Eine Reise zu den Herz - Genen
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- Friedrich Berger
- vor 8 Jahren
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1 Eine Reise zu den Herz - Genen Berner Kardiologie Update /13. September 2014 Schloss Hünigen Dr. med. Siv Fokstuen Service de médecine génétique Hôpitaux Universitaires de Genève
2 Reise Programm Klinische Genetik in der Kardiologie : für wen und warum? Molekulargenetische Abklärungen : gestern und heute Neue Herausforderungen Schlussfolgerungen
3 Genetische Herzerkrankungen Häufig : Multifaktorielle (polygenetische, komplexe) Herzerkrankungen Koronare Herzerkrankung Arterielle Hypertonie Klappenfehler Isolierte angeborene Herzmissbildungen Ursache : Kombination von mehreren genetischen und Umweltfaktoren Genetik : Limitierender Erfolg in der Identifizierung prädisponierender genetischer Faktoren Seltener : Monogene (mendelsche) Herzerkrankungen Kardiomyopathien Arrhythmien Aortenaneurysmen Ursache : Gendefekt in einem einzelnen Gen Genetik : Enorme Fortschritte in der Identifizierung krankheitsverursachender Gene
4 Monogene (mendelsche ) Herzerkrankungen Kardiomyopathien : Hypertrophe Kardiomyopathie (HKM) Dilatative Kardiomyopathie (DKM) Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie / Dysplasie (ARVK/ARVD/AKM) Restriktive Kardiomyopathie (RKM) Left ventricular noncompaction (LVNC) Arrhythmien («Channelopathies»): Long QT syndrome (LQTS) Brugada syndrome (BS) Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (KPVT) etc. Vererbung : Hauptsächlich autosomal dominante 50 % Risiko Häufigste Ursache des plötzlichen Herztodes bei jungen Erwachsenen
5 Underlying causes of SCD in the young (< 35 years) as assed by autopsy L. Ferrero-Millani et al Up to 75 % caused by an inherited disease
6 Definitionen Penetranz : Anzahl Personen (%) die eine autosomal dominante Mutation tragen und die Erkrankung auch ausdrücken In Kardiogenetik : unvollständige Penetranz altersabhängig regelmässige kardiologische Untersuchungen bei allen Erstgrad-Verwandten (Eltern, Geschwister, Kinder) Richtlinien Expressivität: Ausmass der klinischen Symptome In Kardiogenetik : grosse inter- und intrafamiliäre Variabilität
7 Autosomal dominanter Stammbaum : Hypertrophe Kardiomyopathie
8 Enriquez A.D. et al. 2014
9 Diagnostik: Nutzen eines genetischen Testes bei monogenen Herzerkrankungen Bestätigung einer genetisch bedingten Kardiomyopathie / Arrhythmie Therapie : Kardiomyopathien : mit wenigen Ausnahmen (TNNT2) keine direkten therapeutischen Konsequenzen Arrhythmien : long QT Syndrom : Genotype Phenotyp Korrelationen
10 Nutzen eines genetischen Testes bei Prävention : monogenen Herzerkrankungen Genetisches Familienscreening : Grösster Nutzen Prädiktive Genetische Untersuchung beim «gesunden» Risikoangehörigen Ueberwachung bei Mutationsträger Entlastung der NICHT Mutationsträger Mutation muss zuerst beim Indexpatienten bekannt sein
11
12 Molekulare Basis monogener Herzerkrankungen Ausgeprägte genetische Heterogenität (gleiche Erkrankung kann durch Mutationen in verschiedenen Genen verursacht werden ) Die meisten Familien tragen eine «private» Mutation Verschiedene Mutationstypen (Punktmutationen, kleine Insertionen / Deletionen) welche verschiedene Untersuchungsmethoden erfordern > 1 Mutation pro Patient möglich schwerwiegendere Erkrankung
13 Genetische Heterogenität / Mutations Detektionsrate September 2014 Kardiomyopathien Hypertrophe KM 20 Gene Familiär : 65 % Sporadisch : 40 % Dilatative KM 30 Gene Familiär : 40 % Sporadisch : 10 % ARVD 8 Gene 50 % Arrhythmien Long QT 13 Gene 75 % Brugada 16 Gene 30 % Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie 4 Gene % Negatives Testresultat schliesst Erbkrankheit nicht aus
14 Molekulargenetische Analyse Gestern : Sanger Sequenzierung Serielle Analyse (Kosten pro exon : 215 CHF) Ideal : kleine Gene, Einzelmutationssuche Heute : Hochdurchsatz Sequenzierung (High throughput sequencing Next generation sequencing)
15 Molekulargenetische Analyse Hochdurchsatzsequenzierung (HDS) Erlaubt es in einem einzigen Experiment mehrere / alle kodierenden Gene (Whole Exome sequencing) / das gesamte Genome (Whole genome sequencing) gleichzeitig zu analysieren Raschere, effizientere und auch ökonomischere Methode Illumina : Whole exome / genome sequencing Ion Torrent : Sequenzierung von Genpanels
16 HDS Ansätze in der Kardiogenetik: Gen Panel Analyse ( Targeted sequencing ): Design einer Auswahl krankheitsverursachender Gene : Muster (Firmen spezifisch) Kundenspezifisch Rehm HL Nature Reviews 2013 Nachteil : Auswahl der Gene beschränkt («Platz») Nicht flexibel Rehm H.L. Nature Review 2013
17 HDS Ansätze in der Kardiogenetik: Whole exome sequencing (WES) mit anschliessender Analyse ausgewählter Gene : 1. Schritt : WES 1% des menschlichen Genoms genes 2. Schritt : Analyse und Interpretation ausgewählter Gene Vorteil : Flexibel, unbeschränkte Anzahl Gene analysierbar Nachteil : Teurer : Gene : CHF Datenaufbewahrung
18 Molekulargenetische Analyse KGP - HUG Gen Panel (2012): Total : 52 Gene Alle bekannten erblichen Kardiomyopathie Gene Hauptgene für long QT und Brugada syndrome Dauer für Resultate : 6 Monate Kosten : CHF Kostengutsprache erforderlich Spezialanalysen : WES mit anchliessender spezifischer Genanalyse
19 Herausforderungen der HDS Interpretation der Sequenzveränderungen : Krankheitsverurschende Mutation benigne Polymorphismen Kriterien : Datenbanken für Mutationen /Polymorphismen Häufigkeit der Sequenzveränderung in gesunder Kontrollpopulation Ko Segregation in der Familie Voraussage der Pathogenizität mittels in silico Algorithmen Konservierung innerhalb diverser Spezies Klare Einteilung nicht immer möglich bei «neuen» Sequenzvariationen «Variant of unknown clinical significance» ( VUS) Dynamischer Prozess
20 Schlussfolgerungen Genetische Beratung und genetische Analyse sind heute fester Bestandteil der Betreuung von Patienten und deren Familien, die von erblichen Kardiomyopathien / Arrhythmien betroffen sind Kardiogenetische Sprechstunde Ein negatives molekulargenetisches Testresultat schliesst die Möglichkeit eines Erbleidens nicht aus Erstgradverwandte bleiben Risikoangehörige Fortsetzung regelmässiger kardiologischer Kontrollen indiziert Interpretation der Sequenzveränderungen ist komplexe und erlaubt nicht immer eine Zuordnung in krankheitsverursachend oder harmlos Dynamischer Prozess Reevaluation aufgrund neuer Erkenntnisse indiziert
21 Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
22 Kardiogenetische Sprechstunde Kardiologische Gemeinschaftspraxis Bern Anmeldung: Sekretariat: 031 / Dr. med. Siv Fokstuen siv.fokstuen@unige.ch
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