Medizinische Genetik Maligner Polyp & Frühkarzinom des Kolons Genetische Diagnostik Karl Heinimann, MD PhD Medizinische Genetik FMH / FAMH karl.heinimann@usb.ch Interdisziplinäre Viszeralmedizin KS St. Gallen 19. November 2014
Krebsentstehung sporadisch «familiär» - hereditär ca. 70-80% sporadisch («zufällig») ca. 5-10% hereditär ca. 15-20% familiär gehäuft
Prävalenz Indikatoren / Risikofaktoren für «advanced colorectal neoplasia» Alter (>50 Lj.) Geschlecht (männlich) KRK in Familienanamnese Rauchen (>10 pack-years) BMI (>30 kg/m2) (sowie Diabetes, körperl. Aktivität,...)... und nach Polypektomie: Polypen-Zahl (5 oder mehr) Polypen-Grösse (>1 cm) Villöse Architektur Proximale Lokalisation 11.8% mit metachronem, fortgeschrittenen Adenom 0.6% mit Karzinom Score
Krebs ist eine genetische Erkrankung! Anzahl somatischer Mutationen pro Tumor Emery and Rimoin s Principles and Practice of Medical Genetics, Elsevier 2013 Sequentielle, mehrstufige Akkumulation von Mutationen in Tumorsuppressorund Onkogenen
Kolorektal-Karzinogenese Die MIN-, CIN-, CIMP-Signalwege Methylierung CIMP CpG-Insel- Mikrosatelliten- Instabilität MIN Lynch-Syndrom SSA Chromosomale Instabilität CIN APC, KRAS, SMAD4, TP53
Die wichtigsten Werkzeuge in der Medizin: Klinische Untersuchung & Beurteilung http://www.hshsl.umaryland.edu http://openi.nlm.nih.gov http://link.springer.com/chapter/10.1007
Hinweise auf eine Tumorveranlagung Krebs vor dem 50. Lebensjahr oder / und Mehrfach- / Doppelkarzinome oder / und Ungewöhnlicher / seltener Tumortyp oder / und Auffällige Familienanamnese
Das wichtigste Werkzeug bei genetischen Fragestellungen
Sporadische vs. hereditäre Tumorentstehung Knudson s Two Hit Hypothesis Sporadischer Dickdarmkrebs Normal Polyp Krebs TSG 7.-8. Dekade Erblicher Dickdarmkrebs Normal Polyp Krebs Mutation der 1. Genkopie («1 st hit») Mutation der 2. Genkopie («2 nd hit») 4.-5. Dekade
Polypen-Histologie villös tubulär tubulo-villös Peutz-Jeghers hyperplastisch lymphoid juvenil serratiert Adenom Polyp
Hereditäres Kolorektalkarzinom Familiär gehäuft 10-20% Sporadisch 75% Lynch-Syndrom (HNPCC, hereditary non-polyposis colon cancer) 2-5% Hamartomatöse Polyposen <1% Adenomatöse Polypose (FAP/MAP/PPAP) <1% Nicht-Polypose Polypose
Eine Lynch-Syndromtypische Familienanamnese? I:1 Bauch 51j. I:2 Frau Mann gesund krank II:1 II:2 II:3 Gebärmutter 64j. II:4 Darm 44j. 54j. II:5 III:5 Niere 34j. III:1 III:2 III:3 Dickdarm 27j. Autosomal dominanter Erbgang... wie weiter? KRK diagnostiziert um das 45. IV:1 Lebensjahr IV:2 III:4
Typische Merkmale von Lynch-Syndrom-Tumoren Immunhistochemischer Verlust der Mismatch Reparatur-Expression (IHC) Mikrosatelliten-Instabilität (MSI/MIN)
To do or not to do MSI / IHC testing? => Testing of CRC for MSI or IHC in all new CRCs independent of age at diagnosis
Wenn die Polypen-Histologie (Nach-) Fragen provozieren sollte... villös tubulär tubulo-villös Peutz-Jeghers hyperplastisch lymphoid juvenil serratiert Adenom Polyp Peutz-Jeghers-Syndrom? >2 PJS-P >1 PJS plus FA >1 PJS plus Pigmentierung Juvenile Polypose? >5 JP >1 JP plus FA
Hamartom-Polyposen...es gibt sie (Basler Daten)! Prävalenz/ Mutations-Detektionsrate Juvenile Polypose (JPS) ca. 1:16-100 000 ca. 35-70% Peutz-Jeghers Syndrome (PJS) ca. 1:25-280 000 ca. 80-90% PTEN-Hamartom-Tumor-Syndr. ca. 1:200 000 (PTHS, Cowden,...) ca. 30-85% n=25 27% n=20 21% n=48 52% JPS PJS PHTS dermatlas.med.jhmi.edu
Vielfalt der Molekulargenetischen Methoden Indirekt: - STR markers - Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) - Prescreening methods (SSCP, DHPLC, ) - Expression analysis - Linkage analysis -... - CGH-Arrays - Oligonucleotide-Arrays - Direkt: - Sanger sequencing - Southern blotting - Methylation analysis - Gene dosage - Next Generation Sequencing
Umgang mit genetischen Resultaten Interpretation Translation Genetics Robotics Genetische Daten (Mutationen Varianten/SNPs) Genetische Informationen (mögliche klinische Relevanz) Individuelle ärztliche Hilfe Indikation Aussagekraft / Tragweite Ausprägung der Erbkrankheit Medizinisch-genetische Fakten plus: Psychosoziale Implikationen Ethische Aspekte Rechtliche Gegebenheiten nach Hansjakob Müller
Kein Gentest ohne genetische Beratung! (Schriftliche) Zustimmung des Patienten... nach hinreichender Aufklärung... 19
Welche genetischen Analysen «müssen» bezahlt werden? Positiv-Liste nur 6 (von >>30) Tumorveranlagungen nur 74 monogene Erkrankungen insgesamt CHF/TP ca. 4 300 ca. 2 500-3 100 * * ca. 1 700-2 100 ca. 2 700-3 500 «Nur für Kranke»*
Genetische Diagnostik bei KRK-Veranlagungen Was bezahlt die Krankenkasse? Lynch-Syndrom (HNPCC) 584 Mutationsträger Hamartom-Polyposen (Juvenile Polypose, Peutz-Jeghers-, Cowden-Syndrom) 103 Mutationsträger Familiäre Adenomatöse Polypose (FAP/MAP/PPAP) 445 Mutationsträger
Hoffnungsschimmer...(?) Diskriminierungsverbot! Orphan-Disease-Regelung (April 2011) Formular auf www.sgmg.ch
Die 4 entscheidenden Punkte vor Veranlassung eines «Gentests» 1. Indikation / Verfügbarkeit 2. Diagnostisch oder prädiktiv 3. Beratung & Patienten-Einverständnis 4. Benötigtes Untersuchungsmaterial
Genetische Ressourcen im Internet www.orpha.net http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/nbk1116 www.sgmg.ch
Fragen? Rufen Sie an! Medizinische Genetik USB www.unispital-basel.ch/index.php?id=4419 Tel.: 061 265 36 20
Danke für Ihre Aufmerksamkeit Spektrum der Wissenschaft 2007
Abklärungsgang bei genetischen Untersuchungen Genetische Beratung Patient mit V.a. Tumorveranlagung Familienanamnese, Testkonsequenzen, ggfs. Kostengutsprache Arzt Molekulargenetische Abklärung DNA-/mRNA-Extraktion Mutationsanalyse Labor www.chrismadden.co.uk Genetische Beratung Besprechung der Resultate und Vorsorgeplan für den Patienten Optionen für Angehörige Arzt
Aufgabenspektrum Medizinischen Genetik www.chrismadden.co.uk Diagnostik Interpretation Indikationsstellung Differential- Diagnose(n) Risikoabschätzung Information
Ziele der genetischen Beratung Die Ratsuchenden und ihre Familien zu befähigen, autonome Entscheidungen zu fällen in Bezug auf: Diagnostik und Therapie / Prävention weitere Beratung und Begleitung Entwicklung von Zukunftsperspektiven Lebensplanung Familienplanung Empowerment & Informierte Entscheidung
Inhalte einer genetischen Beratung
Bundesgesetz über genetische Untersuchungen beim Menschen (GUMG)
Lynch-Syndrom Tumorspektrum & Penetranz Bookshelf ID: NBK1211, September 20, 2012 Mismatch-Reparatur
Hereditary colorectal cancer Carrier detection reality Lynch syndrome (HNPCC) 395 mutation carriers 80 (-200) CRC/year in 15 years: 1200(-3000) CRC German-speaking part: 900(-2250) CRC? Familial Adenomatous Polyposis (FAP/MAP) 359 mutation carriers 20(-40)/year in 15 years: 300(-600) CRC German-speaking part: 225(-450) CRC
Next Generation Sequencing (NGS) «massively parallel sequencing» «Hochdurchsatz-Sequenzierung» Ermöglicht die Sequenzierung von Multiplen Genen (Panels) Exomen (alle Exone) Genomen TB Grenzflächen Bachelor 2009 35
Die Genom-Sequenzierung...wird erschwinglich.
Exom/Genom-Sequenzierung was erwartet uns?
A patient with genetically uncharaterised Charcot-Marie-Tooth disease: Causative gene identified (SH3TC2) AND 174 non-synonymous SNPs whereof 159 heritable traits whereof 21 (13%) described as causing mendelian disease 16 heterozygous 5 homozygous (?!) Genom-Sequenzierung eines Individuums TB Grenzflächen Bachelor 2009 38
Cave Direct to Consumer -Gentests Klinische Validierung (Sensitivität, Spezifität, PPV, NPV) fehlt Klinische Wirksamkeit fraglich Transparente Qualitätskontrolle fehlt Datenschutz ist nicht geregelt Gesetzesvorgaben des GUMG nicht erfüllt