Das Mammakarzinom der älteren Frau - Hat das Alter einen Einfluss auf Prognose und Therapieentscheidung?

Universitätsklinikum Ulm Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ärztlicher Direktor: Hr. Prof. Dr. med. R. Kreienberg Das Mammakarzinom der älteren Frau - Hat das Alter einen Einfluss auf Prognose und Therapieentscheidung? Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm vorgelegt von Susanne Godde geboren in Bad Friedrichshall 2007

Amtierender Dekan: Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin 1. Berichtserstatter: Prof. Dr. med. Rolf Kreienberg 2. Berichtserstatter: Prof. Dr. med. Thomas Wiegel Tag der Promotion: 29. Mai 2008

Diese Arbeit ist meinem Ehemann Felix gewidmet, der mir stets mit guten Ratschlägen zur Seite stand und alle meine Launen mit Geduld ertragen hat.

Inhaltsverzeichnis 1. ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS... III 2. EINLEITUNG... 1 2.1.EPIDEMIOLOGIE... 1 2.2. TUMORBIOLOGIE... 3 2.3. THERAPIE... 7 2.4. MULTIMORBIDITÄT... 11 2.5. FRAGESTELLUNG... 12 3. MATERIAL UND METHODEN... 13 3.1. DURCHGEFÜHRTE ANALYSEN... 13 3.2. METHODEN... 14 4. ERGEBNISSE... 20 4.1. KOLLEKTIVBESCHREIBUNG... 20 4.2, DESKRIPTIVE STATISTIK... 22 4.3. ANALYTISCHE STATISTIK: ALTER... 46 4.4. ANALYTISCHE STATISTIK: ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE... 81 4.5. ANALYTISCHE STATISTIK: DAUER ZWISCHEN OP UND START CHEMOTHERAPIE... 91 4.6. ÜBERLEBENSANALYSEN... 95 5. DISKUSSION... 104 5.1. PATIENTENKOLLEKTIV... 104 5.2. ZUSAMMENHANG ALTER UND VERSCHIEDENE FAKTOREN... 110 5.3. ZUSAMMENHANG CHEMOTHERAPIE UND VERSCHIEDENE FAKTOREN... 116 5.4. EINFLUSS VON FAKTOREN AUF DIE DAUER ZWISCHEN OP UND START DER CHEMOTHERAPIE... 119 5.5. GESAMTÜBERLEBEN UND REZIDIVFREIES ÜBERLEBEN... 120 I

5.6. SCHLUSSFOLGERUNG... 128 6. ZUSAMMENFASSUNG... 130 7. LITERATURVERZEICHNIS... 132 8. DANKSAGUNG... 13251 9. LEBENSLAUF... 132 II

1. Abkürzungsverzeichnis A. Arteria ABD Abdominal AC Kombinationstherapie mit Adriamycin und Cyclophosphamid ACE Angiotensin Converting Enzyme ASA American Society of Anaesthesiologists BET Brusterhaltende Therapie CER Cerebral CMF Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil DCIS Duktales Carcinoma in situ DE Diagnostische Exzision ER Östrogenrezeptor EU Europäische Union FAC Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid FEC Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid G Grading GnRH Gonadotropin-releasing hormone HEP Hepatisch HR Hazard Ratio HT Hormontherapie JÜR s-überlebensrate IRS immuno-reactive score (immunhistochemischer Score zur Beurteilung des Hormonrezeptorstatus) KHK Koronare Herzkrankheit KI Konfidenzintervall KONTRA Kontralateral LYM Lymphatisch ME Mastektomie NR Nachresektion NYHA New York Heart Association III

OP OR Pat. PE PHA pm pn PR pt ptnm TAM TNM UFK vs Operation Odds Ratio Patientin Probeexzision proportional hazards assumption Postoperative Klassifikation von Fernmetastasen Postoperative histopathologische Klassifikation regionärer Lymphknoten Progesteronrezeptor Postoperative histopathologische Klassifikation des Primärtumors postoperative histopathologische Erweiterung der Stadieneinteilung maligner Tumore (Primärtumor/regionäre Lymphknoten/Fernmetastasen) Tamoxifen Stadieneinteilung maligner Tumore (Primärtumor/regionäre Lymphknoten/Fernmetastasen) Universitätsfrauenklinik Ulm versus IV

2. Einleitung 2.1. Epidemiologie In den industrialisierten Ländern ist das Mammakarzinom der häufigste maligne Tumor der Frau [42]. In Deutschland erkrankt schätzungsweise jede 10. Frau im Laufe ihres Lebens an einem Mammakarzinom. Nach der 5.Lebensdekade steigt das Risiko an einem Mammakarzinom zu erkranken rapide an [139]. Außerdem ist das Mammakarzinom in den Vereinigten Staaten die zweithäufigste [23] und in der EU sogar die häufigste Todesursache bei den Malignomen der Frau [90]. Die Gesamtüberlebensrate für Mammakarzinompatientinnen beträgt für alle Altersgruppen zusammen nach 5 n 73,5%, nach 10 n 54,5% und nach 15 n nur noch 41,8% [42]. Zwischen den verschiedenen Altersgruppen gibt es allerdings Unterschiede im Bezug auf das relative Gesamtüberleben. Beim relativen Gesamtüberleben wird das beobachtete Überleben im Bezug zum erwarteten Gesamtüberleben gesetzt. So haben Frauen zwischen 40 und 49 n die beste Prognose und Frauen über 75 n dagegen die schlechteste Überlebensrate [1]. Zieht man einen weiteren Vergleich der 5- süberlebensraten, diesmal zwischen Patientinnen über 70 mit den Patientinnen zwischen 50 und 69 n, so ergibt sich eine niedrigere 5- süberlebensrate der älteren Patientinnen mit 80% gegenüber der jüngeren mit 85%. Über 47.500 Frauen erkranken jährlich am Mammakarzinom in Deutschland [59]. Bezüglich der Inzidenz lassen sich 2 Höhepunkte im Bezug auf das Alter finden, wobei die höchste Inzidenz bei älteren Frauen zu finden ist [137]. 1

350 300 250 200 150 100 50 0 15-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-100 Anzahl Pat. in 100 000. Altersgruppe () Abbildung 1: Schätzung der altersspezifischen Brustkrebs-Inzidenz in Deutschland 2000 [59] (Pat. bedeutet Patientinnen) Generell steigt die Inzidenz für Brustkrebs mit dem Alter an [137] und ist bei Frauen über 65 bereits dreimal so hoch wie bei Frauen im Alter von 45 n [82]. Zwei Drittel der Neuerkrankungen an Brustkrebs finden sich demnach bei Patientinnen im Alter über 60 n, die Hälfte bei Patientinnen über 65. Das Mammakarzinom ist damit eine Erkrankung vorwiegend des höheren Lebensalters. Da die Bevölkerungen weiter altern, wird auch der Anteil an älteren Patientinnen mit einem Mammakarzinom weiter zunehmen [45]. Damit ist das Alter einer der größten Risikofaktoren am Mammakarzinom zu erkranken [131]. Als weitere Risikofaktoren neben dem Alter gelten für die Entstehung des Mammakarzinoms [5,91,124,134]: Späte Menopause (über 54 ) [124,127] Hormonersatztherapie mit einer Dauer von über 5 n [85] Positive Familienanamnese ( v. a. bei positiven Genmutationen), spielt besonders beim Mammakarzinom im frühen Lebensalter unter 65 n eine entscheidende Rolle Späte 1.Schwangerschaft (über 30 ) Nullipara 2

Bei diesen Risikofaktoren spielt allerdings die positive Familienanamnese die Hauptrolle. Bei den restlichen Faktoren liegt das relative Risiko an Brustkrebs zu erkranken unter 2. Studien in den Vereinigten Staaten haben einen Rückgang der Brustkrebs- Inzidenz in den letzten n festgestellt [110]. Als Ursache wird derzeit die Beendigung der früher häufig durchgeführten postmenopausalen Hormonersatztherapie diskutiert. Auch die Mortalität steigt mit zunehmendem Alter an [82]. Bis zum 55. Lebensjahr sind jedoch keine Unterschiede der alterspezifischen Mortalitätsraten zu erkennen, erst in der Postmenopause lässt sich ein Anstieg der Mortalitätsrate vor allem in der Altersgruppe der über 75-Jährigen erkennen [42]. Bei der Betrachtung des Überlebens älterer Patientinnen, die an einem Mammakarzinom erkrankt sind, muss die Lebenserwartung und die Anzahl der Todesursachen aufgrund anderer Erkrankungen mit herangezogen werden [16]. 2.2. Tumorbiologie 2.2.1. Östrogen- und Progesteron-Rezeptor Patientinnen im Alter über 70 haben einen höheren Anteil an Östrogen- und Progesteronrezeptor positiven Tumoren [68,128]. Betrachtet man den Menopausenstatus im Zusammenhang mit dem Östrogenrezeptor, so konnte in 3 Studien keine Korrelation zwischen positivem Östrogenrezeptor und dem Postmenopausenstatus gefunden werden [31,71,84]. In diesen Studien wurden prä- und postmenopausale Patientinnen einer Altersgruppe verglichen. Insgesamt kann der Einfluss des Alters auf das Auftreten von positiven Rezeptoren nicht ganz sicher ausgeschlossen werden, da es nur sehr wenige Patientinnen gibt, die unter 45 n schon post- und über 55 n noch prämenopausal sind [68]. 2.2.2. Histopathologischer Befund Nach der WHO-Klassifikation von 1981 werden die Mammakarzinome nach dem histologischen Typ unterteilt. 3

Tabelle 1: Darstellung der verschiedenen Histologien mit ihrer Häufigkeitsverteilung [88] Tumorhistologie Häufigkeitsverteilung bezogen auf nicht-invasive Karzinome Nicht-invasiv: Intraduktales Karzinom (DCIS) 50-70% Lobuläres Carcinoma in situ (LCIS) 30-50% Tumorhistologie Häufigkeitsverteilung bezogen auf alle invasive Karzinome Invasive Tumore: Invasives duktales Karzinom 65-80% Invasives duktales Karzinom mit prädominierender intraduktaler Komponente Invasives lobuläres Karzinom 6-15% Muzinöses Karzinom 1-2% Medulläres Karzinom ca.3% Invasives papilläres Karzinom 1-7% Tubuläres Karzinom 1-15% Adenoid-zystisches Karzinom < 1% Sekretorisches (juveniles) Karzinom < 1% Apokrines Karzinom < 1% Karzinom mit Metaplasie < 1% Karzinom mit osteoklastenartigen < 1% Riesenzellen Zystisch-hypersekretorisches Karzinom mit < 1% Invasion Karzinom mit endokriner Differenzierung < 1% Glykogenreiches Karzinom < 1% Lipidreiches (lipidbildendes) Karzinom < 1% Invasives kribiformes Karzinom < 1% 4

Prognostisch günstig sind das tubuläre, papilläre und muzinöse Karzinom mit einer 5-s Überlebensrate von ungefähr 95% [14]. Im Bezug auf das Alter der Patientin gibt es hinsichtlich der Tumorhistologie und der Tumorlokalisation keine Unterschiede [25,107]. 2.2.3. Das TNM-Stadium Das Stadium des Mammakarzinoms wird postoperativ anhand der ptnm- Klassifikation angegeben. Tabelle 2: ptnm-klassifikation des Mammakarzinoms [88]: pt ptx pt0 ptis pt1 pt2 pt3 pt4 Primärtumor Primärtumor kann nicht beurteilt werden kein Anhalt für Primärtumor Carcinoma in situ: intraduktales Karzinom oder lobuläres Carcinoma in situ oder M. Paget der Mamille ohne nachweisbaren Tumor Tumor 2cm oder weniger in größter Ausdehnung pt1a 0,5 cm oder weniger in größter Ausdehnung pt1b mehr als 0,5 cm, aber nicht mehr als 1 cm in größter Ausdehnung pt1c mehr als 1 cm, aber nicht mehr als 2 cm in größter Ausdehnung Tumor mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung Tumor mehr als 5 cm in größter Ausdehnung Tumor jeder Größe mit direkter Ausdehnung auf Brustwand oder Haut pn pnx pn0 pn1 Regionäre Lymphknoten Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden Keine regionäre Lymphknotenmetastasen Metastasen in beweglichen ipsilateralen axillären Lymphknoten pn1mic Mikrometastasen >0,2 mm 2mm pn1a 1-3 axilläre Lymphknoten pn1b A. mammaria interna, klinisch nicht erkennbar pn1c pn1a und pn1b 5

- Fortsetzung Tabelle 2 - pn2 Metastasen in ipsilateralen axillären Lymphknoten, untereinander oder an andere Strukturen fixiert pn2a 4-9 axilläre Lymphknoten pn2b A. mammaria interna, klinisch erkennbar, keine axillären Lymphknoten pn3 Metastasen in Lymphknoten entlang der Arteria mammaria interna pn3a 10 axilläre oder infraclaviculäre Lymphknoten pn3b A. mammaria interna, klinisch erkennbare oder >3 klinisch nicht erkennbare axilläre und A. mammaria interna-lymphknoten pn3c supraclaviculäre Lymphknoten pm pmx pm0 pm1 Fernmetastasen Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden keine Fernmetastasen Fernmetastasen Bei älteren Patientinnen wird im Gegensatz zu jüngeren Patientinnen bei Diagnosestellung häufiger ein fortgeschrittenes Stadium ihrer Tumorerkrankung festgestellt [69] oder das Stadium ist unbekannt [25,55,138]. Dies resultiert wahrscheinlich aus der Tatsache, dass bei älteren Patientinnen seltener ein Screening mittels Mammografie und Untersuchung der Brust durchgeführt wird [28,54]. Oftmals kann bei älteren Patientinnen das Stadium nicht vollständig festgelegt werden, da entweder aufgrund von Komorbidität auf eine diagnostische Axilladissektion verzichtet wird (dann Nx), oder die Staginguntersuchungen aufgrund mangelnder Compliance nicht durchgeführt werden (dann Mx). Anhand von Studien wurde nachgewiesen, dass sich ein fortgeschrittenes Stadium und der Tumorbefall von Lymphknoten negativ auf das Gesamtüberleben und die rezidivfreie Zeit auswirken [18,100,137]. 6

2.2.4. Grading: Mittels Grading wird die Differenzierung des Karzinoms beschrieben, G1 bedeutet eine gute, G2 eine mäßige und G3 eine schlechte Differenzierung. Die Prognose für G3-Tumore ist am Schlechtesten [97]. Die Häufigkeit der G3-Tumore ist bei älteren Patientinnen niedriger als bei jüngeren [97]. Patientinnen im Alter zwischen 20 und 44 n haben höhermaligne Tumore verglichen mit Patientinnen, die älter sind [52]. Der Anteil an schlecht-differenzierten Karzinomen sinkt mit steigendem Alter der Patientin [131]. 2.2.5. Zusammenfassung: Die Tumorbiologie ist bei älteren Patientinnen bezüglich einiger Parameter günstiger als bei jüngeren, es zeigt sich z.b. eine bessere Differenzierung des Karzinoms, die Rezeptoren für Progesteron und Östrogen sind häufiger positiv und die Konzentration dieser Hormonrezeptoren ist höher [31,68,134]. Allerdings sind manche Parameter auch ungünstiger, so z.b. das häufiger bei älteren Patientinnen bestehende fortgeschrittene Stadium bei Diagnosestellung [68]. 2.3. Therapie Die Kombination aus einer älter werdenden Bevölkerung und der steigenden Inzidenz des Mammakarzinoms in höherem Lebensalter führt dazu, dass in den kommenden n eine größere Anzahl an Patientinnen im höheren Lebensalter mit Mammakarzinom behandelt werden muss [98]. Obwohl besonders ältere Frauen an Brustkrebs erkranken, werden Frauen im Alter über 65 meistens auf Grund ihres hohen Alters aus Therapiestudien ausgeschlossen [34,74,131,134]. Somit finden sich nur sehr wenige Studien an denen Frauen über 70 teilgenommen haben. Die mangelhafte Daten- Situation bezüglich der besten Therapie für ältere Patientinnen führt dazu, dass noch immer häufig eine suboptimale [44,73,136] oder gar keine Therapie [4,61,64] bei älteren Patientinnen durchgeführt wird. 7

Bei der Therapie des Mammakarzinoms soll, wenn möglich, zuerst die Operation entweder als BET oder als modifizierte ME erfolgen [134]. Bei brusterhaltender Operation und in bestimmten Fällen nach ME schließt sich eine Radiatio der Mamma, bzw. der Brustwand sowie, falls nötig, der Lymphabflußwege an. Da es im hohen Lebensalter nicht zu einer Herabsetzung der Strahlensensibilität des Tumors kommt, ist auch bei älteren Patientinnen eine kurative Radiatio indiziert [78]. Als weitere adjuvanten Therapiemöglichkeiten kommen dann in Betracht: eine zytotoxische Chemotherapie eine antiöstrogene Therapie (Tamoxifen, GnRH-Analoga, Aromatasehemmer) Das Ziel der adjuvanten Therapie ist es, das Auftreten eines Lokalrezidivs oder von Fernmetastasen zu verhindern und die brustkrebsbedingte Mortalität zu verringern. Laut den Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft erfolgt die Therapie des nodalnegativen Mammakarzinoms anhand der Einteilung in Risikogruppen, nach Rezeptor- und Menopausenstatus [83]. 8

Tabelle 3: Standard-Systemtherapie des nodalnegativen Mammakarzinom (St. Gallen 2003) [83] (TAM: Tamoxifen, CT: Chemotherapie, GnRH: Gonadotropin-releasing hormone, Rez.: Rezeptor) Risikogruppe Rez.positiv/ Prämenopausal Rez.positiv/ Postmenopausal Rez.negativ/ Prämenopausal Niedriges Risiko TAM oder TAM oder Nicht (Tumorgröße<2cm, keine keine definiert PR/ER positiv, G1, adjuvante adjuvante Alter 35 )* Therapie Therapie Durchschnittliches/ - Ovarektomie TAM*** CT hohes Risiko (oder oder (Tumorgröße>2cm, GnRH- CT TAM PR/ER negativ, G2- Agonist) G3, Alter<35)** +TAM, evtl. +CT oder - CT TAM, evtl. + Ovarektomie (oder GnRH- Agonisten) oder - Ovarektomie (oder GnRH- Agonist) *Alle Faktoren müssen erfüllt sein. **mind. 1 Faktor muss erfüllt sein. ***Anastrozol bei Tamoxifen-Unverträglichkeit zur Kontraindikation Rez.negativ/ Postmenopausal Nicht definiert CT 9

Bei der Therapie des nodalpositiven Mammakarzinoms erfolgt die Differenzierung der Therapie ausschließlich nach dem Rezeptor- und Menopausenstatus [83]. Tabelle 4: Standard-Systemtherapie des nodalnegativen Mammakarzinoms [83] (TAM: Tamoxifen, CT: Chemotherapie, Rez.: Rezeptor, GnRH: Gonadotropin-releasing hormone) Rez.positiv/ Rez.positiv/ Rez.negativ/ Rez.negativ/ Prä- Post- Prä- Post- menopausal menopausal menopausal menopausal Nodalpositiv - CT+TAM, - CT TAM CT CT evtl. oder Ovarektomie - TAM/ (oder GnRH- Anastrozol Agonisten) oder - Ovarektomie (oder GnRH- Agonisten), evtl. mit Chemotherapie Als Chemotherapieregime kommen verschiedene in Frage. In der Erstlinientherapie sind die Gebräuchlichsten sechsmal ein CMF-/FEC-/FAC- oder viermal ein AC-Schema [80,83]. Eine endokrine Therapie wird bei positivem Östrogen- und /oder Progesteron- Rezeptor durchgeführt, da besonders hier ein günstiger Effekt nachzuweisen ist [96]. Als Substanzen werden Tamoxifen (unabhängig vom Alter der Patientin, des vorliegenden Stadiums und des vorherigen Erhalts einer Chemotherapie) und GnRH-Agonisten (z.b. Goserelin) bei prämenopausalen Patientinnen empfohlen. Tamoxifen soll 5 lang, die GnRH-Agonisten mindestens 2 Jahr lang eingenommen werden [80,83]. Postmenopausale Frauen erhalten für 5 Tamoxifen. Bei Kontraindikationen kann auch eine Therapie mit Anastrozol für 5 durchgeführt werden. Alternativ kann nach 2 bis 3 jähriger Gabe von 10

Tamoxifen Exemestan gegeben werden oder nach 5 jähriger Tamoxifen-Gabe sich eine Therapie mit Letrozol für weitere 2 bis 5 anschließen [83]. Die adjuvante Hormontherapie (mit Tamoxifen) reduziert das Auftreten von Rezidiven und auch das Risiko am Mammakarzinom zu versterben. Dieser Umstand ist besonders bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven Karzinomen zu beobachten [20]. Patientinnen mit hormonrezeptornegativen Tumoren erhalten üblicherweise allerdings keine Hormontherapie. 2.4. Multimorbidität Der Gesundheitszustand der älteren Patientinnen ist häufig durch Multimorbidität bzw. Komorbidität gekennzeichnet [86,138,139]. Durchschnittlich finden sich 1,8 Begleiterkrankungen, wobei die hypertensiven kardiovaskulären Erkrankungen mit 60% die führenden Begleiterkrankungen sind [72,95]. Die Prävalenz der Komorbidität nimmt mit dem Alter der Krebspatientinnen zu. So treten 2 oder mehr Erkrankungen bei Frauen zwischen 60 und 69 n mit einer Häufigkeit von 45%, mit 61% bei Frauen zwischen 70 und 79 n und mit 70% bei Frauen über 79 n auf [67]. Dies erklärt, dass das Risiko an anderen Ursachen als dem Mammakarzinom zu versterben mit zunehmendem Alter ansteigt [19,114]. Patientinnen mit 3 oder mehr Erkrankungen haben eine 20fach höhere Mortalitätsrate an anderen Ursachen als am Mammakarzinom zu versterben [115]. Zu den anderen Todesursachen zählen z.b. zerebrovaskuläre Ereignisse und Herzerkrankungen, die in diesem Zusammenhang immer wichtiger werden [139]. Ältere Mammakarzinompatientinnen versterben damit nicht nur häufiger an ihrem Tumor sondern auch an ihren weiteren chronischen Erkrankungen [114]. In einer Studie, in der nur Patientinnen über 55, die Brustkrebs hatten, eingeschlossen waren, war Brustkrebs bei Frauen über 55 mit 51,3% zwar die häufigste Todesursache, Herzerkrankungen mit 17,1% und frühere Karzinome mit 8,4% hatten jedoch auch einen großen Anteil an der Todesursache [139]. Das Medianüberleben beträgt bei 75-jährigen Frauen 12 und bei den 85- Jährigen 7 [82]. 11

2.5. Fragestellung Ziel der Arbeit war es, an einer retrospektiven klinik-basierten Kohorte von Patientinnen mit primärem, nicht metastasiertem Mammakarzinom, herauszuarbeiten, ob 1.) die Faktoren Komorbidität (ausgedrückt durch ASA-, NYHA-Klasse, Anzahl der Begleiterkrankungen, Anzahl der Medikamente), Tumorcharakteristika, operative Therapie, adjuvante Therapie (Hormontherapie, Radiatio, Chemotherapie, neoadjuvante Chemotherapie), Gesamt- und rezidivfreie Überleben sowie die Lokalisation des Rezidivs durch das Alter der Patientin beeinflusst werden. 2.) das Alter, der präoperative Gesundheitsstatus, der postoperative Zustand oder andere Faktoren die Entscheidung zu einer Chemotherapie beeinflussen oder ihre Durchführung verzögern bzw. verhindern. 3.) die Gesamtüberlebenszeit bzw. die rezidivfreie Überlebenszeit lediglich von Faktoren des Tumors selbst oder auch vom Alter, der Komorbidität und der gegebenen Chemotherapie abhängig ist. 12

3. Material und Methoden 3.1. Durchgeführte Analysen Zur statistischen Auswertung erfolgte zunächst die Beschreibung der Daten, gefolgt von der analytischen Statistik und schließlich die Überlebensanalyse. Im Einzelnen wurden folgende Schritte durchgeführt: 3.1.1. Deskription - Überprüfung der Ein-/Ausschlusskriterien - Deskriptive Statistik des untersuchten Kollektivs - Darstellung aller untersuchten Variablen - Untersuchung, inwieweit die Variablen Komorbidität und Tumorstadium vom Alter abhängen 3.1.2. Analytik a) Beeinflusst das Alter unterschiedliche Faktoren a. Untersuchung Alter versus Komorbidität und klinische Variablen b. Korrelation Alter und Tumorcharakteristika c. Korrelation Alter und operative Therapie d. Korrelation Alter und adjuvante Therapie e. Korrelation Alter und Rezidiv, Gesamtüberleben, rezidivfreies Überleben b) Beeinflussen Alter bzw. präoperativer Gesundheitszustand die Entscheidung zu einer Chemotherapie a. Korrelation Alter und Chemotherapie b. Korrelation präoperative Gesundheit und Chemotherapie (ASA, NYHA, Anzahl der Medikamente, Anzahl der Begleiterkrankungen) c. Korrelation Tumorcharakteristika und Chemotherapie d. Risikoberechnung für einzelne Faktoren 13

e. Risikoberechnung für alle Faktoren c) Verzögern Alter bzw. präoperativer Gesundheitszustand den Beginn der Chemotherapie a. Korrelation Alter und Zeitdauer bis Beginn Chemotherapie b. Korrelation präoperative Gesundheit und Zeitdauer bis Beginn Chemotherapie 3.1.3. Überlebensanalyse a) Ist die Überlebenszeit abhängig von Tumorstadium, Alter, Komorbidität oder der Chemotherapie b) Ist die rezidivfreie Zeit abhängig von Tumorstadium, Alter, Komorbidität oder der Chemotherapie 3.2. Methoden 3.2.1. Grundgesamtheit und Dokumentation Als Grundgesamtheit für die vorliegende Studie galten alle Patientinnen, die zwischen März 1994 und August 1999 an der UFK Ulm wegen eines primären Mammakarzinoms operiert wurden. Die Daten zu den Patientinnen wurden aus der Dokumentation in der Krankenakte entnommen (Anamnesebogen, Operationsbericht, Histologischer Befund, Angaben zur geplanten Chemotherapie aus dem Tumorboard-Protokoll, tatsächliche Therapie aus den Verlaufsprotokollen zur Chemotherapie). Alle Angaben wurden entsprechend einem standardisierten Protokoll kodiert und in einer Excel-Datei abgespeichert. Für die Überlebenszeit wurden die Patientinnen bis Ende 2002 nachbeobachtet. Sterbe- und Rezidivfälle wurden dokumentiert. 14

3.2.2. Untersuchtes Patientenkollektiv Als Einschlusskriterien für die Studie wurden festgelegt: primäres Mammakarzinom primär an der UFK Ulm behandelt keine Metastasen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Daten zu Operation, adjuvanter Therapie und Nachbeobachtung verfügbar Alter der Patientin über 40 Spezielle Ausschlusskriterien: Patientinnen, bei denen bereits früher ein Mammakarzinom oder sonstiges viszerales Malignom festgestellt worden war, sowie Patientinnen, bei denen zeitgleich mit der aktuellen Diagnose ein Zweitkarzinom festgestellt wurde, wurden von der Studie ausgeschlossen. Dies war nötig, da ein Zweitkarzinom alle in der Studie wichtigen Größen beeinflussen könnte, nämlich den präoperativen Allgemeinzustand der Patientin, die Entscheidung zur bzw. die Art der adjuvanten Therapie, und das Überleben. Nicht ausgeschlossen wurden Karzinome der Schilddrüse und der Haut. Patientinnen mit primär bilateralem Mammakarzinom wurden in die Analysen mit einbezogen, da hier keine Abweichungen von den allgemeinen Therapieprotokollen anzunehmen sind. Weiter wurden Patientinnen ausgeschlossen, wenn die Art des operativen Primäreingriffes nicht eindeutig eruiert werden konnte oder wenn Angaben zum T- und/oder N-Stadium fehlten, da letztere wichtige prognostische Größen sind. 3.2.3. Definition der Einflussvariablen und Endpunkte Als Alter der Patientinnen bei Diagnose wurde das Alter zum Zeitpunkt des primären operativen Eingriffes verwendet. Für manche Analysen wurden die Patientinnen in Altersgruppen zu je 10 n eingeteilt (40-49, 50-59, 60-69, 70-79, 80 und darüber). Als Größen zur Erfassung der Komorbidität einer Patientin wurden Begleiterkrankungen sowie als Proxy die eingenommenen Medikamente verwendet. (Anmerkung: Proxy ist ein Indikator zur indirekten Bestimmung einer Messgröße.) 15

Um die Komorbidität der Patientinnen zu quantifizieren wurden Scores berechnet: der Krankheitsrisiko-Score gibt die Anzahl der zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bestehenden internistischen Begleiterkrankungen an; der Medikamenten-Score ist die Anzahl der zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eingenommenen Medikamente. Weiterhin wurden der präoperativ bestimmte ASA und der NYHA Score dokumentiert. Diese Größen werden unterschiedlich definiert. Der ASA-Score wurde von der American Society of Anesthesiologists (ASA) definiert und unterteilt das Patientengut in 5 Risikogruppen, die nach dem Gesundheitszustand des Patienten eingeteilt sind und das Risiko für das Auftreten von intraoperativen Zwischenfällen (wie z.b. Blutdruckabfälle und Brady- bzw. Tachykardien) wiedergeben. Tabelle 5: Darstellung der ASA-Klassen (American Society of Anesthesiologists) [108] ASA I ASA II ASA III ASA IV ASA V normaler, gesunder Patient Leichte Allgemeinerkrankung ohne Leistungseinschränkung Schwerer Allgemeinkrankheit mit Leistungseinschränkung Schwere, dauernd lebensbedrohliche Allgemeinerkrankung Moribunder Patient, dessen Tod innerhalb von 24h mit oder ohne Operation zu erwarten ist Der NYHA Score wurde von der New York Heart Association (NYHA) ins Leben gerufen und ist eine Klassifikation der Patienten mit Herzerkrankungen, er beschreibt die funktionelle Kapazität. Der NYHA Score wird wie in Tabelle 6 stehend definiert. Tabelle 6 : NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV Darstellung der NYHA-Klassen (New York Heart Association) Beschwerdefreiheit, keine Einschränkung der körperlichen Aktivität bei normaler körperlicher Arbeit Leichte Einschränkung der körperlichen Aktivität. Normale körperliche Belastung führt zu Ermüdung, Dyspnoe oder Angina Starke Einschränkung der körperlichen Aktivität. Ermüdung, Dyspnoe und Angina treten schon bei leichter Belastung auf Beschwerden schon in Ruhe 16

Beide Scores wurden an der UFK Ulm routinemäßig präoperativ von den Anästhesisten bestimmt und im Prämedikationsprotokoll dokumentiert. Folgende Tumor-spezifische Variablen wurden erhoben: ptnm-stadium, Grading, ER/PR, Histologie, Anzahl der befallenen Lymphknoten und die Lokalisation des Tumors. Das pt-stadium wurde für die Berechnungen zunächst in pt1, pt2, pt3 und pt4 klassifiziert. Aufgrund der geringen Fallzahl in der pt4 Gruppe wurde diese mit pt3 zusammengefasst. Bei dem operativen Vorgehen wurde zwischen brusterhaltender Therapie und ME unterschieden. Zudem wurde unterschieden, ob die Patientinnen primär mastektomiert wurden oder ob die ME als Zweiteingriff durchgeführt wurde. Weitere Variablen der Therapie waren die Gabe einer adjuvanten Hormontherapie (ja/nein), einer Bestrahlungstherapie (ja/nein), und einer adjuvanten Chemotherapie (ja/nein). Für die Überlebensanalyse wurden Daten zum klinischen Follow-up erhoben. Als Endpunkt im Gesamtüberleben wurde der Tod definiert. Für das rezidivfreie Überleben zählte die Diagnose eines Rezidivs bzw. das Auftreten einer Fernmetastase als Endpunkt der Betrachtung. Beim rezidivfreien Überleben wurde das als erstes auftretende Rezidiv/Metastase als Ereignis gewertet. Die Beobachtungszeit wurde in Monaten angegeben. Patientinnen, bei denen kein Rezidiv bzw. kein Tod dokumentiert waren, gelten als lost to follow-up und wurden zum Zeitpunkt der letzten Beobachtung zensiert. 17

3.2.4. Statistik Um den Zusammenhang zwischen zwei kategorischen Variablen zu untersuchen wurden Kontingenztafeln erstellt. Als statistischer Test für einen Zusammenhang zwischen den untersuchten Variablen wurde der Chi-Quadrat Test verwendet. Im Speziellen wurden die Variablen der Komorbidität und der Tumoreigenschaften auf eine Abhängigkeit vom Alter untersucht. Ein Schwerpunkt dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob das Alter oder Variablen der Komorbidität und der Tumorcharakteristika mit der ärztlichen Verordnung einer adjuvanten Chemotherapie, gemessen als ja/nein-variable, zusammenhängen. Als quantitatives Assoziationsmaß wurden mittels logistischer Regression univariable und multivariable Odds Ratios, zusammen mit dem 95% Konfidenzintervall berechnet. Diese Analyse wurde im Sinne einer eingebetteten Fall-Kontroll-Studie innerhalb der untersuchten Kohorte durchgeführt. Dabei waren Patientinnen, denen eine Chemotherapie verordnet wurde, die Fälle, und die Patientinnen, denen keine Chemotherapie verordnet wurde, die Kontrollen. Bei Variablen mit mehr als zwei Kategorien wurden den sukzessiven Kategorien entsprechend die Werte 1,2,3 etc. zugeordnet und diese auf einen Trend untersucht. Alter wurde als quantitativ kontinuierliche Variable verwendet, um Kolinearität zu vermeiden. Das multivariable Modell wurde konstruiert, indem zunächst alle in der univariablen Analyse untersuchten Variablen eingeschlossen wurden. Für jede einzelne Variable wurden dann die Modelle mit und ohne der Variablen mittels Likelihood-Verhältnis Test verglichen. Sofern Stratum-spezifische Effekte der kategorischen Variablen den Fit des Modells nicht verbesserten, wurde das einfachere Modell bevorzugt, das von einem linearen Trend ausgeht. Das endgültige Modell wurde auf Interaktionen zwischen den darin enthaltenen Variablen untersucht. Die zweite Fragestellung dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob das Alter bzw. der präoperative Gesundheitszustand den Beginn der Chemotherapie verzögern. Hierzu wurde zunächst der Abstand in Tagen zwischen Operationsdatum und Tag der Gabe des ersten Zyklus berechnet. Bei Patientinnen mit zweizeitigem chirurgischem Vorgehen, wurde das Datum der zweiten OP verwendet. 18

Der Zusammenhang zwischen Alter (kontinuierlich) und der Zeitdauer zwischen OP und Beginn der Chemotherapie wurde graphisch in einer Punktwolke dargestellt. Der Pearson s Korrelationskoeffizient wurde berechnet. Für den Zusammenhang zwischen Zeitdauer und den kategorischen Variablen wurde eine 1-Weg Varianzanalyse (ANOVA) durchgeführt. Für die Überlebensanalyse wurden Kaplan-Meier Kurven gedruckt und der logrank Test durchgeführt. Zur Risikobestimmung in den verschiedenen Gruppen wurde die univariable und multivariable Cox-Regression angewendet. Für jede Variable wurde die Annahme, dass sich das Risiko in den verschiedenen Gruppen über die Zeit proportional verhält (engl.: proportional hazards assumption), mithilfe der von Grambsch und Theneau [62] beschriebenen Methode überprüft. Bei der Untersuchung kategorischer, geordneter Variablen wurde die jeweils unterste Gruppe als Vergleichsgruppe herangezogen. Sukzessiven Kategorien wurden entsprechend die Werte 1,2,3 etc. zugeordnet und die Variable auf einen linearen Trend untersucht. Das lineare Modell mit einem Freiheitsgrad wurde gegenüber dem stratum-spezifischen Modell mit k-1 Freiheitsgraden bevorzugt (wobei k gleich die Anzahl Kategorien). Im multivariablen Modell wurden nur Patientinnen berücksichtigt, zu denen vollständige Angaben zu allen im Modell enthaltenen Variablen vorlagen. Für NYHA mussten die Gruppen 2,3 und 4 zusammengefasst werden, aufgrund der geringen Anzahl an Ereignissen (n=2). Ebenso wurden Grading 1 und 2 zusammengefasst, da in der Gruppe der G1 keine Ereignisse verzeichnet wurden. Das Signifikanzniveau für alle Analysen lag bei 0,05. Alle Analysen wurden mit dem Statistikprogramm Stata 8.0 [123] durchgeführt. 19

4. Ergebnisse 4.1. Kollektivbeschreibung Es wurden die Daten von insgesamt 829 Patientinnen erfasst, die im Beobachtungszeitraum wegen eines Mammakarzinoms an der Universitätsfrauenklinik Ulm operiert wurden. Einschlusskriterien: Primäres Mammakarzinom Primär an der UFK Ulm behandelte Patientinnen Ausschlusskriterien: nicht primäres Mammakarzinom: Von den 829 Patientinnen, die erfasst wurden, hatten 720 Patientinnen ein primäres Mammakarzinom. Ausgeschlossen wurden 109 Patientinnen (13,15%), da bei ihnen kein primäres Mammakarzinom vorlag. Metastasiertes Mammakarzinom bei Erstdiagnose: Die noch verbliebenen 720 Patientinnen wurden hinsichtlich einer schon vorliegenden Metastasierung betrachtet. Bei Erstdiagnose hatten bereits 45 Patientinnen ein primär metastasiertes Mammakarzinom und wurden deshalb von der Auswertung ausgeschlossen. anderes Malignom in der Anamnese: Von den verbliebenen 675 Patientinnen hatten bereits 39 Patientinnen ein früheres Karzinom (außer Schilddrüse und Haut) in der Anamnese und wurden nicht in die Auswertung mit einbezogen. 20

OP-Art des Primäreingriffes unbekannt: Ausgeschlossen wurden 13 Patientinnen bei denen die Art des Primäreingriffes unbekannt war. unvollständige Angaben zum ptnm-stadium: a) pt-stadium Bei 7 Patientinnen konnte das pt-stadium aus den Akten nicht entnommen werden. Diese 7 Patientinnen wurden somit von der Auswertung ausgeschlossen. b) pn-stadium Alle Patientinnen mit unbekanntem pn-stadium mussten, sofern sie nicht histologisch ein DCIS hatten, von der Auswertung ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund wurden 8 Patientinnen nicht in die Auswertung miteinbezogen. Insgesamt: Nachdem alle Ausschlusskriterien berücksichtigt wurden, verblieben noch 608 von ursprünglich 829 Patientinnen in der Studie. 21

4.2. Deskriptive Statistik Zur Auswertung kamen nach Berücksichtigung der Ausschlusskriterien 608 Patientinnen, die zusammen insgesamt 859 Operationen unterzogen wurden. Anzahl der Eingriffe pro Patientin: Anzahl der Patientinnen 700 600 500 400 300 200 100 0 608 216 31 4 1 2 3 4 Anzahl der Operationen Abbildung 2: Darstellung der Anzahl der Operationen, die die Patientinnen erhielten Bei 608 Patientinnen erfolgte eine Operation (70, 8%), bei 216 Patientinnen (25,2%) erfolgte zusätzlich eine zweite, bei 31 Patientinnen (3,6%) noch eine dritte und bei 4 Patientinnen (0,5%) noch eine vierte Operation. Somit wurden 357 Patientinnen ausschließlich einmal, 181 Patientinnen insgesamt zweimal, 27 Patientinnen dreimal und 4 Patientinnen viermal operiert. 22

4.2.1. Patientencharakteristika Alter bei Erst-Operation: Tabelle 7: Darstellung der einzelnen Altersgruppen Altersgruppe Anzahl Patientinnen Prozentualer Anteil 40-49 104 17,1 % 50-59 209 34,4 % 60-69 142 23,3 % 70-79 105 17,3 % 80 und älter 48 7,9 % Im Median betrug das Alter der Patientinnen bei der ersten Operation 59,60. Die jüngste Patientin war 43, die Älteste 90 alt. Bei der Erst-Operation waren 104 Patientinnen (17,1%) zwischen 40 und 49 n, 209 Patientinnen (34,4%) zwischen 50 und 59 n, 142 Patientinnen (23,3%) zwischen 60 und 69 n, 105 Patientinnen (17,3%) zwischen 70 und 79 n und 48 Patientinnen (7,9%) 80 und älter. Somit befand sich der Großteil der Patientinnen, die operiert wurden, in der Altersgruppe der 50 bis 59 Jährigen. Die Erst-Operationen wurden im Zeitraum vom 17. März 1994 bis 10. Juni 1999 an der Universitätsfrauenklinik Ulm durchgeführt. 23

Menopausenstatus bei Erst-Operation: Falls der Menopausenstatus nicht bekannt war, wurden Frauen über 55 als postmenopausal gewertet. Somit ergab sich der in Abbildung 3 dargestellte Menopausenstatus. 160 140 120 100 80 60 40 20 144 142 105 47 48 10 8 12 11 38 43 0 prämenopausal perimenopausal postmenopausal unbekannt Anzahl der Patientinnen Menopausenstatus 40-49 50-59 60-69 70-79 über 80 Abbildung 3: Einteilung der Patientinnen der verschiedenen Altersgruppen nach dem Menopausenstatus vor Operation Bei der Erstoperation waren 47 Patientinnen (45,2 %) der 40 bis 49 Jährigen prämenopausal, 8 Patientinnen (7,7 %) dieser Altersgruppe perimenopausal und 11 Patientinnen (10,6 %) postmenopausal. Bei 38 Patientinnen in der Altersgruppe zwischen 40 und 49 n konnte der Menopausenstatus nicht erhoben werden. Bei den Patientinnen zwischen 50 und 59 n waren 10 Patientinnen (4,8 %) prämenopausal, 12 Patientinnen (5,7 %) perimenopausal und 144 (68,9 %) Patientinnen postmenopausal. Bei 43 Patientinnen in dieser Altersgruppe konnte der Menopausenstatus nicht eruiert werden. Alle Patientinnen die älter als 60 waren, waren postmenopausal. Insgesamt hatten somit 57 Patientinnen (9,38%) einen prämenopausalen, 20 Patientinnen (3,3%) einen perimenopausalen 24

und 450 Patientinnen (74,0%) einen postmenopausalen Status. Bei 81 Patientinnen (13,3%) konnte der Menopausenstatus nicht erhoben werden. Die meisten der Patientinnen waren somit bei der Erstoperation bereits in der Menopause. Komorbidität: a) ASA-Klasse: 33; 5% 100; 16% 1; 0% 119; 20% ASA-Klasse 1 ASA-Klasse 2 ASA-Klasse 3 ASA-Klasse 4 unbekannt 355; 59% Abbildung 4: Darstellung der Patientinnen in den einzelnen ASA-Klassen [American Society of Anesthesiologists] (genaue Anzahl; prozentual) Die größte Anzahl der Patientinnen hatte die ASA-Klasse 2 (355 von 608 Patientinnen), danach folgten als nächstes die Patientinnen der ASA-Klasse 1 (119 Patientinnen). In der ASA-Klasse 3 waren 100 Patientinnen und in der ASA- Klasse 4 nur 1 Patientin. Bei 33 Patientinnen war keine ASA-Klasse dokumentiert. 25

b) NYHA-Klasse: 10; 2% 176; 29% 93; 15% 329; 54% NYHA 1 NYHA 2 NYHA 3 unbekannt Abbildung 5: Darstellung der einzelnen Patientinnen in den verschiedenen NYHA-Klassen [New York Heart Association] (genaue Anzahl; prozentual) Die meisten Patientinnen befanden sich in der NYHA-Klasse 1 (329 Patientinnen, 54%). Zehn Patientinnen (2%) befanden sich in der NYHA-Klasse 3. Bei 93 Patientinnen konnte nicht eruiert werden in welcher NYHA-Klasse sie eingeteilt worden waren. Begleiterkrankungen: Die Begleiterkrankungen wurden in Diabetes, Hypertonie, KHK, Adipositas, frühere Karzinome und sonstige Krankheiten unterteilt. Zum Teil war in der Patientenkartei nicht erhoben worden, ob eine bestimmte Erkrankung vorlag. a) Hypertonie: Zu Beginn der Erhebung hatten 225 Patientinnen (37,0%) eine Hypertonie, 355 Patientinnen hatten keine. Bei 28 Patientinnen konnte nicht mehr nachvollzogen werden, ob sie eine Hypertonie hatten. b) Adipositas: 146 Patientinnen waren adipös. Bei 434 Patientinnen lag keine Adipositas vor. Bei 28 Patientinnen gab es hinsichtlich der Adipositas keinerlei Angaben. 26

c) Diabetes: Von den 608 Patientinnen hatten 54 Patientinnen (8,9%) einen Diabetes mellitus als Begleiterkrankung. Bei 28 Patientinnen konnte nicht eruiert werden, ob sie einen Diabetes mellitus hatten. Die restlichen 526 Patientinnen waren zu Beginn der Erhebung nicht von dieser Stoffwechselerkrankung betroffen. d) KHK: Eine koronare Herzerkrankung konnte bei 37 Patientinnen erhoben werden. 543 Patientinnen hatten keine koronare Herzerkrankung als Begleiterkrankung und bei weiteren 28 Patientinnen ist dies unklar. e) Sonstige Krankheiten (nicht spezifiziert): Weitere, nicht näher spezifizierte Erkrankungen hatten 234 Patientinnen. Bei 346 Patientinnen gab es keine sonstigen Erkrankungen. Bei den restlichen 28 Patientinnen konnte nicht geklärt werden, ob sie eine der nicht spezifizierten Erkrankungen zu Beginn der Studie hatten. f) Frühere Karzinome mit ihrer Lokalisation: Bei 12 Patientinnen war anamnestisch ein Schilddrüsenkarzinom und bei einer Patientin ein Hautkrebs bekannt. 27

Anzahl der bestehenden Begleiterkrankungen (Risiko-Score): 73; 12% 28; 5% 174; 29% keine Begleiterkrankung 1 Begleiterkrankung 123; 20% 2 Begleiterkrankungen 3 und mehr Begleiterkrankungen unbekannt 210; 34% Abbildung 6: Darstellung der Patientinnen anhand der Anzahl ihrer Begleiterkrankungen (genaue Anzahl; prozentual) Zur Bestimmung des krankheitsbedingten Risikos (Risiko-Score) wurde die Anzahl der Begleiterkrankungen, die eine Patientin hatte, ausgezählt. Zu den Begleiterkrankungen zählten nicht die früheren Karzinome. 174 Patientinnen (29%) hatten keinerlei Begleiterkrankung. Eine Begleiterkrankung wurde bei 210 Patientinnen (34%), 2 Erkrankungen bei 123 Patientinnen (20%) und 3 und mehr Erkrankungen bei 73 Patientinnen (12%) diagnostiziert. Bei den restlichen 28 Patientinnen (5%) konnte nicht festgestellt werden, ob sie Begleiterkrankungen hatten. Somit hatte etwa ein Drittel der Patientinnen eine Begleiterkrankung. Medikation: Bei den Medikamenten wurde zwischen ACE-Hemmern, Digitalis, Beta-Blockern, Calcium-Antagonisten, Insulin, Schilddrüsenmedikamenten, Gynäkologika (dies sind z.b. Antidysmenorrhoika, Kontrazeptiva, Phytopharmaka, Präparate mit Wirkung auf den Uterus, GnRH-Analoga) und Diuretika unterschieden. 28

a) ACE-Hemmer: Von den 608 Patientinnen nahmen 44 Patientinnen einen ACE-Hemmer ein. Bei 29 Patientinnen gab es hinsichtlich der Einnahme eines ACE-Hemmers keine Angabe. Die restlichen 535 Patientinnen nahmen keinen ACE-Hemmer. b) Digitalis: Digitalis nahmen 53 Patientinnen ein. 526 Patientinnen hatten kein Digitalis als Medikation. Die verbleibenden 29 Patientinnen hatten keine Angabe zur Einnahme von Digitalis oder anderen Medikamenten. c) Beta-Blocker: 533 Patientinnen hatten keinen Beta-Blocker als Medikation zu Beginn der Studie. 46 Patientinnen wurden mit einem Beta-Blocker behandelt. Bei den übrigen 29 Patientinnen gab es hinsichtlich der Einnahme eines Beta-Blockers keine Angaben. d) Calcium-Antagonisten: Bei 58 Patientinnen war die Einnahme eines Calcium-Antagonisten dokumentiert. 521 Patientinnen nahmen keinen Calcium-Antagonisten ein, bei 29 Patientinnen war dies unbekannt. e) Insulin: Insulin spritzten sich 33 Patientinnen. 546 Patientinnen benötigten kein Insulin. Bei den übrigen 29 Patientinnen wurde keine Angabe hierzu gefunden. f) Schilddrüsenmedikation: Schilddrüsenmedikamente mussten 169 Patientinnen einnehmen. 410 Patientinnen benötigten keine. Bei 29 Patientinnen war es unbekannt. g) Gynäkologikum: Ein Gynäkologikum hatten 113 Patientinnen, keines benötigten 466 Patientinnen. Wiederum war bei 29 Patientinnen keinerlei Angabe diesbezüglich zu finden. 29

h) Diuretikum: Ein Diuretikum als Medikament erhielten 48 Patientinnen, 531 Patientinnen benötigten kein Diuretikum. Bei 29 Patientinnen war unklar, ob sie eines einnahmen. Fazit: Als häufigstes Medikament mit 27,8% wurde ein Schilddrüsenmedikament eingenommen, als zweithäufigstes mit 18,6% ein Gynäkologikum. Darauf folgte die Einnahme eines Calcium-Antagonisten (9,5%), dann Digitalis (8,7%), Diuretika (7,9%), Beta-Blocker (7,6%), ACE-Hemmer (7,5%) und am wenigsten häufig wurde Insulin mit 5,4% als Medikament verabreicht. Tabelle 8: Darstellung der präoperativen Risikofaktoren bei Patientinnen mit Mammakarzinom (N=608) [ACE: Angiotensin converting enzyme] n % Begleiterkrankungen* Diabetes Ja 54 9.3 Nein 526 90.7 Hypertension Ja 225 38.8 Nein 355 61.2 Koronare Herzkrankheit Ja 37 6.4 Nein 543 93.6 Adipositas Ja 146 25.2 Nein 434 74.8 Andere Ja 234 40.3 Nein 346 59.7 30

- Fortsetzung Tabelle 8 - Früheres Karzinom Ja 13 2.2 Nein 566 97.8 unbekannt 29 - Medikation* ACE Hemmer Ja 44 7.6 Nein 535 92.4 Digitalis Ja 53 9.2 Nein 526 90.8 Beta-Blocker Ja 53 7.9 Nein 526 92.1 Calcium-Antagonist Ja 58 10.0 Nein 521 90.0 Insulin Ja 33 5.7 Nein 546 94.3 Schilddrüsenmedikament Ja 169 29.2 Nein 410 70.8 Diuretika Ja 48 8.3 Nein 531 91.7 Gynäkologikum Ja 113 19.5 Nein 466 80.5 * Bei 28 und 29 Patientinnen waren eventuell zu berücksichtigende Erkrankungen und Medikationen unbekannt. 31

Anzahl der eingenommenen Medikamente (Medikamenten-Score): 29; 5% 70; 12% 12; 2% 29; 5% 294; 47% kein Medikament 1 Medikament 2 Medikamente 3 Medikamente 174; 29% 4 und mehr Medikamente unbekannt Abbildung 7: Darstellung der Patientinnen anhand der Anzahl der eingenommenen Medikamente (genaue Anzahl; prozentual) Insgesamt nahmen 294 Patientinnen keinerlei Medikamente ein. Ein Medikament hatten 174 Patientinnen (29%), 2 Medikamente hatten 70 Patientinnen (12%), 3 Medikamente 29 Patientinnen (5%) und 4 und mehr Medikamente hatten 12 Patientinnen (2%). Bei 29 Patientinnen (5%) war unklar, ob sie Medikamente einnahmen. Folglich nahm knapp die Hälfte der Patientinnen (47%), keine Medikamente ein. 32

4.2.2. Tumorcharakteristika Seitenlokalisation des Tumors: Anzahl der Patientinnen 350 300 250 200 150 100 50 0 292 306 8 2 links rechts beidseits unbekannt Lokalisation Abbildung 8: Einteilung der Patientinnen nach der Seitenlokalisation ihres Karzinoms Bei der Lokalisation des Tumors wurde zwischen links, rechts, beidseits und unbekannt unterschieden. Bei 306 Patientinnen (50,3%) war der Tumor auf der rechten Seite, bei 292 Patientinnen (48,0%) auf der linken Seite lokalisiert. Bei 8 Patientinnen (1,3%) wurde ein bilaterales Mammakarzinom diagnostiziert. Bei 2 Patientinnen (0,3%) war die Seitenlokalisation unbekannt. 33

TNM Stadium: (N-/M-Stadium abzüglich der DCIS Fälle) 450 421 400 Anzahl der Patientinnen 350 300 250 200 150 100 50 48 260 227 24 49 309 229 22 114 25 0 ptis pt1 pt2 pt3 pt4 pn0 Stadium pn1 pn2 pmx pm0 unbekannt Abbildung 9: Einteilung der Patientinnen nach dem pt- [Primärtumor], pn- [Lymphknoten] und pm- [Metastasen] Stadium Die Mehrzahl der Patientinnen hatte bei Diagnosestellung ein pt1 Stadium (n=260), gefolgt von den Patientinnen mit einem pt2 Stadium (n=227). 24 Patientinnen hatten ein pt3 Stadium und 49 Patientinnen hatten pt4 Stadium. Bei weiteren 48 Patientinnen wurde ein ptis Stadium diagnostiziert. Beim pn-stadium hatten die meisten Patientinnen (n=309) pn0, 229 Patientinnen pn1 und 22 Patientinnen ein pn2 Stadium. Beim M-Stadium hatten 421 Patientinnen und damit der Großteil der Patientinnen ein pm0 Stadium, da die Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom aus der Studie ausgeschlossen wurden. Bei 114 Patientinnen wurde zunächst Mx angegeben, später wurden sie dann nach erfolgten Nachuntersuchungen als pm0 beschrieben. Bei 25 Patientinnen lag keine Angabe zum M-Stadium vor. 34

Grading (abzüglich der DCIS Fälle): 50; 9% 18; 3% 170; 30% 322; 58% G1 G2 G3 unbekannt Abbildung 10: Darstellung der Patientinnen anhand des Gradings ihres Tumors (genaue Anzahl; prozentual) Für die Analyse des Gradings wurden Patientinnen mit einem DCIS ausgeschlossen. Bei insgesamt 560 Patientinnen mit invasivem Karzinom war das Grading wie folgt verteilt: 322 Patientinnen hatten G2 (n=322; 58%), 170 G3 (n=170; 30%) und 18 G1 (n=18; 3%). Bei 50 Patientinnen (9%) war das Grading unbekannt. 35

Histologie: 450 419 Anzahl der Patientinnen 400 350 300 250 200 150 100 50 0 52 30 20 17 3 10 9 ductal lobulär medullär tubulär DCIS Histologie ductulolobulär sonstige keine Angabe Legende: DCIS Duktales Carcinoma in situ Abbildung 11: Darstellung der Anzahl an Patientinnen anhand der Histologie ihres Karzinoms 419 Patientinnen (74,8%) hatte ein duktales Karzinom. 52 Patientinnen hatten ein lobuläres Karzinom, 20 Patientinnen ein medulläres Karzinom, 17 Patientinnen ein duktulolobuläres Karzinom, 10 Patientinnen ein DCIS und 3 Patientinnen ein tubuläres Karzinom. Die weiteren histologischen Formen (vgl. Tabelle 1) traten vereinzelt auf; diese 30 Patientinnen wurden in eine Gruppe mit sonstigen Histologien zusammengefasst. Bei 9 Patientinnen gab es keine Angaben zur Histologie. 36

Hormonrezeptor-Status (IRS): (Rezeptor positiv ab IRS=1) Anzahl der Patientinnen 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 114 437 57 120 430 58 0 ER negativ ER positiv unbekannt PR negativ PR positiv unbekannt Rezeptor Legende: ER Östrogenrezeptor PR Progesteronrezeptor Abbildung 12: Anzahl der Patientinnen mit positivem bzw. negativem ER/PR Die beiden Hormonrezeptoren für Östrogen und Progesteron wurden separat untersucht. Beim ER überwiegten die Patientinnen (n=437) mit einem positiven Rezeptor, gegenüber den Patientinnen (n=114) mit einem negativen Rezeptor. Bei 57 Patientinnen war der ER unbekannt. 430 Patientinnen hatten einen positiven und 120 Patientinnen einen negativen PR. Bei 58 Patientinnen war der Progesteronrezeptorstatus unbekannt. 37

4.2.3. Therapiearten a) Operative Therapie OP-Art: Anzahl der Patientinnen 250 200 150 100 50 0 76 169 6 217 1 16 5 67 32 19 Quadrantektomie+Axilla DE/PE Axilla DE/Axilla Nachresektion NR+Axilla OP-Art Ablatio Ablatio+Axilla DE+Ablatio+Axilla DE+NR+Axilla Legende: DE: Diagnostische Exzision PE: Probeexzision NR: Nachresektion Axilla: Lymphonodektomie Axilla Abbildung 13: Darstellung der Anzahl an Patientinnen anhand der OP-Arten Bei den Operationsarten wurden folgende Arten unterschieden: Quadrantektomie mit Lymphonodektomie der Axilla Diagnostische (DE) oder Probeexzision (PE) Nachresektion (NR) Nachresektion mit Lymphonodektomie der Axilla Ablatio Ablatio mit Lymphonodektomie der Axilla Diagnostische Exzision mit nachfolgender Ablatio und Lymphonodektomie der Axilla 38

Diagnostische Exzision mit Nachresektion und Lymphonodektomie der Axilla Von den insgesamt 608 Patientinnen erhielten als Primäreingriff die meisten (n=217; 35,7%) eine diagnostische Exzision und eine Axilladissektion. Danach folgt der Anteil der Patientinnen (n= 169; 27,8%), die nur eine diagnostische bzw. eine Probeexzision erhielten. 76 Patientinnen (12,5%) erhielten eine Quadrantektomie mit Axilladissektion. Eine Ablatio mit Axilladissektion wurde bei 67 Patientinnen (11,0%), eine diagnostische Exzision mit entweder nachfolgender Ablatio und Axilladissektion oder mit Nachresektion und Axilladissektion bei 32 (5,3%) bzw. 19 Patientinnen (3,1%) durchgeführt. Ausschließlich eine Axilladissektion erhielten 6, eine Nachresektion 1 und eine Ablatio 5 Patientinnen. OP-Art: einfache DE vs. ausgedehntere OP beim Ersteingriff Für die Studie wurde als einfache DE die Entfernung eines kleinen Gewebeanteils definiert, während eine ausgedehntere OP eine Quadrantektomie, eine ME, jegliche Operationen der Mamma mit Axilladissektion und die alleinige Axilladissektion beinhaltete. Beim Vergleich der Operationsarten einfache DE und ausgedehnte OP zeigte sich, dass der größte Anteil der Patientinnen (n=438; 72,0%) eine ausgedehnte Operation erhielten. Nur 170 Patientinnen (28,0%) bekamen eine einfache diagnostische Exzision. OP-Art: Brusterhaltend (BET) vs. Mastektomie (ME) beim Ersteingriff Beim Vergleich der BET mit einer primären ME beim Ersteingriff ergab sich, dass 82,9% der Patientinnen (n=504) eine BET bekamen. Bei 104 der 608 Patientinnen (17,1%) wurde eine primäre ME durchgeführt. OP-Art: Mastektomie (ME) beim Zweiteingriff innerhalb 90 Tage Von den 504 Patientinnen, die primär eine BET bekamen, wurde innerhalb von 90 Tagen bei 54 Patientinnen (10,7%) ein Zweiteingriff in Form einer ME durchgeführt. 39

OP-Art: Mastektomie (ME) Es wurde bei Addition der Patientinnen, die als Zweiteingriff eine ME erhielten, zu den Patientinnen mit primärer ME also bei insgesamt 158 Patientinnen (26,0%) eine ME durchgeführt. Damit verblieben 450 Patientinnen (74,0%) und damit der größte Anteil an Patientinnen bei denen eine BET durchgeführt wurde. b) Adjuvante Therapie Hormontherapie: Eine Hormontherapie wurde 403 Patientinnen empfohlen. Von diesen Patientinnen erhielten 279 Patientinnen eine Hormontherapie und 7 Patientinnen keine. Bei den restlichen 117 Patientinnen war unbekannt, ob bei ihnen nach Empfehlung einer Hormontherapie diese auch durchgeführt wurde. Keine Hormontherapie sollten 191 Patientinnen erhalten. Ob eine Hormontherapie indiziert war, ist bei 14 Patientinnen unbekannt. Von diesen Patientinnen hatte jedoch 1 Patientin eine Hormontherapie. Bei den restlichen 13 Patientinnen war nicht bekannt, ob sie eine hatten. Radiatio: Eine Bestrahlung als Therapie nach erfolgter Operation war bei 444 Patientinnen vorgesehen. Von diesen Patientinnen erhielten 346 Patientinnen eine Bestrahlung, 20 Patientinnen hatten keine und bei 78 Patientinnen war unbekannt, ob sie eine bekamen. 156 Patientinnen wurde keine Bestrahlung empfohlen und bei all diesen Patientinnen wurde auch keine durchgeführt. Bei 8 Patientinnen war unbekannt, ob sie eine Bestrahlung bekommen sollten und dann eine erhalten haben. Neoadjuvante Chemotherapie: Eine neoadjuvante Chemotherapie wurde nur bei einem sehr geringen Anteil der Patientinnen (n=21) durchgeführt. 579 Patientinnen hatten keine neoadjuvante Chemotherapie. Bei den restlichen 8 Patientinnen gab es keine Angabe diesbezüglich. 40