Klinische Relevanz genetischer Tests in der Kardiologie. Prof. Dr. med. Christian Hengstenberg Deutsches Herzzentrum München

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1 Klinische Relevanz genetischer Tests in der Kardiologie Prof. Dr. med. Christian Hengstenberg Deutsches Herzzentrum München

2 Gliederung 1. Rechtliche Voraussetzungen 2. Technische Möglichkeiten 3. Genetische Voraussetzungen 4. Genetische Diagnostik 5. Zusammenfassung

3 Rechtliche Voraussetzungen

4 Gendiagnostik-Gesetz (GenDG) Regelung der Voraussetzung für Genetische Untersuchungen Verwendung genetischer Proben Umgang mit genetischen Daten Verbot von Benachteiligung auf Grund genetischer Eigenschaften Schutz des Rechts auf informationelle Selbstbestimmung

5 Methodischer Anwendungsbereich des GenDG Genetische Untersuchung ist eine auf den Untersuchungszweck gerichtete Analyse zur Feststellung genetischer Eigenschaften (Zytogenetik, Molekulargenetik, Genproduktanalyse) Vorgeburtliche Risikoabklärung Beispiele: Knochenmarksspender: Untersuchung auf Erreger, Blutbild, F2 und F5, Blutgruppe, HLA

6 7: Arztvorbehalt Genetische Analysen zu medizinischen Zwecken: diagnostische Untersuchungen und Analysen: alle Ärzte prädiktive Untersuchungen: nur Fachärzte (qualifizierter Arztvorbehalt) Von Ärzten beauftragte Personen und Leistungen: Alle diagnostischen, pränatalen und prädiktiven Analysen Der veranlassende Arzt ist die verantwortliche ärztliche Person isd GenDG.

7 Fazit für die Praxis der Rechtsvorschriften Keine genetische Untersuchung ohne dokumentierte Aufklärung und ohne schriftliche Einwilligung Einwilligung muss den Untersuchungsauftrag voll abdecken Organisatorische Vorkehrungen für pünktliche Vernichtung von Daten und Proben treffen Ggf. Verfügungen treffen für Verwendung des restlichen Probenmaterials Dauer der Aufbewahrung der Unterlagen Mitteilung der Befunde an andere Ärzte durch den verantwortlichen Arzt Vertretungsregelung für den verantwortlichen Arzt

8 Technische Möglichkeiten

9 Molekulargenetische Analysen Einzel-Genotypisierung Sequenzierung Next generation sequencing (whole genome, exome, panels) Sanger

10 Sequenzierung

11 Anwendungen des Next Generation Sequencing

12 Daten-Analyse, Datenbanken

13 Genetische Voraussetzungen

14 Vererbungsmuster (formale Genetik) autosomal-dominant autosomal-rezessiv X-chrom. Multifaktorielle (komplexe) Vererbung Umweltbedingungen (Ernährung, Sonneneinstrahlung, sozioökonomisches Umfeld,...) spielen eine bedeutende Rolle. Die Nase, ganz die Mama; die Augen, ganz der Papa! Liv & Julianne Moore

15 Genetische Effektstärke komplexer Erkrankungen Monogen Komplex modifiziert nach Nature :

16 Genetische Diagnostik

17 Fallbericht: concealed LQTS 26-jährige Pat. Synkope bei Schwimmen an heissem Sommertag Reanimation, stabil, Defibrillation bei erneutem VF auf Transport 7 Tage Intensiv, ARDS, Rehabilitation Entlassung

18 Fallbericht: concealed LQTS Wochen später: Mallorca-Urlaub Erneute Synkope im Hotelpool; letaler Ausgang Postmortale Sequenzierung: Punktmutation (Cytosin nach Adenosin Transversion) in Position 959 des Exons 6 aus dem KCNQ1-Gen Med.: Escitalopram (Pru fungsstress), Domperidon (Übelkeit während des Fluges), Moxifloxazin (schwere Bronchitis) Familie: keine weiteren Träger dieser Mutation spontan

19 Plötzlicher Herztod Inzidenz & Ursachen etwa Fälle jährlich Alter 35 Jahre Inzidenz 1/1000 5% Alter < 35 Jahre Inzidenz 1/ % 10% 25% 15% 35% 70% 30% KHK primäre Arrhythmie nicht-ischämische strukturelle Herzerkrankung nicht-kardiale Ursache

20 Erbliche Arrhythmiesyndrome Krankheitsbilder Primäre Arrhythmiesyndrome Long-QT-Syndrome (LQTS) Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT) Brugada-Syndrom (BrS) Strukturelle Herzerkrankungen mit Arrhythmierisiko Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) Dilatative Kardiomyopathie (DCM) Arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie (ARVD)

21 Prävalenz Brugada Syndrom 1 : Dil. Kardiomyopathie 1 : LQTS, CPVT 1 : Arrhythmo. RV Kardiomyop. 1 : Hypertr. Kardiomyopathie 1 : 500

22 Basisdiagnostik bei Verdacht auf erbliches Arrhythmiesyndrom 12-Kanal-Ruhe-EKG Ergometrie Langzeit-EKG Echokardiographie systematische Familienanamnese

23 EKG: LQTS und Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT) LQTS CPVT QTc > 450 ms Frauen > 440 ms Männer 10 40% concealed LQTS T-Wellen-Veränderungen Torsade de pointes VT Circ 1992;85 [Suppl I]:I140-I144 Bei Belastung: polytope VES, SVT, VHF bidirektionale VT polymorphe VT

24 EKG: Brugada Syndrom Typ 1 (beweisend) Typ 2 Typ 3 J- Amplitude V1-3 0,2 mv 0,2 mv 0,2 mv T-Welle negativ positiv oder biphasisch positiv ST-T-Konfiguration gewölbt coved sattelförmig saddleback sattelförmig oder gewölbt Terminale ST-Strecke leicht abfallend gehoben 0,1 mv gehoben < 0,1 mv

25 EKG: HCM und ARVD HCM ARVD T-Negativierungen LVH-Kriterien Schenkelblock T-Negativierungen in V1-3 Epsilon-Welle am Ende des QRS-Komplex (in)kompletter RSB

26 Weiterführende Diagnostik Indikation plötzliche Herztodesfälle in der Familie Synkopen atypische Epilepsien +/- Trigger dokumentierte Arrhythmien, überlebter PHT Untersuchung BrS: 12-Kanal-EKG in höherem Interkostalraum, Ajmalin-Test ARVD/CMP: Kardio-MRT, Biopsie EPU: Nutzen kontrovers diskutiert Genetische Analyse

27 Krankheits-assoziierte Gene Häufigkeit des Auftretens Ionenkanäle 75 % Sarkomer 60 % Desmosom 60 %

28 Genetischen Diagnostik: Grundlagen und Caveats Genetik EIN Baustein einer umfassenden kardiologischen Evaluation Kein einfacher Bluttest Phänotyp-orientiert Familien-basiert Testergebnis nicht deterministisch: Angabe von Wahrscheinlichkeiten Bestätigungstest nicht diagnostisch! Negatives Testergebnis in Index- Patienten schließt Erkrankung NIE aus KEINE Screening-Methode hohe Falsch-Positiv-Raten

29 Aussagekraft genetischer Tests Aussagekraft des Tests abhängig von - Erkrankung - Sicherheit der klinischen Diagnose - Vorkommen von VUS (Variants of Uncertain Significance): seltene, wenig informative DNA-Varianten, die auch in gesunden Kontrollindividuen zu finden sind 2011 HRS/EHRA Consensus Statement

30 Gezielte vs. Mutations-spezifische genetische Tests Gezielte Tests Indexpatienten Suche nach Mutationen in bekannten, krankheitsrelevanten Genen Bestätigungstests bei zweifelhafter klinischer Diagnose Mutationsspezifische Tests Familienangehörige Nachweis der spezifischen familiären Mutation NEGATIV: Diagnoseausschluss POSITIV: Beratung, klinisches Follow-up, Primärprävention

31 Beitrag der genetische Diagnostik Erkrankung Diagnostischer Beitrag Prognostischer Beitrag Therapeutischer Beitrag LQTS CPVT BrS HCM ARVD + +/- - DCM +/- - - Level of Evidence C (Expertenmeinung) 2011 Heart Rhythm Society/European Heart Rhythm Association Consensus Statement on the State of Genetic Testing for Channelopathies and Cardiomyopathies

32 LQTS LQTS-Gene bekannt LQTS 1-3 für 75% der Erkrankungen verantwortlich 10-Jahres-Mortalität symptomatischer, unbehandelte Index-Fälle 50% Romano-Ward-Syndrom: autosomal-dominante Vererbung Jervell-Lange-Nielsen Syndrom: autosomal-rezessive Vererbung (1:1 Mio.) LQTS1 LQTS2 LQTS3 Gen KCNQ1 KCNH2 SCN5A Häufigkeit % % 5 10 % Trigger emotionaler, physischer Stress, Schwimmen, Tauchen emotionaler, physischer Stress, plötzliche laute Geräusche Ruhe, Schlaf Ansprechen auf b- Blocker sehr gut unsicher nein Genetische Tests mit hohem Stellenwert für Diagnose, Prognose, Therapie

33 LQTS 1-3 Diagnose Empfohlen - symptomatischer Index-Patient - asymptomatischer QTc-Intervall >500 ms - Familienangehörigen I Prognose LQT3: höchstes Mortalitätsrisiko pro Ereignis Risikostratifikation in Klassen: nach Typ, Lage der Mutation Ansätze: Mutations-spezifische Risikostratifikation (z.b. A341V- KCNQ1) Therapie Index Familie Ansprechen auf b-blocker NEGATIV: Diagnoseausschluss (keine Symptomatik, normale QTc-Zeit) POSITIV: asymptomatische Mutationsträger: ggf. prophylaktisch b-blocker

34 CPVT PHT in 30% Erstmanifestation, z. T. auch schon bei Neugeborenen 60% RyR2-Mutationen: autosomal-dominant 5% CASQ2-Mutationen: autosomal-rezessiv Diagnose Empfohlen - symptomatischer Index-Patient (ideal typische bi-direktionale VT) - Familienangehörige I Prognose keine Genotyp-basierte Risikostratifikation Therapie Index Familie keine Genotyp-basierte Therapie klinisches Follow-up, Lebensstil-Modifikation, prophylaktische b-blocker-therapie

35 Brugada-Syndrom 90% Männer Phänotyp z.t. nur intermittierend vorhanden Prävalenz unterschätzt PHT in 30% Erstmanifestation, Manifestationsalter Jahre 25% SCN5A-Mutationen, >65% genetisch nicht fassbar Diagnose Hilfreich Bestätigungstest zur Diagnosesicherung bei klinischem Zweifel Empfohlen Familienangehörige I Nicht empfohlen asymptomatisches Typ 2- oder -3-EKG Prognose keine Genotyp-basierte Risikostratifikation Therapie Index Familie keine Genotyp-basierte Therapie klinisches Follow-up, Lebensstil-Modifikation (Meidung von Wettkampfsport, Fieber rechtzeitig senken, Na-Kanal-Blocker meiden)

36 Hypertrophische Kardiomyopathie Gezielter Test meist asymptomatisch Gefahr: PHT als Erstmanifestation 90 % der Fälle familiär 60% Mutation in Genen, die für Sarkomerproteine kodieren (Myosin, Troponin) häufig einzigartige, familiäre Mutation Empfohlen: Indexpatient mit sicherer klinischer Diagnose Identifikation der familiären Mutation Besonders sinnvoll in Familien mit klinischen Risikofaktoren (PHT, hohe Anzahl Betroffener) Mutationsspezifischer Test Empfohlen: Familienangehörige I Sehr effektiv! POSITV: Beratung, Follow-up NEGATIV: Diagnoseausschluss

37 Familie mit HCM autosomal-dominante Vererbung Hengstenberg et al. Nature Genetics 4, (1993)

38 ARVD Progressiver Myozytenverlust und fibroadipöser Umbau v.a. des rechten Ventrikels Präsentation mit ventrikulären Arrhythmien, weniger mit Herzinsuffizienz Männer < 35 Jahre, PHT ca. 5%/Jahr, häufig Erstmanifestation Mutationen in Genen, die für desmosomale Proteine kodieren Starke phänotypische Heterogenität Genetische Diagnostik: im Fluss Aktuelle Test bei klinisch robusten Fällen in 50% positiv Hohe Rate an rare variants of uncertain significance (16%) Bis zu 30% falsch-positive Ergebnisse Klinische Diagnosesicherung Genetischer Test

39 Dilatative Kardiomyopathie Familiäre Form: idiopathische DCM ca. 30% der Fälle > 25 bekannte Gene, keines mit Beitrag > 5% Assoziation mit extra-kardialen Muskeldystrophien/Myopathien Bei gleichzeitiger Erkrankung des Reizleitungssystems höchstes Risiko für PHT (Lamin A oder Desmin-Mutationen) Genetische Diagnostik: ^30% Sensitivität bei Pat. mit AV- Block/ Myopathien Ziele: 1) Identifikation von Pat. mit hohem Risiko für extrakardiale Manifestationen 2) Identifikation von Familienangehörigen mit hohem Risiko Gezielte Suche nach LMNA- oder DES- Mutation Empfohlen bei Pat. mit DCM + AV-Block Niedrigere Schwelle bei Empfehlung für ICD-Therapie Mutations-spezifische Gentests Familienangehörige I Primärprophylaxe

40 Zusammenfassung

41 Zusammenfassung Gendiagnostik-Gesetz regelt die Grundlagen genetischer Diagnostik (2012) fachgebundene genetische Beratung molekular-genetische Analysen ergänzen die klinische Diagnostik unterschiedliche Evidenzen für unterschiedliche kardiale Erkrankungen wichtig ist die diagnostische, therapeutische und prognostische Konsequenz derzeit keine Empfehlung für komplexe kardiale Erkrankungen (KHK, Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, LVH, EKG-Parameter)

42 Zukunft der genetischen Testung?

43 Personalisierte Medizin Genotyp- Phänotyp Korrelation Genotypbasierte Risikostratifikation Genotypbasierte Therapie Primärprophylaxe asymptomat. Mutationsträger Comprehensive genetic profiling

44 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Prof. Dr. Christian Hengstenberg Tel: