglich eines Tumorrezidivs um etwa 50% und bezüglich des Todes um 40% gegenüber der reinen Strahlentherapie reduziert werden. Derzeit kann bereits als gesichert angesehen werden, dass eine Kombination eines Cisplatin-basierten Chemotherapieregimes mit der Strahlentherapie die reine Radiatio als Methode der Wahl abgelöst hat; über die optimalen Modalitäten dieser Kombinationsbehandlung besteht dagegen noch keine Einigkeit (MÖBUS et al., 2001). 1.1.6 Prognose Die chirurgische Therapie hat durch die erhöhte Rate früher Diagnosestellungen sowie die Reduktion der operativen Mortalität und der postoperativen Komplikationen an Bedeutung gewonnen; in klinischen Studien wurden bei Operation im Stadium IA bzw. IB 5-Jahres-Überlebensraten von über 90% erzielt (ALLEN et al., 1982, FALK et al., 1982). Heute liegen in größeren Zentren die 5-Jahres-Überlebensraten in folgender Größenordnung (BALTZER et al., 1999, DUNST und HÄNSGEN, 2001): Stadium IB 85 bis 95% (mit pelvinem Lymphknotenbefall 65%) Stadium IIA 71 bis 80% Stadium IIB 60 bis 78% (mit pelvinem Lymphknotenbefall 55%) Stadium III 60 bis 65%

Einleitung und Problemstellung - 14 - Stadium IVA 25% In Abhängigkeit von Stadium und Therapie wurden 1995 von der FIGO die in Tabelle 2 dargestellten 5-Jahres-Überlebensraten angegeben (PETTERSSON, 1995). Tabelle 2: 5-Jahres-Überlebensrate bei frühen Stadien des Zervixkarzinoms in Abhängigkeit von der Behandlung (PETTERSSON, 1995) Stadium/Histologie Bestrahlung Operation Operat ion&bestrahlung IA Plattenepithelkarzinom 68,5% 88,3% 84,6% Adenokarzinom - 78,0% - IB Plattenepithelkarzinom 66,5% 82,7% 69,0% Adenokarzinom 55,2% 80,2% 58,8% IIA Plattenepithelkarzinom 53,9% 69,9% 59,7% Adenokarzinom 37,1% 70,0% 54,4% IIB Plattenepithelkarzinom 51,8% 77,1% 56,9% Adenokarzinom 36,8% 97,6% 51,0% 1.2 Korpuskarzinom 1.2.1 Epidemiologie und Ätiologie Das Korpuskarzinom (Endometriumkarzinom) ist das Genitalkarzinom der älteren Frau, tritt aber auch bei jüngeren Frauen in der Geschlechtsreife auf. Der Häufig-

Einleitung und Problemstellung - 15 - keitsgipfel lag früher um das 55. bis 60. Lebensjahr und hat sich in den letzten Jahren in die Altersgruppe der über 60-Jährigen verlagert (BALTZER u. MAASSEN, 1991). In den verschiedenen Bevölkerungsgruppen der westlichen Hemisphäre existieren etwa gleiche Neuerkrankungsraten für das Korpuskarzinom, wo es zum dritthäufigsten Krebs der Frau nach Mamma- und Zervixkarzinom geworden ist; z. T. rangiert es bereits vor dem letzteren. Demgegenüber werden in den Entwicklungsländern wesentlich niedrigere Erkrankungsraten registriert (BALTZER u. MAASSEN, 1991). Aus vielen Ländern ist in den letzten Jahrzehnten von einer Häufigkeitszunahme des Korpuskarzinoms berichtet worden. So stiegen in der DDR die Inzidenzraten in den beiden letzten Jahrzehnten von 17,3 auf 23,7/100.000 (EBELING u. NISCHAN, 1987). Ähnliche Entwicklungen wurden beispielsweise in Österreich (ORTNER et al., 1983), Dänemark (EWERTZ u. JENSEN, 1984), den USA (JICK et al., 1980, MARRETT et al., 1982, GELFAND u. FERENZY, 1983) und Deutschland (BALTZER et al., 1999) registriert. Heute wird die Inzidenz des Korpuskarzinoms mit 10500 Patientinnen/Jahr, d. h. 15-24 Neuerkrankungen/100.000 Frauen/Jahr, angegeben. Das Lebenszeitrisiko für die Erkrankung liegt bei 1,1%, für den Tod am Endometriumkarzinom bei 0,4%. In Deutschland sterben jährlich etwa 1300 Frauen an einem Korpuskarzinom (BALTZER et al., 1999, FLEISCH und BENDER, 2003). Das Korpuskarzinom entsteht typischerweise in der Schleimhaut des Fundus uteri. Das Endometrium stellt ebenso wie die Brustdrüse ein Zielgewebe der Östrogene dar, so dass ein mitogener Einfluss dieser Hormone bei der Entstehung des Korpuskarzinoms verschiedentlich vermutet wurde (KEPP u. STAEMMLER, 1982, ENRIORI und REFORZO-MEMBRIVES, 1984, POWLES, 1988). Es ist allgemein anerkannt, dass eine alleinige Östrogensubstitution nach der Menopause zu einer von Dauer und Dosis abhängigen Risikoerhöhung führt (BALTZER et al., 1999); ein Risiko zur Tumorneuentstehung ist mit der Einnahme von heute gebräuchlichen Ovulationshemmern aber nicht oder nicht in nennenswertem Maße verbunden (RABE und RUNNEBAUM, 1986).

Einleitung und Problemstellung - 16 - Nach neueren Untersuchungen dürften bezüglich einer Risikoerhöhung durch Östrogene zwei Subpopulationen zu unterscheiden sein (WESTHOFF et al., 2000): Mit einer Hyperplasie assoziierte Karzinome, bei denen von einer Mitverursachung durch Östrogene auszugehen ist und Karzinome, die sich auf dem Boden einer Atrophie entwickeln und bei denen andere, vorläufig unbekannte Faktoren eine Rolle spielen. Mit dieser Einteilung korrespondierend wurden von SCHMIDT (2003) zwei Typen des Endometriumkarzinoms unterschieden: Typ-I-Karzinome (z. B. endometroides Adenokarzinom) sind östrogenabhängig, prognostisch günstig und molekulargenetisch häufig durch Mikrosatelliteninstabilität sowie Mutationen des PTEN- und K-ras-Gens charakterisiert. Typ-II-Karzinome (seröse und klarzellige Karzinome) sind nicht östrogenabhängig, prognostisch ungünstig und weisen häufig Mutationen des p553- Gens auf. Das Endometriumkarzinom tritt überwiegend bei kinderlosen Frauen auf, als charakteristisch wird auch eine Verlängerung der geschlechtsreifen Zeit mit früher Menarche und später Menopause angesehen. Weitere Risikofaktoren sind (BALTZER et al., 1999): Übergewicht (Relatives Risiko [RR] 3-10) Menopausaler Östrogengebrauch (RR 4,5-13,9) Diabetes (RR 2,0) Tamoxifen (RR 7,5) Späte Menopause (RR 2,4) Frühe Menarche (RR 1,6-2,4) PCO-Syndrom (RR unbekannt)

Einleitung und Problemstellung - 17-1.2.2 Histologie und Ausbreitung Das Endometriumkarzinom wächst auf dem Boden hyperplastischer Schleimhautveränderungen zum infiltrierenden Karzinom heran. Auch wenn die Nomenklatur dieser Veränderungen nicht einheitlich ist, so gilt übereinstimmend eine Verdickung der Schleimhaut sowie die Aufhebung der typischen Schichtung der Mukosa als charakteristisch. Eine Übersicht der zahlreichen Klassifikationen der hyperplastischen Veränderungen findet sich bei BALTZER et al. (1999). Bei den malignen Tumoren des Corpus uteri handelt es sich fast ausschließlich um Adenokarzinome. Reine Plattenepithelkarzinome sind äußerst selten (BALTZER et al., 1999). Histologisch werden Adenokarzinom, Adenokankroid, adenosquamöses Karzinom und klarzelliges Karzinom unterschieden. Differenzierungsart, Differenzierungsgrad und Zellreife können in ein und demselben Tumor wechseln und führen zu einer Vielzahl von histopathologischen Mischformen (BALTZER et al., 1999). In über 80% der Fälle geht das Karzinom von der Schleimhaut des Fundus uteri aus. Durch ein kontinuierliches, perikanikuläres Wachstum können Zervix und Tuben befallen werden. Bei weiter fortschreitendem Tumorwachstum resultiert eine vollständige Zerstörung der Gebärmutter mit Tumordurchbruch und Infiltration des parametranen Bindegewebes und der Nachbarorgane. Durch eine diskontinuierliche Tumorausbreitung ist mit einem Befall der paraaortalen Lymphknoten und bei tiefsitzendem Tumor der Lymphknoten der Beckenwand zu rechnen. Erst bei fortgeschrittenem Endometriumkarzinom treten hämatogene Fernmetastasen auf; am häufigsten befallen sind Lunge, Leber sowie das Skelettsystem (BALTZER et al., 1999). So gut wie alle Endometriumkarzinome besitzen Östrogen-Rezeptoren (DEUTINGER und FISCHL, 1986) und etwa 70% Progesteron-Rezeptoren (BALTZER und MAASSEN, 1991, BALTZER et al., 1999).

Einleitung und Problemstellung - 18-1.2.3 Klassifikation Wie auch bei den Zervixkarzinomen, wurde die klinische Klassifikation nach den TNM-Kategorien so definiert, dass sie mit den FIGO-Stadien (WAGGONER, 2003) übereinstimmen (Tabelle 3). Tabelle 3: TNM-Klassifikation der Union Internationale contre le Cancer (UICC, 2002) für das Korpuskarzinom UICC FIGO Kriterium pt ptx pt0 ptis pt1 pt2 pt3 pt4 (a) (b) (c) (a) (b) (a) (b) 0 I A B C II A B III A B IV A Primärtumor Primärtumor kann nicht beurteilt werden kein Primärtumor Carcinoma in situ Begrenzung auf den Corpus uteri Begrenzung auf das Endometrium Infiltration maximal der inneren Hälfte des Myometriums Infiltration über die innere Hälfte des Myometriums hinaus Infiltration der Zervix, aber keine Ausbreitung jenseits des Uterus ausschließlich endozervikaler Drüsenbefall Invasion des Zervixstromas Ausbreitung jenseits des Uterus, aber Verbleib im kleinen Becken Befall von Serosa und/oder Adnexen und/oder Tumorzellen in Aszites/Peritoneallavage Befall der Vagina Infiltration der Schleimhaut von Blase oder Rektum und/oder Überschreitung der Grenze des kleinen Beckens N M NX N0 N1 MX M0 M1 IIIC IVB regionäre Lymphknoten regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden keine regionären Lymphknotenmetastasen Lymphknotenmetastasen vorhanden Fernmetastasen Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden keine Fernmetastasen Fernmetastasen vorhanden

Einleitung und Problemstellung - 19-1.2.4 Diagnose Im Gegensatz zum Zervixkarzinom ist die Möglichkeit zur Frühdiagnose beim Korpuskarzinom unbefriedigend, da der diagnostische Eingriff invasiver und seine Treffsicherheit gleichzeitig niedriger ist. Häufigstes wegweisendes Symptom, das eine gezielte Diagnostik begründet, ist die pathologische Blutung, die sich bei 80-90% der Patientinnen findet; sie gibt Anlass zur diagnostischen Kürettage, die die histologische Diagnosestellung erlaubt. Neben der morphologischen Beurteilung des Abradats auf Tumortyp, Grading, Einbruch in Blut- bzw. Lymphgefäße, Infiltration der Muskulatur und Invasion der Zervix geben Ultraschall-, MRT- und CT- Untersuchungen Aufschluss über das Tumorstadium (BALTZER et al., 1999). 1.2.5 Therapie Die heute geltenden Empfehlungen zur therapeutischen Vorgehensweise beim Korpuskarzinom zeigt Abbildung 5 2. 2 Quelle: Der Onkologe (2003) 9, 1193

Einleitung und Problemstellung - 20 - Abbildung 5: Therapeutisches Vorgehen beim Korpuskarzinom

Einleitung und Problemstellung - 21-1.2.5.1 Operative Behandlung Die Behandlung des Korpuskarzinoms erfolgt heute primär chirurgisch. Die meisten Frauen suchen den Arzt in einem Stadium auf, in dem der Tumor noch lokal und gut operabel ist (PFLEIDERER, 1991). Im Stadium I gilt die abdominale Hysterektomie unter Mitnahme der Adnexe als Methode der Wahl. In diesem Stadium wurden bei alleiniger Operation 5-Jahre-Überlebensraten von 81% erzielt, bei alleiniger Radiatio hingegen nur 71% (VAHRSON, 1991). Eine generell erweiterte operative Behandlung nach Meigs im Stadium I wurde von einem individualisierten Vorgehen abgelöst, welches sich nach prognostischen Kriterien richtet. Als Indikationen für eine pelvine und paraaortale Lymphonodektomie gelten die prognostisch ungünstigen Karzinomformen (papilläres, adenosquamöses und clear-cell-karzinom), G2- und G3-Karzinome sowie eine makroskopisch erkennbare Wandinfiltration, da diese gehäuft mit einem metastatischen Befall der Lymphknoten vergesellschaftet sind (BALTZER u. LOHE, 1988, BALTZER et al., 1999). Der Nodalstatus stellt auch beim Korpuskarzinom, wie bei allen anderen Organkrebsen, einen wesentlichen prognostischen Faktor dar. Bei einem Verzicht auf die Lymphonodektomie wird dieser diagnostische und prognostische Parameter aus der Hand gegeben (KINDERMANN, 1991, AYDENIZ et al., 2003). Auf die Entfernung einer Scheidenmanschette zur Verhinderung eines Rezidivs am Scheidenstumpf kann in der Regel bei einem auf das Corpus uteri beschränkten Tumor verzichtet werden. Ein Übergang des Karzinoms auf die Zervix macht bei der dann gegebenen Tumorausbreitung die radikale Operation nach Wertheim-Meigs erforderlich (BALTZER u. LOHE, 1988, BALTZER et al., 1999). Ein moderner Entscheidungsalgorithmus für die operative Behandlung ist in Abbildung 6 dargestellt.

Einleitung und Problemstellung - 22 - Abbildung 6: Differentialindikation zur chirurgischen Behandlung von Patientinnen mit Endometriumkarzinom (BALTZER et al., 1999, Seite 204) 1.2.5.2 Strahlentherapie Bei keinem anderen Tumor hat sich das Indikationsspektrum der Strahlentherapie derart stark verschoben wie beim Endometriumkarzinom. Die primäre Strahlentherapie, die jahrzehntelang Usus war, ist zugunsten der primären Operation in den Hintergrund getreten. Neben den höheren Überlebensraten nach der Operation (PFLEIDERER, 1991) ist die primäre Strahlentherapie problematisch hinsichtlich des Auftretens von Lokalrezidiven im Uterus, die durch Operation und/oder erneute Bestrahlung nur zum Teil und unter dem Risiko hoher Komplikationsraten geheilt werden können (VAHRSON, 1991, HEHR et al., 2003). Hinsichtlich einer präoperativen perkutanen bzw. intrakavitären Strahlentherapie und einer postoperativen perkutanen Strahlentherapie besteht der Trend, auf einen routinemäßigen Einsatz zugunsten einer individualisierten Indikationsstellung auf der Basis der chirurgisch-pathologischen Diagnosekriterien zu verzichten

Einleitung und Problemstellung - 23 - (BALTZER et al., 1999, HEHR et al., 2003). Dabei ist die Hauptindikation für eine Strahlentherapie heute die Afterloadingbehandlung des Scheidenendes. Eine Indikation zu einer primären Strahlentherapie besteht bei klinisch oder lokal nicht operablen Patientinnen. In jüngerer Zeit haben sich zunehmend die sog. Afterloading-Verfahren mit Iridium durchgesetzt, mit denen, insbesondere im Stadium III und IV, eine gute Therapiemöglichkeit gegeben ist (VAHRSON, 1991). Die Vorgehensweise bei der Strahlentherapie im eigenen Krankengut ist in Kapitel 2.3.2 (Seite 38ff) dargestellt. 1.2.5.3 Chemotherapie Bei einem fortgeschrittenen oder inoperablen, palliativ operierten Karzinom, einem Tumorrezidiv und bei metastasiertem Karzinom besteht nach einhelliger Meinung die Indikation für eine Gestagenbehandlung. Der Nutzen einer adjuvanten Gestagentherapie kann derzeit noch nicht abschließend beurteilt werden (BALTZER et al., 1999). In etwa 30% der Fälle führt eine Hormontherapie mit Progestagenen zu einer teilweisen oder vollständigen Rückbildung des Tumors und der Metastasen. Fehlen Progesteronrezeptoren, ist eine Hormontherapie nicht sinnvoll, wird aber dennoch gelegentlich als ultima ratio versucht. Die Indikation einer zytostatischen Behandlung ist dann gegeben, wenn ein fortgeschrittenes oder metastasiertes Endometriumkarzinom nicht auf eine Gestagenbehandlung angesprochen hat. Empfohlen werden Kombinationsbehandlungen mit mehreren zytostatischen Substanzen, wobei den adriamycinhaltigen Schemata offenbar eine besondere Bedeutung zukommt. Allerdings hat die Chemotherapie prognostisch ungünstiger Endometriumkarzinome bisher noch zu keinen überzeugenden Behandlungserfolgen führen können; die Ansprechraten werden mit 20-40% angegeben (BALTZER et al., 1999).

Einleitung und Problemstellung - 24-1.2.6 Prognose Etwa ein Drittel aller Patientinnen mit Korpuskarzinom stirbt innerhalb von 5 Jahren. 50% aller Rezidive sind lokal. Ein Viertel der Rezidive tritt tumorfern in Leber und Lunge auf; 25% metastasieren lokal und fern (KÖCHLI et al., 1991). Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt insgesamt im Stadium I 86%, im Stadium II 66%, im Stadium III 44% und im Stadium IV 16% (PETTERSSON, 1995). Im Stadium I betragen die 5-Jahres-Überlebensraten in Abhängigkeit von Grading und Therapieverfahren (Tabelle 4): Tabelle 4: Ergebnisse der Therapie des Korpuskarzinoms Stadium I in Abhängigkeit von Grading und Therapie, 5-Jahres-Überlebensraten (PETTERSSON, 1991) Therapie Grad 1 Grad 2 Grad 3 Nur Operation 90,7% 80,5% 68,1% Operation & Brachytherapie 98,4% 90,4% 75,3% Operation & perkutane Bestrahlung 85,2% 80,1% 69,9% Operation, perk. Bestrahlung& Brachytherapie 89,1% 95,3% 75,8% Zu unterscheiden sind die reifen, rezeptorpositiven Formen mit guter und die unreifen, rezeptornegativen Formen mit schlechter Prognose (BALTZER und MAASSEN, 1991). Weitere prognostisch ungünstige Kriterien sind (BALTZER et al., 1999): Myometriumbefall >1/3; (aktuell) Myometriumbefall >1/2 Histologischer Typ adenosquamös, klarzellig oder papillär-serös; Grading G3;

Einleitung und Problemstellung - 25 - endophytisches Wachstum; Einbruch in Lymphspalten; Fehlen von Östrogen- und Progesteronrezeptoren; Aneuploidie; pelviner und paraaortaler Lymphknotenbefall; Adnexbefall; Tumorzellen in der Peritoneallavage; Alter über 60 Jahre. 1.3 Fragestellung der vorliegenden Untersuchung Der Aspekt der Gesundheitsversorgung alter Menschen nimmt insgesamt in den letzten Jahren an Bedeutung dramatisch zu. Dies liegt zum einen an der demographischen Alterung: Gegenwärtig sind in Deutschland bei einer Einwohnerzahl von etwa 82,04 Millionen (am 31.12.1998 nach dem BIB 2000) ca. 21% Kinder und Jugendliche, 56% im Alter zwischen 20 und 60 Jahren und 23% über 60 Jahre alt. Der Anteil der über 60-Jährigen hat dabei in den vergangenen 5 Dekaden stetig zugenommen (Abbildung 7).

Einleitung und Problemstellung - 26 - Anzahl [Millionen] 90 80 70 60 50 40 30 15% 85% 17% 83% 20% 80% bis 60 Jahre 19% 81% 20% 80% 22% 78% 20 10 über 60 Jahre 0 Abbildung 7: 1950 1960 1970 1980 1990 1997 Jahr Bevölkerungsentwicklung in der Bundesrepublik Deutschland 1950-1997 (Zahlen: STATISTISCHES BUNDESAMT, 1999) Zu Beginn des 20. Jahrhunderts war die Bevölkerung hingegen etwa 15 Jahre jünger (1910 waren 44% jünger als 20 und 8% älter als 60 Jahre). Die aktuelle Alterspyramide entspricht in ihrer Form diesem Bild nicht mehr, sondern ist bei den jüngeren Jahrgängen deutlich tailliert, dieser Trend wird sich nach aktuellen Bevölkerungsschätzungen bis etwa 2030 fortsetzen (Abbildung 8).

Einleitung und Problemstellung - 27 - Abbildung 8: Bevölkerungsbaum 1997 (STATISTISCHES BUNDESAMT, 1999, S. 55, ungefähre Verteilung von 1910 mit Strichen skizziert) In der Behandlung gynäkologischer Tumoren ist dieser Trend noch verstärkt zu beobachten, da diese typische Erkrankungen der älteren Frau sind (SCHNEIDER und JACKISCH, 1997). Der wissenschaftliche Diskurs über die Behandlung dieser Patientinnen hat sich daher zunehmend auch spezifisch mit der Tatsache auseinanderzusetzen, dass es sich um eine Therapie älterer oder alter Frauen handelt, was eine kritische Abwägung z. B. von gewonnener Lebenserwartung und behandlungsbedingter Beeinträchtigung der Lebensqualität erfordert.

Einleitung und Problemstellung - 28 - Die Strahlentherapie hat einen wichtigen Stellenwert in der Behandlung von Zervix- und Korpuskarzinomen. Besondere Berücksichtigung verdient in diesem Zusammenhang auch der Aspekt der Nebenwirkungen der Strahlentherapie. Grundsätzlich ist die Komplikationsrate bei Bestrahlungen dosisabhängig; neben gastrointestinalen Komplikationen muss v. a. mit Nebenwirkungen im Bereich der harnableitenden Organe, mit Thrombosen und Lymphödemen sowie mit dauerhafter Beeinträchtigung der Sexualfunktionen gerechnet werden (MEERPOHL, 1997). Prinzipiell unterscheidet man akute Nebenwirkungen, d. h. solche, die bereits in den Wochen während der Strahlentherapie auftreten, von Spätreaktionen, die Monate bis Jahre nach der Therapie eintreten können. Beispiele für akute Nebenwirkungen sind Schleimhautentzündungen im Darm mit Übelkeit oder Durchfällen, Hautrötungen und Harnwegsentzündungen. Beispiele für Spätreaktionen sind Hautverfärbungen oder Verhärtungen des Unterhautfettgewebes, narbige Schrumpfungen von Blase und Darm sowie die Sterilität. Tabelle 5 zeigt die Strahlenbelastung der Risikoorgane mit den potentiellen späten Nebenwirkungen ausgewählter Organe: Tabelle 5: Risikoorgane bei Zervixbestrahlung Organ Strahlenfolge TD 5/5* [Gy] Max. in unserer Klinik erlaubte Dosi sbelastung [Gy] Blase Schrumpfblase 65 <50 Dünndarm Stenose, Perforation, Fistel 40 Niere Nephritis, Nephrosklerose 23 <17 Kolon Stenose, Perforation, Fistel 45 Leber Hepatitis, Leberinsuffizienz 30 <25 Ovar Sterilität 2-3 Rektum Proktitis, Stenose, Perforation, Fistel 60 <50 Rückenmark (10 cm) Nekrose 50 <36 *TD 5/5: Diejenige Strahlendosis, bei der 5% der Patientinnen innerhalb von 5 Jahren nach Ende der Therapie die genannte Komplikation entwickeln

Einleitung und Problemstellung - 29 - In der vorliegenden Arbeit werden die Ergebnisse einer Strahlentherapie von Zervix- und Korpuskarzinomen unter dem Aspekt einer Altersabhängigkeit untersucht. Im Vordergrund standen dabei folgende Fragen: Unterscheidet sich die Lokalrezidivrate nach vergleichbarer Strahlentherapie in Abhängigkeit vom Alter? Treten die Nebenwirkungen der Strahlentherapie bei älteren Patientinnen häufiger auf als bei bestrahlten jüngeren Frauen?

Material und Methoden - 30-2 Material und Methoden 2.1 Patientinnen Die Untersuchung basierte auf den Daten von insgesamt 374 Patientinnen, bei denen zwischen 1.1.1991 und 1.1.2000 an der Klinik für Strahlentherapie und Onkologie des Klinikums der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt sowie der Klinik für Strahlentherapie und Radio-Onkologie des Marienhospitals Herne eine Strahlentherapie wegen eines Zervix- und Korpuskarzinoms durchgeführt worden war. In das untersuchte Kollektiv wurden 348 Patientinnen eingeschlossen, die in der o. g. Zeit zur adjuvanten oder primären Strahlentherapie zugewiesen wurden. Frauen, die eine palliative Therapie erhielten, wurden ausgeschlossen. 2.1.1 Basisdaten Die Patientinnen waren im Mittel in der Gesamtgruppe 67,4±13,0 Jahre alt, das Alter der ältesten Patientin lag bei 91,8 Jahren. Die Altersverteilung wies ein Maximum bei den 70- bis 79-Jährigen auf, wobei die Altersverteilung der Patientinnen mit Zervix- und Korpuskarzinom erwartungsgemäß erhebliche Unterschiede aufwies: Während das Korpuskarzinom ein Maximum in der 7. Lebensdekade aufwies und bei unter 50-Jährigen praktisch nicht vorkam, zeigte das Zervixkarzinom eine zweigipflige Altersverteilung mit Maxima in der 5. und 8. Lebensdekade (Tabelle 6).

Material und Methoden - 31 - Tabelle 6: Altersverteilung (n=348) Altersgruppe (Jahre) Zervixkarzinom Korpuskarzinom 30-39 8 0 40-49 34 2 50-59 18 28 60-69 24 76 70-79 34 74 80-89 8 36 90-4 2 130 218 In der vorliegenden Arbeit standen speziell die Ergebnisse der Strahlentherapie bei älteren Patientinnen mit Zervix- und Korpuskarzinom im Vordergrund; dies waren 158 Frauen. 2.1.2 Diagnosen Häufigste Diagnose war unter den insgesamt 186 über 70-Jährigen mit 112 Fällen (60,2%) das Korpuskarzinom, gefolgt vom Zervixkarzinom mit einem Viertel der Patientinnen. Die Diagnosenverteilung unterschied sich signifikant in Abhängigkeit von der Altersgruppe: Zwar machten die Korpuskarzinome in beiden Altersgruppen den größten Anteil der Patientinnen aus; unter den jüngeren Patientinnen waren aber Zervixkarzinome fast doppelt so häufig wie bei den über 70-Jährigen (Tabelle 7).

Material und Methoden - 32 - Tabelle 7: Diagnosenverteilung in Abhängigkeit vom Alter Diagnose Alter < 70 Jahre Alter 70 Jahre Alle Zervixkarzinome 84 (44,2%) 46 (29,1%) 130 (37,4%) Korpuskarzinome 106 (55,8%) 112 (70,9%) 218 (62,6%) Insgesamt 190 (100,0%) 158 (100,0%) 348 (100%) 2.1.3 Stadium Von den Patientinnen befanden sich insgesamt knapp die Hälfte (n=82; 44,1%) im pt-stadium I; bei 30 Patientinnen (17,2%) lag ein pt2-, bei 34 Patientinnen (19,5%) ein pt3- und in 14 Fällen (8,0%) ein pt4-tumor vor. Bei zwei Patientinnen ließ sich die Tumorgröße nicht beurteilen (ptx), in 12 Fällen (6,9%) lagen keine Angaben vor. PT1-Tumoren waren bei den Patientinnen mit Korpuskarzinom etwas häufiger, der Unterschied war nicht signifikant (Tabelle 8). Tabelle 8: pt-stadium in Abhängigkeit von der Diagnose Zervixkarzinom Korpuskarzinom < 70 Jahre 70 Jahre < 70 Jahre 70 Jahre pt1 33 39,3% 18 39,1% 57 53,8% 53 47,3% pt2 21 25,0% 11 23,9% 21 19,8% 17 15,2% pt3 12 14,3% 6 13,0% 12 11,3% 21 18,8% pt4 11 13,1% 7 15,2% 10 9,4% 15 13,4% ptx 7 8,3% 4 8,7% 6 5,7% 6 5,4% 84 100,0% 46 100,0% 106 100,0% 112 100,0%

Material und Methoden - 33 - Lymphknotenmetastasen lagen insgesamt bei 24 Patientinnen (13,8%) sicher vor und bei 66 Patientinnen (37,0%) sicher nicht vor. Bei 72 Patientinnen (41,4%) konnte diese Frage nicht beurteilt werden (pnx). Lymphknotenmetastasen bestanden tendenziell häufiger bei den anderen Tumoren und seltener beim Zervixkarzinom, auch hier war der Unterschied allerdings nicht signifikant (Tabelle 9). Tabelle 9: Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen in Abhängigkeit von der Diagnose Zervixkarzinom Korpuskarzinom < 70 Jahre 70 Jahre < 70 Jahre 70 Jahre pn0 43 51,2% 21 45,7% 51 48,1% 41 36,6% pn1 14 16,7% 7 15,2% 14 13,2% 17 15,2% pnx 27 32,1% 18 39,1% 41 38,7% 54 48,2% 84 100,0% 46 100,0% 106 100,0% 112 100,0% Fernmetastasen fanden sich insgesamt bei 64 Patientinnen (37,2%) sicher nicht und konnten bei 10 Patientinnen (5,8%) sicher nachgewiesen werden. Naturgemäß war hier der Anteil von Patientinnen mit unklarer Zuordnung (pmx) mit 50,0% hoch. Auch Fernmetastasen lagen bei den anderen Tumoren häufiger und beim Zervixkarzinom seltener vor, ohne dass der Unterschied statistische Signifikanz erreicht hätte (Tabelle 10).

Material und Methoden - 34 - Tabelle 10: Vorhandensein von Fernmetastasen in Abhängigkeit von der Diagnose Zervixkarzinom Korpuskarzinom < 70 Jahre 70 Jahre < 70 Jahre 70 Jahre pm0 43 51,2% 23 50,0% 51 48,1% 43 38,4% pm1 12 14,3% 2 4,3% 14 13,2% 6 5,4% pmx 29 34,5% 21 45,7% 41 38,7% 63 56,3% 84 100,0% 46 100,0% 106 100,0% 112 100,0% Insgesamt war das FIGO-Stadium I mit 68 Fällen (39,1%) am häufigsten, gefolgt vom Stadium II (n=48; 27,6%) und III bzw. IIIb (19,5%). 12 Patientinnen (6,9%) befanden sich im Stadium IV. Bezüglich des FIGO-Stadiums wiesen die Patientinnen mit Zervixkarzinom eine deutlich ungünstigere Verteilung auf als die anderen Gruppen (Tabelle 11). Tabelle 11: FIGO-Stadium in Abhängigkeit von der Diagnose Zervixkarzinom Korpuskarzinom < 70 Jahre 70 Jahre < 70 Jahre 70 Jahre FIGO I 29 34,5% 14 30,4% 47 44,3% 49 43,8% FIGO II 21 25,0% 11 23,9% 32 30,2% 34 30,4% FIGO III 14 16,7% 3 6,5% 17 16,0% 19 17,0% FIGO IV 13 15,5% 4 8,7% 6 5,7% 6 5,4% nicht sicher klassifizierbar 7 8,3% 14 30,4% 4 3,8% 4 3,6% 84 100,0% 46 100,0% 106 100,0% 112 100,0%

Material und Methoden - 35 - Der histopathologische Malignitätsgrad der Tumoren lag in den meisten Fällen bei G2 (n=106; 60,9%), in 34 Fällen (19,5%) wurde die Malignität als niedrig (G1) und in 22 Fällen als hoch (G3) eingestuft. Zwischen den Zervix- und Korpuskarzinomen zeigte sich diesbezüglich kein nennenswerter Unterschied (Tabelle 12). Tabelle 12: Grading in Abhängigkeit von der Diagnose Zervixkarzinom Korpuskarzinom < 70 Jahre 70 Jahre < 70 Jahre 70 Jahre G1 8 9,5% 6 13,0% 17 16,0% 19 17,0% G2 50 59,5% 26 56,5% 69 65,1% 79 70,5% G3 17 20,2% 8 17,4% 17 16,0% 10 8,9% nicht sicher klassifizierbar 9 10,7% 6 13,0% 3 2,8% 4 3,6% 84 100,0% 46 100,0% 106 100,0% 112 100,0% 2.2 Operationen Lediglich in 16 Fällen wurde vor der Bestrahlung keine Tumorresektion durchgeführt; bei einer dieser Patientinnen erfolgte lediglich eine Laparotomie, in den anderen 14 Fällen kein operativer Eingriff. Häufigste Operation vor der Bestrahlung war die Hysterektomie (Tabelle 13).

Material und Methoden - 36 - Tabelle 13: Operationen vor der Strahlentherapie Zervixkarzinom Korpuskarzinom < 70 Jahre 70 Jahre < 70 Jahre 70 Jahre Keine OP 16(19,0%) 10(21,7%) 15(14,2%) 19(17,0%) OP 68(81,0%) 36(78,3%) 91(85,8%) 93(83%) Summe 84(100,0%) 46(100,0%) 106(100,0%) 112(100,0%) Nach der Strahlentherapie wurde in je zwei Fällen eine bilaterale Ovarektomie, eine Darmresektion sowie eine Rektumresektion mit Hysterektomie durchgeführt. 2.3 Durchführung der Strahlentherapie 2.3.1 Zervixkarzinom Bei Patientinnen mit Zervixkarzinom wurde bezüglich der Vortherapie vor Radiatio wie folgt verfahren: Im FIGO-Stadium IB (makroskopisch nachweisbarer, auf die Zervix beschränkter Tumor) wurde bei einer Tumorgröße zwischen 1 und 5 cm und normaler Ovarialfunktion eine Operation nach Wertheim-Meigs-Okabayashi durchgeführt: Exstirpation des Uterus, der Parametrien und einer 1/3- Scheidenmanschette, der Ligg. sacro- und vesicouterina bis zur Beckenwand en bloc in Kombination mit einer pelvinen und ggf. paraaortalen Lymphonodektomie. Das Vorgehen hat sich in Frankfurt am Main und Herne nicht wesentlich unterschieden. Im FIGO-Stadium IIA wurde gleich verfahren und lediglich die Scheidenresektion so weit ausgedehnt, dass ein tumorfreier Sicherheitsabstand von 1,5-2 cm eingehalten wurde.

Material und Methoden - 37 - Ebenso wurde in operablen Fällen im Stadium IIB verfahren, inoperable Patientinnen wurden primär strahlentherapiert. Im FIGO-Stadium IIIA wurde nur im Einzelfall eine chirurgische Primärtherapie vorgenommen, meist erfolgte nur eine explorative Laparotomie zur Feststellung des Lymphknotenbefalls. Im FIGO-Stadium IV kam eine Exenteration als operative Maßnahme ebenfalls nur ausnahmsweise zur Anwendung. Die Modalitäten der Strahlentherapie beim Zervixkarzinom zeigt Tabelle 14: Tabelle 14: Strahlentherapie bei Zervixkarzinom (klinikinternes Standard-Therapieprotokoll) Diagnose/Indikation Gesamt- Referenzdosis Einzeldosis/ Frakti onierung Zielvolumen Bemerkungen Kombinierte Primärbehandlung (allgemeine Risikofaktoren, bulky disease) AL: 40-42 Gy PRT: 50,4 Gy 7-8 Gy 1,8-2,0 Gy Zervix kl. Becken AL-Block nach 27-28 Gy Boost 10 Gy bei Parametrienbefall Stadium IIIA, IIIB, IVA, lateraler parametraner Befall, klinisch pos. Lymphknoten, ausgedehnte Lymph-/Hämangiopathie zusätzlich Cisplatin perkutan&paraaortale Lymphknoten Stadium IVB nur PRT 50 Gy 1,8-2,0 Gy kl. Becken ggf. AL Postoperative adjuvante Strahlentherapie (2-3 Wochen nach OP) bei R+ bzw. tumorfreiem Rand <0,5 cm und/oder N+ Tumor-Ø > 5 cm, pt>2a High-Risk-Patientinnen PRT: 50-50,4 Gy 1,8-2,0 Gy kl. Becken Boost bei positiven Becken-Lymphknoten mit 10 Gy á 2 Gy, ggf. extended field mit paraaortalem Gebiet bei R+ R0 Adenokarzinom AL.: 20-24 Gy 7-7-6 Gy oder 8-8-8 Gy Scheidenstumpf evtl. individuelle Dosismodifizierung Lymphangiosis carc. AL=Afterloading, PRT=perkutane Radiotherapie, R+=Schnittrand nicht tumorfrei