18 DZKF TOPTHEMA: GENETIK

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1 Arrhythmogene Herzerkrankungen: Genetische Diagnostik Die arrhythmogene Herzerkrankung ist eine Erkrankung mit unklarer Genese, die familiär gehäuft auftritt. Im Verlaufe der Erkrankung können sich schwere Herzrhythmusstörungen entwickeln. Die meisten Krankheitsbilder von arrhythmogenen Herzerkrankungen unterliegen im Falle eines familiären Auftretens einer autosomal-dominanten Vererbung, in selteneren Fällen einer autosomal-rezessiven Vererbung. Die Therapie richtet sich in erster Linie nach den klinischen Befunden. Allerdings erleichtert das Wissen um eine eventuell vorliegende familiäre ursächliche Genvariante das Erkennen von Risikopersonen unter den Angehörigen. Die genetische Diagnostik leistet bei den hereditären Arrhythmiesyndromen in vielen Fällen einen wichtigen Beitrag zur Diagnosesicherung bei Patienten und Beratung der ratsuchenden Angehörigen. nerthuz Fotolia Arrhythmogene Herzerkrankungen gehören zu der Gruppe der seltenen Erkrankungen. Sie treten sowohl familiär gehäuft, wie auch sporadisch auf. Wegen der potentiell lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen ist daran denken und die kritische klinische Evaluation idealerweise unter Einbeziehung von Experten wesentlich, um Verunsicherung zu vermeiden und gegebenenfalls die angemessenen therapeutischen Konsequenzen zu ziehen. Häufig stellt sich die Frage nach einer arrhythmogenen Herzerkrankung im Rahmen einer ohnehin oft schwierigen Synkopenabklärung. Hierbei ist eine sorgfältige Anamneseerhebung unerlässlich. Eine genaue Situationsanalyse und eine ausführliche Familienanamnese mit gezielter Frage nach plötzlichen Todesfällen, bekannten Herzerkrankungen oder Synkopen in der Familie dient neben den klinischen Befunden des Betroffenen als Grundlage für die Entschei- 18 DZKF : GENETIK

2 GENETIK dung für eine weiterführende Abklärung und den begründeten Verdacht auf eine arrhythmogene Herzerkrankung. Eine Vorgeschichte für Epilepsie sollte nicht vorschnell dazu verleiten, eine kardiale Ursache für die Synkopen außer Acht zu lassen, da nicht selten arrhythmogene Synkopen mit Krampfäquivalent als epileptische Anfälle fehlinterpretiert werden. Auch wenn die einzelnen Ursachen für potentiell lebensbedrohliche kardiale Arrhythmiesyndrome als Ursachen für Synkopen selten sind, so bleibt zu beachten, dass sich alle Arrhythmieerkrankungen durch eine Synkope manifestieren können. Die geschätzte Prävalenz reichtvon1:10.000beidercpvt[1]über1:2000beim Long QT-Syndrom[29 bis 1:500[3] bei der hypertrophen Kardiomyopathie und einer wahrscheinlich extrem niedrigen Prävalenz beim Short QT-Syndrom(1: ). Die genannten Prävalenzen dieser Erkrankungen sind jedoch grobe Schätzungen und nicht systematisch in der Bevölke- runguntersucht.dabeidercpvtinallerregeldasruhe- EKG unauffällig ist, bei Long QT-Syndrom nicht in jedem Fall ein verlängertes QT-Intervall zu sehen ist und die hypertrophe Kardiomyopathie eine altersabhängige Penetranz zeigt, könnten die Prävalenzen deutlich höher liegen. Die meisten der im Folgenden beschriebenen Krankheitsbilder unterliegen im Falle eines familiärenauftretens nach momentaner Auffassung einer autosomal-dominanten Vererbung, in selteneren Fällen einer autosomal-rezessiven Vererbung(z. B. Jervell-Lange-Nielsen-Syndrom). Bei etwa 10% der Patienten liegt eine Neumutation vor, die dann jedoch auch an die Nachkommen weitergegeben werden kann. Jedoch gibt es zunehmende Hinweise darauf, dassessichnichtinjedemfallumreinmonogeneerkrankungen handelt, die den Mendelschen Regeln unterliegen, sondern vielmehr eine komplexere oligogene Vererbung vorliegt. Dies betrifft vor allem das Brugada-Syndrom und die meisten Formen der dilatativen Kardiomyopathien. Da bei allen beschriebenen Arrhythmieerkrankungen die SensitivitätderGentestsnurzwischen25%und70%liegt, schließt ein negativer Gentest niemals das Vorliegen der Erkrankung aus. Häufig wird fälschlicherweise angenommen, dass bei einem hereditären Arrhythmiesyndrom Symptome bereits in einem jüngeren Alter aufgetreten sein müssten. Dies ist jedoch nicht der Fall, vielmehr kann das Erstsymptom in jedem Lebensalter auftreten, manchmal auch erst dann, wenn eine zusätzliche Erkrankung bzw. Medikation hinzukommt. Sofern sich ein begründeter Verdacht auf ein hereditäres Arrhythmiesyndrom ergibt, ist in vielen Fällen eine genetische Diagnostik indiziert. Im Folgenden soll über die Indikationen zu einer genetischen Diagnostik bei den häufigsten hereditären Arrhythmiesyndromen informiert werden. Die Übersicht berücksichtigt die Konsensuserklärungen der Heart Rhythm Society (HRS) und der European Heart Rhythm Association(EH- RA)[1, 4] sowie das Positionspapier zur Gendiagnostik bei kardiovaskulären Erkrankungen der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie(DGK) und der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie(DGPK)[5]. Genetische Diagnostik bei den einzelnen Arrhythmiesyndromen Long QT-Syndrom(LQTS) Derzeit wird die Prävalenz des Long QT-Syndroms auf 1:2000 geschätzt. Betroffen sind zumeist kardiale Kaliumoder Natriumkanäle mit der Folge einer verzögerten Repolarisation.Beietwa70%derPatientenmitLQTSkann heute eine ursächliche Mutation in den fünf am häufigsten betroffenen LQTS-Krankheitsgenen gefunden werden (KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 und KCNE2). Mittlerweile sind über 13 ursächliche Krankheitsgene bekannt, die jedoch aufgrund ihrer Seltenheit noch nicht alle routinemäßig untersucht werden. Die klinische Diagnose basiert auf der Länge der QT- Zeit(frequenzkorrigierte QT-Zeit nach der Formel von Bazett, QTc), die nach Möglichkeit manuell bestimmt werden sollte, da gerade bei Patienten mit LQTS die automatische Messung häufig fehlerhafte Werte liefert. Immer muss zunächst eine sekundäre Ursache für eine QT-Verlängerung ausgeschlossen werden(medikamente, Elektrolytstörungen, Diät, strukturelle Herzerkrankungen). Auffällig ist ein QTc-Intervall > ms. Es gibt ein etabliertes Punk- : GENETIK DZKF

3 H(O)CM (HRS/EHRA 2011; DGK/DGPK 2015): Klasse I (empfohlen): MYH7, MYBPC3, TNNI3, TNNT2, (TPM1) -> bei klinischer Diagnose einer H(O)CM -> Targetdiagnostik bei Angehörigen, falls familiäre Mutation bekannt. Im Einzelfall kann eine rein klinische Evaluation ausreichend sein, v. a. wenn sich keine unmittelbare therapeutische Konsequenz davon ableitet (DGK/DGPK). ARVC (HRS/EHRA 2011): ARVC (DGK/DGPK 2015): Klasse I (empfohlen): Targetdiagnostik bei Angehörigen, falls fam. Mutation bekannt Klasse IIa (kann sinnvoll sein): PKP2, DSP, DSG2, DSC2, ev. JUP, ev. TMEM43 -> bei klinischer Diagnose nach den TASK-Force-Kriterien (13) Klasse IIb (kann erwogen werden): -> bei möglicher Diagnose nach den TASK-Force-Kriterien Klasse III (nicht indiziert): -> bei Vorliegen eines einzelnen Minor-Kriteriums Klasse I (empfohlen): -> bereits bei Verdacht auf eine ARVC -> Targetdiagnostik bei Angehörigen, falls fam. Mutation bekannt DCM (HRS/EHRA 2011): DCM (DGK/DGPK 2015): Klasse I (empfohlen): LMNA, SCN5A Klasse IIa (kann sinnvoll sein): -> bei DCM mit Überleitungsstörungen (AV-Block) und/oder positiver -> bei DCM mit Erregungsleitungsstörung und/oder positiver Familienanamnese für plötzl. Herztod Familienanamnese für DCM -> als Targetdiagnostik bei familiär bekannter Mutation -> als Targetdiagnostik bei familiär bekannter Mutation Klasse IIa (kann sinnvoll sein): Klasse IIb (kann sinnvoll sein): -> bei familiärer DCM ohne Überleitungsstörungen (initial nur bei -> bei sporadischer DCM im Einzelfall (nur in Spezialabteilung) klinisch Betroffenem sinnvoll), eröffnet ggf. die Möglichkeit des Familienscreenings LQTS (HRS/EHRA 2011; DKG/DGPK 2015): Klasse I (empfohlen): KCNQ1, KCNH2, SCN5A-Diagnostik -> bei dringendem klinischen Verdacht (Anamnese, Familienanamnese, EKG) -> bei asymptomatischen Pat. mit QTc > 480 ms (präpubertär) bzw. > 500 ms bei Erwachsenen ohne andere Erklärung für QTc-Verlängerung -> Targetdiagnostik bei Angehörigen, sofern familiäre Mutation bereits bekannt Klasse IIb (kann erwogen werden): KCNQ1, KCNH2, SCN5A-Diagnostik -> bei idiopathischer QTc > 460 ms (präpubertär), bzw. > 480 ms (Erwachsene) in wiederholten EKGs Brugada-Syndrom (HRS/EHRA 2011; DGK/DGPK 2015): Klasse I (empfohlen): Targetdiagnostik bei Angehörigen, sofern eindeutig krankheitsverursachende Mutation bekannt Klasse IIa (kann sinnvoll sein): SCN5A-Diagnostik -> bei dringendem klinischen Verdacht (Anamnese, EKG, Familienanamnese, Ajmalintest, Erregungsleitungsstörung) Klasse III (nicht indiziert): -> bei isoliertem Brugada Typ II- oder III-EKG Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (HRS/EHRA 2011; DGK/DGPK 2015): Klasse I (empfohlen): RYR2, evtl. CASQ2-Diagnostik -> bei dringendem klinischen Verdacht -> Targetdiagnostik bei Angehörigen, falls familiäre Mutation bekannt Tab. 1: Empfehlungen zur genetischen Diagnostik bei arrhythmogenen Herzerkrankungen und nach Konsensuserklärungen der Heart Rhythm Society (HRS) und der European Heart Rhythm Association (EHRA) sowie Positionspapier zur Gendiagnostik bei kardiovaskulären Erkrankungen der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) und der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie (DGPK) [4, 5] tesystem von Schwartz et al.[69], mit dem die Wahrscheinlichkeit eines Long QT-Syndroms anhand verschiedener Kriterien einschließlich Alter, Symptomen und Familiengeschichte ermittelt werden kann. Die Diagnose ist gesichert, wenn ein LQTS-Risikoscore von 3,5 vorliegt und/ oder eine eindeutig pathogene Mutation in einem der LQTS-Gene vorliegt oder bei wiederholter Messung eines QTc-Intervalles 500 ms. Die Diagnose kann gestellt werden, wenn bei einem Patienten mit Synkope das QTc-Intervall wiederholt zwischen 480 und 500 ms beträgt und keine pathogene Mutation gefunden wird[1]. Die Indikation für die Durchführung einer genetischen Untersuchung wird in ( Tab.1)aufgeführt.DieseorientiertsichinvielenFällen nicht an einem klaren Grenzwert, sondern an einer Zusammenschau von QTc, Familiengeschichte und eventuellen Symptomen. Bei Vorliegen einer eindeutig krankheitsverursachenden Mutation ist die klinisch etablierte Diagnose mit einem molekularen Marker verknüpft und es können dem Patienten genotypspezifische Vorsichtsmaßnahmen ( Abb.1)undTherapienempfohlenwerden.Vorallem aber eröffnet die Kenntnis einer familiären Mutation die Möglichkeit des Angehörigenscreenings mithilfe eines Biomarkers, um präsymptomatische Risikopersonen zu identifizieren und entsprechend beraten und behandeln zu können. Bei etwa 20 30% der Träger einer pathogenen Mutation zeigt sich ein unauffälliges QTc-Intervall( verborgenes LQTS ), jedoch besteht auch bei diesen Patienten ein deutlich erhöhtes Arrhythmierisiko in bestimmten Situationen. Aus diesem Grunde besteht bei bereits in der Familie bekannter Mutation eine klare Indikation für eine kaska- 20 DZKF : GENETIK

4 GENETIK denartige Untersuchung weiterer Angehöriger. In den meisten Fällen ist das Long QT-Syndrom eine Erkrankung, für die gut etablierte prophylaktische und therapeutische Möglichkeiten bekannt sind. DieTherapie auchfürdiepatientenmiteinemnormalen QT-Intervall besteht in den meisten Fällen aus einer Betablockertherapie und spezifischen Vorsichtsmaßnahmen, die bei Kenntnis des Genotyps genauer spezifiziert werden können. Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT) Die CPVT ist gekennzeichnet durch adrenerg induzierte ventrikuläre Arrhythmien bei Patienten mit strukturell unauffälligen Herzen. Das Ruhe-EKG ist üblicherweise unauffällig, jedoch zeigen sich unter körperlicher oder psychischer Belastung gehäufte ventrikuläre Extrasystolen bis hin zu bidirektionalen oder polymorphen ventrikulären Tachykardien. Bei etwa 65% der Patienten findet sich eine Mutation im kardialen Ryanodin Rezeptor 2-Gen(RYR2- Gen), die dann autosomal-dominant vererbt wird, seltener eine Mutation im CASQ2-Gen, die in aller Regel einem autosomal-rezessiven Erbgang unterliegt. Falls auffällige U- Wellen zu sehen sind, sollte auch eine Sequenzierung des KCNJ2-Gens in Betracht gezogen werden. Dieses Gen ist ursprünglich bekannt als Krankheitsgen für das Long QT- Syndrom Typ 7(Andersen-Tawil-Syndrom), eine Mutation auf diesem Gen kann jedoch einen CPVT-Phänotyp auch ohne QT-Verlängerung und ohne typische morphologische Veränderungen hervorrufen. Das Auffinden einer ursächlichen Mutation erlaubt es, zur klinisch etablierten Diagnose einen molekularen Biomarker(Mutation) zu assoziieren, bestätigt die Diagnose und ermöglicht auch hier die Familienuntersuchung. DadieCPVTaucheineRollebeimsuddeninfantdeath syndrome(sids) spielt, sollte auch jedes Neugeborene mit einem Elternteil mit CPVT unmittelbar nach der Geburt untersucht und ggf. behandelt werden. Jeder genetisch Betroffene muss eine Beratung hinsichtlich der Meidung von typischen Triggern von Arrhythmien erhalten ( Abb.1),alsmedikamentöseTherapiestehtinersterLinie eine Behandlung mit einem Betablocker zur Verfügung. Sofern diese nicht ausreichend in der Lage ist, die Arrhythmien zu supprimieren, hat sich in den letzten Jahren die Hinzunahme von Flecainid etabliert(zur Indikation dergenetischendiagnostiksiehe Tab.1). Brugada-Syndrom (BrS) Das Brugada-Syndrom ist gekennzeichnet durch typische schulterförmige ST-Hebungen in den rechtspräkordialen Ableitungen mit T-Negativierungen und einem erhöhten Risiko für potentiell tödliche kardiale Arrhythmien. Betroffen sind zumeist kardiale Natriumkanäle im Sinne Typische Arrhythmietrigger bei den einzelnen Arrhythmiesyndromen.: Long QT-Syndrom: Bei allen LQTS-Subtypen: Fieber (daher Fieber senken, z. B. mit Ibuprofen o. Paracetamol!), bestimmte Medikamente ( Hypokaliämie LQTS Typ 1: Sprung ins kalte Wasser, Schwimmen LQTS Typ 2: plötzliche laute Geräusche (z. B. Wecker) Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie: Starker psychischer und physischer Stress, viel Koffein Brugada-Syndrom: Fieber (daher Fieber senken, z. B. mit Ibuprofen o. Paracetamol), bestimmte Medikamente ( Hypokaliämie, sehr üppige Mahlzeiten Abb. 1: Typische Arrhythmietrigger bei den einzelnen Arrhythmiesyndromen Infokasten 1: Warnhinweise, die zu einer weiterführenden Ursachenabklärung bei Synkopen führen sollten: Plötzliche Todesfälle in der Familie Bekanntes Arrhythmiesyndrom in der Familie Synkopen im Rahmen von spezifischen Triggern (Schwimmen, lautes Geräusch, Fieber) Synkope im Liegen oder im Schlaf Synkope bei sportlicher Aktivität eines loss of function. Das typische EKG ist häufig nur intermittierend sichtbar, die Sensitivität der EKG-Dokumentation kann gesteigert werden, wenn die Brustwandelektroden V1 und V2 einen oder 2 Interkostalräume höher platziert werden. Nur ein sogenanntes Brugada Typ I-EKG beweistdiediagnose,eintypii-odertypiii-ekgistlediglich verdächtig. Die Erstmanifestation der Erkrankung tritt typischerweise im 3. bis 4. Lebensjahrzehnt auf und männliche Patienten zeigen häufiger Symptome als weibliche. Eine Erstmanifestation im Kindesalter ist eher selten. Die Sensitivität bei genetischer Testung ist sehr gering (ca. 25%) und obwohl inzwischen über acht ursächliche Gene bekannt sind, ist zumeist das SCN5A-Gen betroffen, sofern überhaupt eine ursächliche genetische Veränderung gefunden wird. Die Indikation zur genetischen Untersuchung nach den Konsensusempfehlungen von HRS/EH- RA, bzw. dem Positionspapier der DGK/DGPK ist in Tab.1aufgelistet.AbweichendvonderKlasseIIa-Empfehlung[4, 5] zur Sequenzierung des SCN5A-Gens bei Brugada-Syndrom wären wir mit zunehmender Erfahrung im Hinblick auf unklare Genetikbefunde bei Brugada-Syn- : GENETIK DZKF

5 Infokasten 2 Welches sind die häufigsten arrhythmogenen Herzerkrankungen, bei denen heute eine genetische Diagnostik möglich und sinnvoll ist? a) Primäre Arrhythmiesyndrome(Ionenkanalerkrankungen): Long QT-Syndrom Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Kardiomyopathie (CPVT) Im Einzelfall und im wissenschaftlichen Rahmen Brugada-Syndrom Im Einzelfall und im wissenschaftlichen Rahmen: Short QT-Syndrom b) Strukturelle Herzerkrankungen mit erhöhtem Arrhythmierisiko: Hypertrophe Kardiomyopathie mit oder ohne Obstruktion (HCM/HOCM) Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) Familiär gehäufte dilatative Kardiomyopathie (fam. DCM) drom bis auf Weiteres sehr zurückhaltend mit der routinemäßigen genetischen Diagnostik bei dieser Erkrankung. Die Diagnose ist letztlich eine klinische und es kann nicht genug betont werden, dass die Identifikation einer Mutation nicht der Beweis eines Brugada-Syndromes ist [7]. Besonders auf dem SCN5A-Gen finden sich häufig Befunde die schwer interpretierbar sind und eventuell im weiteren Verlauf auch dividiert werden müssen. Nicht selten verunsichert derzeit somit ein Befund mehr, als hilfreich bei der Diagnosestellung zu sein. Auch kann selbst bei Ausschluss einer familiär bekannten Mutation im SCN5A-Gen bei Angehörigen dennoch ein Brugada-Syndrom vorliegen[8]. Auch kann die dieselbe Mutation im SCN5A-Gen unterschiedliche Erkrankungen, auch innerhalb einer Familie zur Folge haben, zum Beispiel sowohl Long QT-Syndrom, wie auch Brugada-Syndrom[9]. Zunehmend wird derzeit in Frage gestellt, ob es sich tatsächlich wie bislang angenommen, um eine monogene Erkrankung handelt und nicht vielmehr eine komplexere Genetik vorliegt[10].vor allem die genetischen Befunde im Kontext eines Brugada-Syndromes sollten nur in Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Zentrum erhoben und interpretiert werden. Short QT-Syndrom (SQTS) Das Short QT-Syndrom(SQTS) scheint sehr selten zu sein, da seit der Erstbeschreibung im Jahre 2000[11] erst 132 Fälle beschrieben sind[12]. Wann die Diagnose eines SQTS gestellt werden sollte, ist noch nicht eindeutig geklärt.esgibteinenkonsens[1],dassdiediagnosebeilänge eines QTc-Intervalles(gemessen bei einer mittleren Herzfrequenz von ca /min) von < 330 ms gestellt wirdundbeieinemqtc-intervallvon<360msgestellt werden kann, sofern weitere Hinweise hinzukommen(familiengeschichte, ventrikuläre Tachykardien/Kammerflimmern, pathogene Mutation). Bislang sind drei Gene bekannt, auf denen sich ursächliche Mutationen für ein SQTS gefunden haben, keines dieser Gene jedoch ist häufigeralsin5%derfällevoneinermutationbetroffen.eine etablierte Therapie oder spezifische Vorsichtsmaßnahmen für asymptomatische Patienten gib es noch nicht; für symptomatische Patienten wird eine ICD-Implantation empfohlen. Somit besteht keine klare Indikation für eine genetische Diagnostik bei Verdacht oder der klinischen Diagnose eines SQTS beim Indexpatienten(Klasse IIb). Lediglich wenn eine ursächliche Genmutation in der Familie bereits bekannt ist, wird ein genetisches Familienscreening empfohlen. Hypertroph (obstruktive) Kardiomyopathie (HCM/HOCM) Die hypertrophe Kardiomyopathie ist die häufigste der hier beschriebenen Erkrankungen und betrifft einen von 500 Menschen[3]. Es handelt sich in den meisten Fällen um eine familiäre Erkrankung, auch wenn dies aufgrund der oftmals späten Manifestation und unvollständigen Penetranz nicht immer offensichtlich ist. Die Penetranz nimmt mit zunehmendem Alter zu. Die Erkrankung kommt mit(hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie, HOCM) oder ohne Obstruktion(HCM) des linksventrikulären Ausflusstraktes vor; auch innerhalb einer Familie kann die Ausprägung stark variieren. Bei Patienten ohne weitere Risikofaktoren ist das Risiko für einen plötzlichen Herztod relativ gering, dennoch müssen regelmäßige Kontrolluntersuchungen mit jeweils erneuter Evaluierung der Therapieempfehlungen stattfinden. Bei Hinzukommen von Risikofaktoren, wie u. a. Synkope, ventrikulären Tachykardien, Familienanamnese für plötzlichen Herztod, unzureichendem Blutdruckanstieg unter Belastung, erheblicher Hypertrophie, ist das Risiko deutlich höher und es muss eine ICD-Implantation erwogen werden. Seit September 2014 steht zur Beurteilung des 5-Jahresrisikos für plötzlichen Herztod der ESC-HCM SCD risk calculator als online-rechner zur Verfügung ( Gemeinsam mit dem betroffenen Patienten gelingt es dem erfahrenen Facharzt, mit diesem Hilfsmittel die Risikobewertung zu erklären. Oft ist die linksventrikuläre Hypertrophie auch Zeichen einer Multisystemerkrankung wie z. B. einer neuromuskulären oder Stoffwechselerkrankung. Daher müssen im Rahmen der Diagnosestellung diese Diagnosen zuerst ausgeschlossen bzw. bestätigt werden, da es bei einigen dieser Erkrankungen ursächliche therapeutische Maßnahmen gibt(z. B. Enzymersatztherapie bei M. Fabry). Da in den meisten Fällen eine genetische Veränderung bei Vorliegen der Erkrankung gefunden wird, ist die genetische Diagnostik der am häufigsten betroffen Gene bei H(O)CM klar indiziert, sofern die klinische Diagnose gestellt wurde 22 DZKF : GENETIK

6 GENETIK Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) ( Tab.1).WenninderFamilieeineursächlicheGenvariante bekannt ist, besteht auch eine Empfehlung für eine konsekutive genetische Untersuchung von potentiell betroffen Angehörigen. Da es sich jedoch bei bislang klinisch unauffälligen Angehörigen um eine prädiktive Untersuchung handelt, sind hier im Gegensatz zu den primären Arrhythmiesyndromen(LQTS, BrS, CPVT) die strengeren Vorgaben des Gendiagnostikgesetzes für prädiktive Gentests zu beachten und im Falle eines altersbedingt nicht-einwilligungsfähigen Patienten eine individuelle Entscheidung mit Eltern, Genetikern, Kardiologen und möglichst auch dem betroffenen Kind zu treffen. Eine altersbedingte Einwilligungsfähigkeit kann auch schon bei Jugendlichen vorhanden sein und ist im Einzelfall zu beurteilen. Sofern hierbei die Entscheidung gegen den Gentest getroffen wird, soll in regelmäßigen Abständen eine klinisch-kardiologische Untersuchung empfohlen werden. Falls bereits erste Anzeichen der Erkrankung vorhanden sind, handelt es sich um eine diagnostische genetische Untersuchung. BeiderARVCkommteszueinemUmbaudesMyokards, bei welchem die Kardiomyozyten durch Binde- und Fettgewebe ersetzt werden. In vielen Fällen ist auch der linke Ventrikel betroffen. Zumeist handelt es sich um eine Erkrankung von Zell-zu-Zell-Verbindungen, den Desmosomen. Das Arrhythmierisiko kann auch bereits ohne Vorliegen von Symptomen einer Herzinsuffizienz deutlich erhöht sein. Die Penetranz der Erkrankung ist altersabhängig und nimmt mit zunehmendem Alter zu, wobei nicht jeder Träger einer Mutation erkranken muss. Die klinische Diagnose basiert auf dem Vorliegen von sogenannten Major- und Minorkriterien aus sechs verschiedenen Kategorien(u. a. charakteristischen Repolarisationsstörungen wie T-Negativierungen in V1 V3 im EKG bei Erwachsenen bzw. Depolarisationsstörungen wie Epsilonpotential im EKG; Bildgebung; Familiengeschichte, Arrhythmien) wobei hier das Vorliegen einer eindeutig pathogenen Mutation ebenfalls als ein Majorkriterium in die Diagnose mit einfließt. Anhand der Major- und Minorkriterien errechnet sich eine Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer ARVC ( definitive Diagnose, grenzwertige Diagnose, möglichediagnose )[13].Inca.60 70%derFällefindetsich eine ursächliche Mutation auf den am häufigsten betroffenen bislang bekannten Krankheitsgenen(PKP2, DSP, DSG2). Allerdings ist der Anteil der falsch positiven genetischenbefunderelativhochundkönntebiszu16%betragen [14].Dieswürdedannggf.zurFolgehaben,dassderAusschluss einer nicht-ursächlichen Genvariante fälschlicherweise auch die Disposition zu der Erkrankung bei Angehörigen ausschließen würde. Aus diesem Grunde kann eine genetische Diagnostik nicht isoliert gesehen werden, sondern nur im Kontext einer Genotyp-Phänotyp-Korrelation innerhalb der Familie. Dies bedeutet, dass die genetische Diagnostik die klinische Untersuchung nicht ersetzen kann. Bei dieser Erkrankung differieren daher auch die Empfehlungen zur genetischen Diagnostik bei Indexpatienten. HRS und EHRA sprechen in ihrem Konsensus-Statement lediglich eine Klasse IIa-Empfehlung(kann nützlich sein) für die genetische Diagnostik beim Indexpatienten aus und dies auch nur sofern die Diagnose bereits klinisch gestellt wurde. Sofern die Diagnose anhand klinischer Kriterien lediglich möglich ist, wird der Gentest nur noch mit einer Empfehlungsstärke IIb empfohlen und bei Vorliegen nur eines einzelnen Minor-Kriteriums nicht empfohlen. Nur wenn bereits eine eindeutig pathogene Mutation in der Familie bekannt ist, wird eine genetische Untersuchung auch für Angehörige eindeutig empfohlen. Im Gegensatz dazu spricht sich das Positionspapier der DGK/DGPK für eine genetische Diagnostik beim Indexpatienten mit der Empfehlungsstärke I aus, mit der Begründung, dass eine kausale Genmutation ein Diagnosekriteriumdarstellt( Tab.1).DabeidieserErkrankungrelativhäufig,d.h.inetwa19%derFälleZweitmutationen auftreten[15] sollte eine komplette Untersuchung der genannten Gene durchgeführt werden einschließlich einer MLPA zum Auffinden eventueller Deletionen. Für das An- T5 JobMesse für Fach- und Führungskräfte Top-Unternehmen Auszug der Aussteller in Stuttgart Abbvie Deutschland, Boehringer Ingelheim, Biologische Heilmittel Heel, Careforce, Chiesi GmbH, CureVac AG, Heidelberg Engineering, IDT Biologika GmbH, inventiv Health, MARVECS, MED-EL (Österreich), Rentschler Biotechnologie, sellxpert, Vetter Pharma, XENIOS AG,... Stuttgart 06. April 2016 Berlin, Hamburg, Top-Jobs (m/w) Medizinische Fach- und Führungskräfte (m/w) Klinische Monitore (m/w) Infos & Anmeldung unter: : GENETIK DZKF

7 gehörigenscreening bei klinisch unauffälligen Angehörigen sind die Empfehlungen analog zu den Empfehlungen bei Vorliegen einer hypertrophen Kardiomyopathie. Familiäre dilatative Kardiomyopathie (f DCM) Die Prävalenz der DCM wird derzeit auf 1:2500 geschätzt,inca.30%derfälleliegtwahrscheinlicheinefamiliäre Form vor[16], und besonders häufig dann, wenn zusätzlich Überleitungsstörungen(z. B. AVB I) auftreten. Die Penetranz, d. h. das Auftreten der ersten Symptome ist altersabhängig und nimmt mit zunehmendem Alter zu. Die Diagnose erfolgt nach klinischen Kriterien. Bei Trägern einer Mutation im LMNA-Gen gibt es deutliche Hinweise darauf, dass das Risiko für dasauftreten malignerarrhythmien auch bereits vor dem Auftreten einer symptomatischen Pumpschwäche höher ist als bei anderen Formen der DCM[17]. Hier unterscheiden sich die Empfehlungen der DGK/DGPK und HRS/EHRA zur Gendiagnostik geringfügig: HRS und EHRA sehen eine Klasse I-Indikation für eine genetische Diagnostik(LMNA, SCN5A) bei familiärer DCM und Überleitungsstörungen, diese klare Empfehlung sprechen DGK und DGPK in ihrem Positionspapier nicht aus. In beiden Stellungnahmen wird jedoch bei Vorliegen einer familiären Form der DCM zu einer genetischen Untersuchung mit dem Empfehlungsgrad IIa, unabhängig vom Vorliegen einer Überleitungsstörung, geraten. Auch hier würden die Empfehlungen für das genetische Angehörigenscreening bei klinisch unauffälligen Angehörigen den im Abschnitt HCM genannten entsprechen. Gendiagnostikgesetz Am ist in Deutschland das Gesetz über genetische Untersuchungen bei Menschen(Gendiagnostikgesetz,GenDG)inKraftgetreten.ZieldesGenDGistesunter anderem, die staatliche Verpflichtung des Rechtes auf informationelle Selbstbestimmung zu gewährleisten und eine Benachteiligung auf Grund genetischer Eigenschaften zu verhindern. Informationelle Selbstbestimmung bedeutet, dass jeder das Recht auf Wissen der eigenen genetischen Befunde, wie auch das Recht auf Nichtwissen der eigenenbefundehat.eswirdimgendgunteranderemgeregelt, wann eine genetische Beratung erfolgen sollte, bzw. muss und wer diese vornehmen darf. Hinsichtlich den Empfehlungen bzw. der Pflicht zu einer genetischen Beratung ist zwischen diagnostischer und prädiktiver Diagnostik zu unterscheiden. Eine gezielte diagnostische genetische Untersuchung darf von jedemarzt bei entsprechender Indikation eingeleitet werden. Die betroffene Person ist von diesem vor der Untersuchung über Wesen, Bedeutung und Tragweite der genetischen Untersuchung aufzuklären und dies muss schriftlich dokumentiert werden. Hierzu gehörtesu.a.auch,überdiebedeutungdergenetischenuntersuchung und ihrer Limitationen, das Recht der Person auf Nichtwissen, einschließlich des Rechtes, das Ergebnis nicht zur Kenntnis zu nehmen und vernichten zu lassen, wie auch über die weitere Verwendung der Proben aufzuklären. Nach Vorliegen des Ergebnisses einer diagnostischen genetischen Untersuchung soll zusätzlich eine genetische Beratung angeboten werden. Im Gegensatz dazu muss im Rahmen einer prädiktiven genetischen Untersuchung eine genetische Beratung vor und nach der Untersuchung erfolgen. Die genetische Beratung kann durch Fachärzte für Humangenetik, bzw. Fachärzte mit Zusatzbezeichnung Medizinische Genetik oder andere Ärztinnen und Ärzte vorgenommen werden, die sich beim Erwerb einer Facharzt-, Schwerpunkt- oder Zusatzbezeichnung für genetische Untersuchungen im Rahmen ihres Fachgebietes qualifiziert haben. (Einzelheiten siehe GenDG, BJNR html und Richtlinie der Gendiagnostikkommission GEKO Kommissionen/GendiagnostikKommission/Richtlinien/ RL-GenetischeBeratung.pdf? blob=publicationfile). Die Durchführung einer prädiktiven Untersuchung bei einwilligungsunfähigen Personen ist nur unter bestimmten Bedingungen erlaubt. Diese beinhalten u. a., dass die genetische Untersuchung nötig ist, um die entsprechende Erkrankung zu behandeln oder zu verhindern, dass die Person soweit sinnvoll ebenfalls über die Untersuchung aufgeklärtwurdeundsiediesenichtablehnt,unddassdiezuuntersuchende Person durch das Ergebnis voraussichtlich weder physisch noch psychisch belastet wird( 14 GenDG). Somit ist die Entscheidung zur Untersuchung eines klinisch unauffälligen Kindes, in dessen Familie eine ursächliche Genvariante für eine strukturelle Herzerkrankung(v. a. bei familiärer DCM bzw. HCM) bekannt ist, im jeweiligen Fall zu entscheiden. Alternativ kämen in manchen Fällen auch regelmäßige kardiologische Kontrolluntersuchungen in Frage, bis das Kind selbst entscheiden kann. Genetische Diagnostik nach plötzlichem, ungeklärtem Herztod mit unauffälligem Obduktionsbefund In jedem Fall sollte nach einem plötzlichen ungeklärten Tod(sudden unexplained death, SUDS) bzw. nach einem plötzlichen Kindstod(sudden infant death syndrome, SIDS) eine Blutprobe, bzw. native Gewebeprobe asserviert werden. Im Falle eines unauffälligen Autopsiebefundes und spezifischen zum Tode führenden Umständen(akute psychische oder physische Stressreaktion, akustischer Trigger, Ertrinken) kann eine gezielte genetische DiagnostikdesVerstorbenenaufeinLQTSbzw.eineCPVTempfohlen werden(klasse IIa-Empfehlung)[4]. Sofern sich hierbei eine Mutation findet, muss jedoch in den meisten Fällen die Genotyp-Phänotyp-Korrelation innerhalb der Familie geprüft werden, bevor diese Mutation als ursächlich bezeichnet werden kann. In den Fällen, in denen die genannten spezifischen Trigger fehlen, gibt es keine klare Empfehlung für eine molekulare Autopsie(Klasse IIb- Empfehlung)[4, 5]. 24 DZKF : GENETIK

8 GENETIK In jedem Fall jedoch soll den erstgradigen Angehörigen eine kardiologische Untersuchung angeboten werden (einschließlich EKG, auch mit höher angebrachten rechtsventrikulären Ableitungen, Echokardiographie und Belastungs-EKG; Klasse I-Empfehlung). Sofern ein familiäres Arrhythmiesyndrom vorliegen sollte, kann dann in Folge auch eine postmortale genetische Diagnostik beim Verstorbenen zur Sicherung der Diagnose erfolgen. Zu warnen ist derzeit noch vor einer unkritischen, ungezielten genetischen Diagnostik zahlreicher Gene im Rahmen einer molekularen Autopsie zur Aufklärung der Todesursache, die durch die technischen Möglichen (Next-generation-sequencing-Technologien) zunehmend leichter verfügbar und kostengünstiger wird. Bereits jetzt werden bei gezielter Diagnostik einzelner Gene nicht selten unklare oder Zufallsbefunde gefunden, die dann zu einer weiteren Verunsicherung der Familie und im schlimmsten Fall zu einer Fehldiagnose bei Hinterbliebenen führen können. Molekulare Autopsien sollten nur im Kontext einer Anbindung der hinterbliebenen Blutsverwandten an ein spezialisiertes klinisches Zentrum erfolgen. Wie häufig eine Autopsie und ggf. eine indizierte Vorstellung von Angehörigen in Deutschland erfolgt, ist unklar. In den Niederlanden wurde kürzlich eine prospektive populationsbasierte Studie im Raum Utrecht und Amsterdam durchgeführt, bei der Allgemeinmediziner und Rechtsmediziner schriftlich und in Schulungen darüber informiert wurden, das hereditäre Arrhythmiesyndrome bei plötzlichen Herztodesfällen in jüngeren Jahren(<45 Jahre) nicht selten sind und daher eine Autopsie und eine Angehörigenuntersuchung in einem spezialisierten Zentrum angestrebt werden sollte. Zudem wurden eine 24/7 besetzte zentrale Rufnummer sowie eine Webseite eingerichtet. Es erfolgte daraufhin eine Autopsie bei 169 von 390 registrierten plötzlichen Todesfällen in jungen Jahren(43%), sowie eine Vorstellung von Angehörigen in einem spezialisierten Zentrum in nur 8% der FälletrotzeinerklarenIndikationbei75%derFällezueiner dortigen Vorstellung[18]. Es gibt sicherlich weiterhin einen großen Bedarf an Aufklärung der breiten Bevölkerung und der Ärzteschaft über das Potential einer systematischen Aufarbeitung eines plötzlichen Herztodes in frühen Jahren(< 40 Jahre bzw. auch bis < 65 Jahre). Der Anteil an genetischen Ursachen ist bei den jungen Opfern eines plötzlichen Herztodes besonders hoch, aber auch noch bei jährigen relevant. Erst wenn das Bewusstsein in der Bevölkerung und der Ärzteschaft geschärft ist, wird es möglich sein, systematisch wenigstens eine Blut- oder DNA-Probe zu asservieren. Nur so besteht die Möglichkeit, nach Bewältigung des traumatischen Ereignisses gemeinsam mit den Angehörigen nach klinischen Kriterien und ggf. bei Vorliegen spezifischer Trigger einen molekularen Biomarker zu identifizieren und den Angehörigen unter Umständen ein Risikoscreening mithilfe dieses Biomarkers anzubieten. Schlussfolgerung Die genetische Diagnostik bei den arrhythmogenen Herzerkrankungen ist geeignet, neben der klinisch zu etablierenden Diagnose einen molekularen Biomarker bereitzustellen, der in ausgewählten Fällen spezifische Therapieempfehlungen zur Folge hat und zumeist ein systematisches Familienscreening ermöglicht. Immer klar indiziert ist eine(kinder-)kardiologische klinische Untersuchung von Verwandten ersten Grades, wenn ein Angehöriger an einem hereditären Arrhythmiesyndrom erkrankt bzw. an einem plötzlichen, ungeklärten Tod verstorben ist. Bei dringendem klinischen Verdacht auf ein LQTS oder eine CPVT besteht eine klare und eindeutige Empfehlung zu einer genetischen Diagnostik, da gut wirksame prophylaktische Maßnahmen existieren und auch bei klinisch bislang unauffälligen Patienten unmittelbar eingeleitet werden sollten. Dies betrifft auch nicht-einwilligungsfähige Angehörige, es handelt sich hierbei nicht um spätmanifestierende Erkrankungen. Die genetische Untersuchung erfolgt hier mit diagnostischer Zielrichtung und hat unmittelbare therapeutische Konsequenzen zur Folge. Bei den meisten Patienten mit einem primären Arrhythmiesyndrom ist die Lebenserwartung bei rechtzeitiger adäquater Behandlung und Lebensstilanpassung nicht vermindert. BERUFSBEGLEITENDER MASTERSTUDIENGANG» M.Sc. Clinical Research and Translational Medicine - ab Systematische Ausbildung im Bereich Klinische Forschung Verknüpfung von Forschung und Anwendung Fächerübergreifend: Medizin, Biowiss., Biometrie, Management Naturwissenschaftlicher Abschluss auch für Quereinsteiger WEITERBILDUNGEN KLINISCHE FORSCHUNG 2016» Studienleiter-Kurs: » Prüfarzt-Kurs AMG: / / / » Prüfarzt-Kurs Zusatzmodul MPG: 01.6./ » GCP-Refresher-Kurs: 22.1./ 15.4./ 20.6./ 16.9./ 21.11» Studienassistenten-Kurs: (Teil 1) (Teil 2) (Teil 1) (Teil 2) Zentrum für Klinische Studien Leipzig ZKS Leipzig Akademie Universität Leipzig Härtelstraße Leipzig Telefon: Wolf.Oehrl@zks.uni-leipzig.de Grit.Ebert@zks.uni-leipzig.de Foto: istock : GENETIK DZKF

9 Bei den hier aus Vereinfachungsgründen als strukturelle Herzerkrankungen klassifizierten Kardiomyopathien (HCM, HOCM, ARVC, familiäre DCM) richtet sich die Therapie in erster Linie nach den klinischen Befunden. Allerdings erleichtert das Wissen um eine eventuell vorliegende familiäre ursächliche Genvariante das Erkennen von Risikopersonen unter den Angehörigen. Im Einzelfall (Beispiel LMNA-Mutation) führt das Wissen um diese Variante auch zu einer früheren intensivierten Therapie als bei anderen Formen der familiären Kardiomyopathien. Das genetische Angehörigenscreening hat bei diesen Erkrankungen einen anderen Stellenwert als bei den beiden oben genannten. Bei Angehörigen mit unklaren klinischen Befunden, dient dies der Diagnosesicherung. Bei Angehörigen, die klinisch unauffällig sind, handelt es sich um eine prädiktive Untersuchung. Hierbei kann das genetische Angehörigenscreening die Risikopersonen unter den Angehörigen erkennen und Nicht-Risikopatienten von weiteren klinischen Untersuchungen entlasten, dies muss aber unabhängig von der Indikation nach genetischer Beratung in jedem Einzelfall entschieden werden. Die hier beschriebenen strukturellen Herzerkrankungen (ARVC, HCM, DCM) unterliegen einer unvollständigen Penetranz, d. h. keinem momentan klinisch unauffälligen Träger einer familiär bekannten potentiell krankheitsverursachenden Genveränderung kann vorhergesagt werden, obundwennja,wieschwerererkrankenwird.umangehörigen eines an SIDS oder SUDS Verstorbenen eine adäquate Beratung und ggf. Therapie zukommen zu lassen, sollte den hinterbliebenen Blutsverwandten eine sorgfältige kardiologische Untersuchung in einem spezialisierten Zentrum angeboten werden. Diese sollte auch im weiteren Verlauf wiederholt mit einer erneuten Evaluierung der Therapieempfehlungen und der Empfehlungen für eine eventuelle genetische Diagnostik erfolgen, da manche Erkrankungen nur transient sichtbar oder aber spätmanifestierend sind. Trotz der inzwischen leicht verfügbaren next-generation-sequencing-technologien, bei der Hunderte von Genen gleichzeitig analysiert werden können, sollte die genetische Diagnostik in der unmittelbaren Patientenversorgung bis auf Weiteres zielgerichtet erfolgen, da bereits jetzt häufig große Probleme bei der Interpretation der Befunde auftreten und bei ungezielter Diagnostik zahlreiche noch unklare Varianten die Befundung weiter erschweren. Selbstverständlich ist es sehr sinnvoll, die next-generation-sequencing-technologien im Rahmen von Forschungsprojekten einzusetzen, aber noch gibt es keine klare Regelung, wie mit unklaren Befunden verfahren werden soll.letztlich ist die Diagnose bei allen hier genannten Erkrankungen jedoch eine klinische, d. h. selbst wenn keine ursächliche genetische Veränderung gefunden wird, schließt dies in keinem Fall das Vorliegen der Erkrankung aus und ist auch kein Hinweis darauf, dass es sich nicht um eine familiäre Form der Erkrankung handelt. Fazit Die genetische Diagnostik leistet bei den hereditären Arrhythmiesyndromen in vielen Fällen einen wichtigen Beitrag zur Diagnosesicherung bei Patienten und Beratung der ratsuchenden Angehörigen. Bei adäquater Beurteilung der Befunde ist sie ein wichtiger Beitrag zur Verminderung der Häufigkeit des plötzlichen Herztodes. Diagnose und Therapieplanung sollten in Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Zentrum stattfinden. Zusammenfassung Die beschriebenen hereditären Arrhythmiesyndrome als Ursachen sind zwar selten, dennoch ist die Erkennung aufgrund des deutlich erhöhten Risikos für einen plötzlichen Herztod von erheblicher Bedeutung. Vor allem bei den primären Arrythmiesyndromen( LQTS, CPVT, BrS) gibt es gut wirksame prophylaktische und therapeutische Maßnahmen zur Risikoreduktion. Bei den strukturellen arrhythmogenen Herzerkrankungen bestimmt die Progression der Herzmuskelerkrankung den Verlauf mit. Die genetische Diagnostik ist bei den meisten dieser Erkrankungen ein wertvoller Baustein zur Sicherung der Diagnose und eröffnet unter Umständen als Biomarker die Möglichkeit einer erleichterten Familienuntersuchung, um die Personen mit einem erhöhten Risiko unter den Angehörigen zu erkennen. Allerdings sind genetische Befunde nicht isoliert zu betrachten, da die Interpretation der Befunde oftmals nicht einfach ist. Wenn im Rahmen der genetischen Untersuchung keine ursächliche Mutation gefunden wird, schließt dies in keinem Fall das Vorliegen der Erkrankung aus. Alle Literaturstellen können Sie auf unserer Homepage einsehen: > Zeitschrift > Aktuelles Heft Bei diesem Beitrag handelt es sich um eine Zweitpublikation aus der Fachzeitschrift herzmedizin, Heft 05/15 DR. MED. BRITT-MARIA BECKMANN Spezialambulanz für Herzgenetik, familiäre Arrhythmiesyndrome und plötzlichen Herztod Medizinische Klinik und Poliklinik I Campus Großhadern München brittmaria.beckmann@med.uni-muenchen.de Tel.: +49(0) PROF. DR. MED. STEFAN KÄÄB Leitung Campus Innenstadt / Personaloberarzt Campus Innenstadt Ziemsenstr München Stefan.Kaab@med.uni-muenchen.de Tel.: +49(0) DZKF : GENETIK