Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung tssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (RiLiBÄK): Virologie-Ringversuche Heinz Zeichhardt 1,2, Vanessa Lindig 1,3 und Hans-Peter Grunert 1,2,3 1 Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Institut für Virologie, Berlin 2 e.v. Gesellschaft zur Förderung der Qualitätssicherung in medizinischen Laboratorien e.v. WHO Collaborating Center for Quality Assurance and Standardization in Laboratory Medicine, Düsseldorf 3 Institut für Biotechnologische Diagnostik der GBD, Berlin Collaborating Centers of International Consortium for Blood Safety (), New York and Düsseldorf
Gliederung 1 Globale Dimension von Infektionskrankheiten 2 Qualitätsmanagement: - (Zertifizierung versus) - Akkreditierung nach EN ISO 15189 versus - Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (RiliBÄK) 3 Neue RiLiBÄK und -Ringversuche in der Virusdiagnostik 4 -Ringversuche für quantitativen Genomnachweis von HIV 5 Ergebnisse aus -Ringversuchen in Bezug auf die neue RiLiBÄK/spezieller Teil B3)
Leading Causes of Death per Year Worldwide Morens, D. M., Folkers, G. K. and Fauci, A. S., Nature, 430, p. 242, 2004
Global Dimension of Infections with HIV, HBV, HCV and TB People living with HIV/AIDS infection: 33 million People who have been infected with HBV: People with chronic HBV infection: 2,000 million 350 million People infected with HCV: People with chronic HCV infection: 180 million 130 million People infected with TB 2,000 million
Dimensions of Coinfections - Global HIV/AIDS and hepatitis C: 4-5 Mio. HIV/AIDS and chronic hepatitis B: 2-4 Mio. HIV/AIDS and tuberculosis: 16 Mio. WHO, 2007; Friedland, 2007; Alter, 2006
Treatment Costs of HIV/AIDS Patients in Germany HIV annual costs for HAART treatment 300,000,000 EUR for 26,000 HIV/AIDS patients (B. Kurth, O. Hamouda, Robert Koch-Institute, personal communication) HAART: Highly active antiretroviral therapy with Reverse Transkriptase-Inhibitoren (NRTI und NNRTI) Protease-Inhibitoren (PI)
Quality Management in Medical Laboratories ISO 9000:2000 Wemmie Elsenga http://www.epbs.net/brussels/b russels03_elsenga.htm
But what is the diagnosis? correct
Notwendig ist eine Diagnostik vergleichbare (zwischen den Labors) qualitätskontrolliert und standardisiert => Qualitätsmanagement (QM)
Benefits of Quality Controlled and Standardized Diagnostics Diagnostic data are solid and comparable irrespective of diagnostic laboratory diagnostic system staff Correct diagnostic data are bases for - prevention - epidemiology - therapy - therapy monitoring / follow up protect the patient from false positive and false negative diagnostic results save money for health care system vigilance of the market (post-marketing surveillance)
Gliederung 1 Globale Dimension von Infektionskrankheiten 2 Qualitätsmanagement: - (Zertifizierung versus) - Akkreditierung nach EN ISO 15189 versus - Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (RiliBÄK) 3 Neue RiLiBÄK und -Ringversuche in der Virusdiagnostik 4 -Ringversuche für quantitativen Genomnachweis von HIV 5 Ergebnisse aus -Ringversuchen in Bezug auf die neue RiLiBÄK/spezieller Teil B3)
Accreditation of medical laboratories Related Guidelines, Standards and Concepts GCP GLP EC4 CPA(UK) EN ISO/IEC 17025 EN ISO 15189 ISO FDIS 15189... ECCLS EAL G25 CAP/ CLIA EN 45001 ISO/IEC Guide 25 EN ISO 9001/2 ILAC EA from: Spitzenberger RKI/DAkkS, 2010
Quality Management -> Manufacturers Blood banks EN ISO 9001/2 from: Inter American Accreditation Cooperation, 2001
Quality Management -> volontary EN ISO 15189 from: Inter American Accreditation Cooperation, 2001
Elements of EN ISO 15189
Elements of EN ISO 15189
Neue Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung tssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (RiLiBÄK) -> > verpflichtend für f r alle medizinischen Laboratorien in Deutschland Teil A Grundlegende Anforderungen an die Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen Spezieller Teil B1 Quantitative laboratoriumsmedizinische Untersuchungen - interne QS - externe QS Spezieller Teil B2 (Qualitative laboratoriumsmedizinische Untersuchungen) - interne QS - externe QS Spezieller Teil B3 Qualitätssicherung des direkten Nachweises und der Untersuchung von Infektionserregern - interne QS - externe QS Spezielle Teile BXX in Kraft seit 1 April 2008 in Kraft seit 1 April 2008 in Bearbeitung in Bearbeitung in Bearbeitung
Neue Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung tssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (RiLiBÄK) -> > verpflichtend für f r alle medizinischen Laboratorien in Deutschland Teil A Grundlegende Anforderungen an die Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen Spezieller Teil B1 Quantitative laboratoriumsmedizinische Untersuchungen - interne QS - externe QS Spezieller Teil B2 (Qualitative laboratoriumsmedizinische Untersuchungen) - interne QS - externe QS Spezieller Teil B3 Qualitätssicherung des direkten Nachweises und der Untersuchung von Infektionserregern - interne QS - externe QS Spezielle Teile B XX in Kraft seit 1 April 2008 in Kraft seit 1 April 2008 in Bearbeitung in Bearbeitung in Bearbeitung
Wissenschaftliche Fachgesellschaften, welche die RiliBÄK-Parameter erarbeiten: Infektionsdiagnostik DGHM = Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie DGP = Deutsche Gesellschaft für Parasitologie DMykG = Deutschsprachige Mykologische Gesellschaft DVV = Deutsche Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten GfV = Gesellschaft für Virologie = Gesellschaft zur Förderung der Qualitätssicherung in medizinischen Laboratorien und DGKL = Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin
Neue RiliBÄK: IQS und EQS für r infektionsdiagnostische Parameter (Entwurf) Messgröße/Untersuchung interne Qualitätssicherung Häufigkeit der Kontrolluntersuchung externe Qualitätssicherung = Ringversuche Häufigkeit der Kontrolluntersuchung Borrelia burgdorferi, Antikörper gegen anwendungstäglich einmal im Halbjahr Candida albicans, Antikörper gegen anwendungstäglich einmal im Halbjahr Echinococcus, Antikörper gegen anwendungstäglich einmal im Halbjahr Entamoeba histolytica, Antikörper gegen anwendungstäglich einmal im Halbjahr HBc-Antigen, Antikörper gegen anwendungstäglich einmal im Halbjahr HBe-Antigen, Antikörper gegen anwendungstäglich einmal im Halbjahr HBs-Antigen, Antikörper gegen anwendungstäglich einmal im Halbjahr Hepatitis A-Virus, Antikörper gegen anwendungstäglich einmal im Halbjahr Hepatitis C-Virus, Antikörper gegen anwendungstäglich einmal im Halbjahr HIV, Antikörper gegen anwendungstäglich einmal im Halbjahr Plasmodium, Antikörper gegen anwendungstäglich einmal im Halbjahr Röteln-Virus, Antikörper gegen anwendungstäglich einmal im Halbjahr Schistosoma, Antikörper gegen anwendungstäglich einmal im Halbjahr Streptokokken-Desoxyribonuklease, Antikörper gegen anwendungstäglich einmal im Halbjahr Streptolysin O, Antikörper gegen anwendungstäglich einmal im Halbjahr Toxoplasma gondii, Antikörper gegen anwendungstäglich einmal im Halbjahr Treponema pallidum, Antikörper gegen anwendungstäglich einmal im Halbjahr
Neue Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung tssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (RiLiBÄK) -> > verpflichtend für f r alle medizinischen Laboratorien in Deutschland Teil A Grundlegende Anforderungen an die Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen Spezieller Teil B1 Quantitative laboratoriumsmedizinische Untersuchungen - interne QS - externe QS Spezieller Teil B2 (Qualitative laboratoriumsmedizinische Untersuchungen) - interne QS - externe QS Spezieller Teil B3 Qualitätssicherung des direkten Nachweises und der Untersuchung von Infektionserregern - interne QS - externe QS Spezielle Teile XX in Kraft seit 1 April 2008 in Kraft seit 1 April 2008 in Bearbeitung in Bearbeitung in Bearbeitung
Ringversuche in der Virusimmunologie und zum Virusgenomnachweis Serology and Antigen Detection Virus Genome Detection and Typing HIV-1/2 Measlesvirus HIV-1 (RNA) Adenoviruses HIV-1 p24 Ag Mumpsvirus Hepatitis A Virus Resp. Sync. Virus Hepatitis A virus Resp. Sync. Virus Ag Hepatitis B Virus Hepatitis B virus, Prg. I Influenza A and B Ag + H5N1 + new H1N1 Hepatitis C Virus planned: Hepatitis B virus, Prg. II Enterovirus Ag/Typing HCV-genotyping Rubellavirus Hepatitis C virus TBE Virus Parvovirus B19 Measlesvirus Hepatitis D virus Hantavirus Cytomegalovirus Mumpsvirus Hepatitis E virus Denguevirus Epstein-Barr virus Denguevirus Rubellavirus BSE (PrPsc) (2002-2007) Herpes simplex viruses Parvovirus B19 Cytomegalovirus starting in 2010: Varicella zoster virus Influenza A and B + H5N1 + new H1N1 Epstein-Barr virus Rabiesvirus Hum. Papillomaviruses Herpes simplex viruses Varicella zoster virus Enteroviruses Enterovirus (WHO/RKI) Since 1988: > 1 073 000 analyzed samples
Gliederung 1 Globale Dimension von Infektionskrankheiten 2 Qualitätsmanagement: - (Zertifizierung versus) - Akkreditierung nach EN ISO 15189 versus - Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (RiliBÄK) 3 Neue RiLiBÄK und -Ringversuche in der Virusdiagnostik 4 -Ringversuche für quantitativen Genomnachweis von HIV 5 Ergebnisse aus -Ringversuchen in Bezug auf die neue RiLiBÄK/spezieller Teil B3)
Bedeutung von Ringversuchen für r die Qualitätskontrolle tskontrolle und wissenschaftlich basierte Qualitätsverbesserung tsverbesserung der Diagnostik in medizinischen Laboratorien Präanalytische Phase Ringversuche (EQAS) Wissenschaftl. basierte Qualitätsverbesserung non-for-profit Wiss. Fachgesellschaften, RKI, PEI, Nat. u. Int. Referenzlabore Berichte, Publikationen, Projekte, Konferenzen Public Health Diagnostik von Patientenproben/ Blutspenden Postanalytische Phase Interne Qualitätskontrolle (IQC) Zeichhardt, BÄMI 2010
Quality Assurance in Virus Diagnostics mandated and harmonized standard ISO EN DIN 15189 in vitro Diagnostic Medical Device Directive 98/79 EC German Act on Medical Devices (MPG) German Med. Association (BÄK)-> Guideline/RiLiBÄK European law German law Scientific societies DVV and GfV WHO Collaborating Center for Quality Assurance and Standardization in Medical Laboratories WHO Federal institutes (RKI, PEI) International Consortium for Blood Safety 20 internat. and National reference laboratories
Quality Assurance in Virus Diagnostics mandated and harmonized standard ISO EN DIN 15189 in vitro Diagnostic Medical Device Directive 98/79 EC German Act on Medical Devices (MPG) German Med. Association (BÄK)-> Guideline/RiLiBÄK European law German law Scientific societies DVV and GfV Diagnostikkommission WHO Collaborating Center for Quality Assurance and Standardization in Medical Laboratories WHO Federal institutes (RKI, PEI) International Consortium for Blood Safety 20 internat. and National reference laboratories
National External Quality Assessment Schemes (EQASs) www.instandev.de WHO Collaborating Center for Quality Assurance and Standardization in Medical Laboratories EQAS samples approx. 120,000 samples / year evaluation Charité University Medicine Berlin Laboratories analyses > 1,100 laboratories from > 60 countries 2-4 EQA schemes for each parameter per year successful participation in EQA schemes results in: - receipt of a certificate - refund of laboratory costs by insurance companies
Referenzlaboratorien A. Baillot Niedersächsisches Landesgesundheitsamt, Hannover S. Becker / M. Eickmann Philipps Universität Marburg, Konsiliarlab. Filoviren S. Diedrich Robert Koch-Institut, Berlin; NRZ Poliomyelitis und Enteroviren Regionales Referenzlabor der WHO/EURO für Poliomyelitis H.W. Doerr / H. Rabenau / A. Berger / R. Allwinn Universitätsklinikum Frankfurt Ch. Drosten / A.-M. Eis-Hübinger / B. Matz Universität Bonn G. Enders / M. Enders Labor Enders, Stuttgart B. Fleckenstein / K. Korn Universitätsklinikum Erlangen; NRZ Retroviren W. Gerlich / W.R. Willems Universität Gießen; Konsiliarlab. HBV und HDV E. Grünelt / M. Loehr / A. Vornwald DRK-Blutspendedienst Ost, Cottbus S. Günther / J. Schmidt-Chanasit Bernhard-Nocht-Institut, Hamburg G. Harms-Zwingenberger / R. Ignatius Institut für Tropenmedizin, Berlin W. Jilg Universität Regensburg; Konsiliarlab. HAV und HEV A. Karl / K. Gubbe DRK-Blutspendedienst Ost, Plauen D. Krüger / J. Hofmann Charité Universitätsmedizin Berlin, CCM; Konsiliarlab.Hantaviren C. Kücherer Robert Koch-Institut, Berlin; Konsiliarlab. FSME U.G. Liebert Universität Leipzig A. Mankertz Robert Koch-Institut, Berlin; NRZ Masern, Mumps und Röteln T. Mertens / D. Michel Universitätsklinikum Ulm; Konsiliarlab.CMV S. Modrow Universität Regensburg; Konsiliarlab. Parvoviren D. Neumann-Haefelin / D. Huzly / M. Panning Universitätsklinikum Freiburg S. Nick / H. Scheiblauer Paul-Ehrlich-Institut, Langen; Prüflabor für IVD M. Niedrig Robert Koch-Institut, Berlin; M. Nübling / M. Chudy Paul-Ehrlich-Institut, Langen H. Pfister / U. Wieland / R. Kaiser Uniklinik Köln; Konsiliarlab. Polyomaviren T. Rogge Vivantesklinikum, Berlin-Neukölln M. Roggendorf / S. Ross Universitätsklinikum Essen; NRZ HCV T. Schulz / A. Heim Medizinische Hochschule Hannover; Konsiliarlab. Adenoviren B. Schweiger Robert Koch-Institut, Berlin; NRZ Influenza S. Smola, N. Müller-Lantzsch / B. Gärtner Universitätsklinikum des Saarlandes; Konsiliarlab.EBV, HHV 6, 7, 8 P. Wutzler / A. Sauerbrei Universitätsklinikum Jena; Konsiliarlab. HSV und VZV
Internationales -Netzwerk Netzwerk für r externe und interne Qualitätskontrolle tskontrolle Externe Qualitätskontrolle (Ringversuche/EQASs) Ringversuche/EQASs (Deutschland, koop. Labors aus >60 Ländern, WHO) >1100 Laboratorien mit allen Routine-Tests 2x bis 4x pro Jahr Proben zur Testüberprüfung und "Interne Qualitätskontrolle" Restproben von Ringversuchen "Run" controls täglich Identische Kontrollproben für: Diagnostische Laboratorien Blutbanken Hersteller/Industrie Zulassungs- u. Prüfinstitutionen (z.b. PEI) Wissenschaftliche Laboratorien Nationale Referenzmaterialien "Run" controls in Koop. mit PEI täglich Pre-marketing control und post-marketing surveillance Zeichhardt, BÄMI 2010
Gliederung 1 Globale Dimension von Infektionskrankheiten 2 Qualitätsmanagement: - (Zertifizierung versus) - Akkreditierung nach EN ISO 15189 versus - Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (RiliBÄK) 3 Neue RiLiBÄK und -Ringversuche in der Virusdiagnostik 4 -Ringversuche für quantitativen Genomnachweis von HIV 5 Ergebnisse aus -Ringversuchen in Bezug auf die neue RiLiBÄK/spezieller Teil B3)
HAART genome genome with antiviral therapy
Simplification of HIV Therapy 1996-2006 1996: d4t/3tc/idv 10 pills, TID 1998: ZDV/3TC/EFZ 5 pills, BID 2002: ZDV/3TC/EFV 3 pills, BID 2004: TVD or EPZ /EFV 2 pills, QD 2006: ATRIPLA 1 pill, QD
Ringversuch für f r quantitativen Genomnachweis von HIV-1: Beispiel für f r Therapie Monitoring quantitativer Genomnachweis - Grundlage für Therapie Monitoring Abfall von >= 1 log 10 Kopien/ml innerhalb von 1 Monat - Indicator für antivirale Wirksamkeit - wenn nicht: antivirale Resistenz? Ziel - Viruslast unter Nachweisgrenze absenken Ringversuchsbeispiel: Verdünnungsreihe desselben HIV-positiven Ausgangsmaterials: 10 9, 10 8, 10 7
EQAS for HIV-1: Sample Dilution Series 6 EQAS Nov 2008, HIV PCR/NAT (360) all methods (3 samples: dilution factors: 10 9, 10 8, 10 7 ; 1 sample: neg.) median 2.68 median 3.64 neg. sample median 4.58 5 cv 8.59% cv 4.71% cv 3.57% log 10 copies/ml 4 3 2 N 90 N 90 N 90 N 90 10113 10114 10115 10116 Samples
EQAS for HIV-1: Test Performance 6 EQAS Nov 2008, HIV PCR/NAT (360) sample 10114 (median 4,350 = 3.64 log 10 copies/ml) 5 log 10 copies/ml 4 + 1.0 log 10 + 0.5 log 10 + 0.25 log 10-0.25 log 10 3-0.5 log 10-1.0 log 10 2 all methods N 90 N 12 N 1 N 28 N 43 N 1 N 1 N 4 11 PCR RO 11 PCR ZX 98 TM AB 13 TM RO 13 TM ZX 40 LC ZX 15 bdna SI Methods
Gliederung 1 Globale Dimension von Infektionskrankheiten 2 Qualitätsmanagement: - (Zertifizierung versus) - Akkreditierung nach EN ISO 15189 versus - Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (RiliBÄK) 3 Neue RiLiBÄK und -Ringversuche in der Virusdiagnostik 4 -Ringversuche für quantitativen Genomnachweis von HIV 5 Ergebnisse aus -Ringversuchen in Bezug auf die neue RiLiBÄK/spezieller Teil B3)
RiLiBÄK K Spezieller Teil B3 (Entwurf): Direkter Nachweis und Untersuchung von Infektionserregern - quantitativer Genomnachweis von HIV
"Quantitative" Teste in der Virusserologie
Quantitative Analysen in der Serologie Beispiel: Anti-Röteln teln-igg in IE/ml (1) Probe 56023 (1:10 verd.) Probe 56024 (1:20 verd.)
Quantitative Analysen in der Serologie Beispiel: Anti-Röteln teln-igg in IE/ml (2)
Einordnung von serologische quantitativen Testen in neuer RiLiBÄK in Arztbrief: Ergebnis primär qualitativ (z.b. positiv, schwach positiv, negativ) -> Teil B2/qualitativ "quantitativer" Wert für in Klammern zur Orientierung (z.b. 50 IE/ml bei Impferfolgskontrolle -> geschützt ja/nein)) gegenwärtig in der Entscheidung
Thank you for your attention Prof. Dr. Heinz Zeichhardt Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Benjamin Franklin Institut für Virologie Hindenburgdamm 27 12203 Berlin Tel.: +49-30-8445 3624 or 3625 Fax: +49-30-8445 3626 Email: Heinz.Zeichhardt@charite.de Web: www.instandev.de Zeichhardt, ISBT 2010