Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 Andreas F. H. Pfeiffer, Harald H. Klein

Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 Andreas F. H. Pfeiffer, Harald H. Klein 3 Punkte cme ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Die Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 in der Erwachsenenbevölkerung beträgt 5 8 %. Bei der initial meist symptomlosen Erkrankung ist das Ziel die rechtzeitige Erkennung und die Vermeidung von Komplikationen. Methode: selektive Literaturrecherche unter Berücksichtigung nationaler und internationaler Leitlinien. Ergebnisse: Hohe Energiezufuhr und mangelnde Bewegung tragen zur Manifestation des Typ-2-Diabetes bei, und Anstrengungen, dies zu ändern, sind Basis jeder Therapie. Wann bei Versagen dieser Lebensstilmaßnahmen eine medikamentöse Therapie begonnen oder gesteigert werden sollte, orientiert sich prinzipiell am HbA1c. Leitlinien empfehlen einen HbA1c-Zielkorridor zwischen 6,5 und 7,5 %, der individuelle Zielwert soll patientenspezifische Gegebenheiten berücksichtigen und gemeinsam mit dem Patienten festgelegt werden. Initial wird Metformin empfohlen. Ist dieses kontraindiziert, wird schlecht vertragen oder reicht in seiner Wirksamkeit nicht mehr aus, gibt es eine Vielzahl von Therapiealternativen oder -ergänzungen. Für Sulfonylharnstoffe und Insulin wurde in Studien ein Nutzen bezüglich patientenrelevanter Endpunkte gezeigt, für andere Antidiabetika (außer Metformin) sind entsprechende Studienergebnisse noch nicht verfügbar. Vorteile anderer Substanzen können im Individualfall ein geringeres Hyopglykämierisiko, geringere Gewichtszunahme, orale Applikation und/oder Verwendbarkeit bei Niereninsuffizienz sein. Die individuell ausgerichtete Therapie orientiert sich an Erkrankungsstadium, Alter, Körpergewicht, Komorbiditäten, beruflicher Situation, Compliance und Prioritäten des Patienten. Die Kombination von mehr als zwei Antidiabetika wird derzeit nicht empfohlen. Schlussfolgerungen: Obwohl eine Vielzahl von Therapieoptionen verfügbar ist, stellt die individualisierte Langzeittherapie oft eine besondere Herausforderung dar. Zitierweise Pfeiffer AFH, Klein HH: The treatment of type 2 diabetes. Dtsch Arztebl Int 2014; 111(5): 69 82. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0069 Diabetes mellitus Typ 2 ist eine Stoffwech - selstörung, die durch chronisch erhöhte Blutzuckerspiegel gekennzeichnet ist. Sie ist typi scherweise Folge einer den Energiebedarf über steigenden Energiezufuhr in Kombination mit einer unzureichenden Insulinsekretion durch eine Stö rung der Funktion der insulinproduzierenden Betazellen des Pankreas. Energieexzess ebenso wie Energiemangel durch Kalorienrestriktion lösen eine evolutionär konservierte Adaptation des Stoffwechsels aus. Der Energieexzess bedingt eine Hemmung der weiteren Substrataufnahme in Muskel, Fettge webe und Leber, was sich als Insulinresistenz manifestiert (1). Verbunden hiermit sind zahlreiche weitere Störungen des Energiestoffwechsels, weil Insulin sowohl den Zucker- als auch den Fett- und Proteinstoffwechsel als übergeordnetes Hormon integriert (2). Die Adipositas, insbesondere bei vorwiegend abdominaler Fettverteilung und in Verbindung mit physischer Inaktivität, bedingt häufig erhöhte Triglyzerid- und erniedrigte HDL-Cholesterinspiegel, eine gestörte Glukosetoleranz und/oder gestörte Nüchternglukose, Hypertonie, erhöhte Fibrinogenspiegel, subklinische Inflammation, Mikroalbuminurie, nichtalkoholische Fettleberhepatitis und eine Hyperurikämie (3). Die Insulinresistenz steigert den Insulinbedarf und führt zur Diabetesmanifestation, wenn keine aus - reichen de kompensatorische Betazellfunktion besteht, die weitgehend genetisch und epigenetisch determiniert ist. Die überwiegende Zahl der über 50 identifizierten Diabetesgene beeinflusst die Betazellfunktion und -regeneration (4). Die Prävalenz des Diabetes mellitus in Deutschland liegt bei 5 8 %, mit steigender Tendenz (5). Proportional zu den Blutzuckeranstiegen steigt das Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen an Augen, Nerven und Nieren (1) und macht den Diabetes zur häufigsten Ursache für Erblindung, Teilnahme nur im Internet möglich: aerzteblatt.de/cme Deutsches Institut für Ernährungsforschung (DIfE) Potsdam-Rehbrücke, Nuthetal: Prof. Dr. med. Pfeiffer Abteilung für Endokrinologie, Diabetes und Ernährung, Charité Universitäts - medizin Berlin, Charité Campus Benjamin Franklin, Berlin: Prof. Dr. med. Pfeiffer Medizinischen Klinik I (Allgemeine Innere Medizin, Endokrinologie und Stoffwechsel sowie Gastroenterologie und Hepatologie), Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum Bergmannsheil, Klinikum der Ruhr- Universität Bochum: Prof. Dr. med. Klein Definition Diabetes mellitus Typ 2 ist Folge einer gestörten Insulinwirkung in Kombination mit einer unzureichenden Insulinsekretion. Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft 5 31. Januar 2014 69

KASTEN 1 Lebensstiländerung und Ernährungstherapie des Typ-2-Diabetes Die individualisierte Schulung und Beratung des Patienten verbessert die Stoffwechselkontrolle und muss ab der Diagnose durchgeführt werden. Eine Anleitung zu individuell angepasster körperlicher Aktivität von mindestens 30 min täglich ist grundlegender Bestandteil der Lebensstiländerung. Gewichtsziele sind individuell festzulegen und Strategien zur Erreichung der Ziele vor dem Hintergrund der überragenden Bedeutung der Energiebalance zu erörtern. Eine individualisierte Ernährungsberatung, ausgehend von Essgewohnheiten und Vorlieben des Patienten, sollte mit praktischen Beispielen erfolgen. Der Patient muss lernen, wie Kohlenhydrate seinen Blutzucker beeinflussen. Kohlenhydrate sollen vorwiegend als Gemüse konsumiert werden, bei Reduktion stärkehaltiger Gemüse (Kartoffeln, Reis, Mais) und moderaten Mengen an Obst. Der Patient soll die Menge der Kohlenhydrate in etwa abschätzen können. Zucker ist in moderatem Umfang erlaubt. Fruchtzuckerhaltige Diätprodukte sind nachteilhaft und sollten gemieden werden. Süßstoffe sind erlaubt und metabolisch unproblematisch. Das Ziel, 30 g Ballaststoffe/Tag aufzunehmen, soll praktisch umsetzbar dargestellt werden. Informationen über Fette, den Gehalt von Lebensmitteln an gesättigten und gehärteten Fetten und das Ziel, gesättigte Fette auf 7 10 % der Energiezufuhr zu senken, sollen praktisch anwendbar vermittelt werden. Alkohol ist in moderaten Mengen erlaubt (Frauen bis 15 g/tag, Männer bis 30 g/tag) Die relativen Anteile von Protein (10 25 %), Fetten (25 40 %) und Kohlenhydraten (40 55 %) können individuell angepasst werden. * 1 modifiziert nach (3, 11, e25 e27) Niereninsuffizienz und Amputation der unteren Extremität. Prospektive Observationsstudien zeigen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre und maligne Erkrankungen bei erhöhtem Blutzucker (3, 6). Lernziele Der Leser dieses Beitrags soll nach der Lektüre des Beitrags zu Folgendem befähigt sein: Therapieziele unter Berücksichtigung Patienten-individueller Gegebenheiten festlegen zu können Eigenschaften sowie Vor- und Nachteile der antihyperglykämischen Substanzen zu kennen sowie individuelle differenzialtherapeutische Entscheidungen treffen zu können Grundlegende Prinzipien des Einsatzes von Insulin(en) beziehungsweise dessen (deren) Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Substanzen zu kennen. Redaktionelle Anmerkung Der Text orientiert sich an den Empfehlungen der Nationalen Versorgungsleitlinie,Therapie des Typ-2-Diabetes (NVL, Version 3; www.versorgungsleitlinien.de/ themen/diabetes2/dm2_therapie/pdf/nvl-t2d-therapiekurz-3.pdf). Die Leitlinie enthält in der Pharmakotherapie etwas abweichende Algorithmen basierend auf Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) und Arzneimittelkommission der Ärzteschaft (AkdÄ) einerseits und der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) und Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) andererseits (Grafik). Die Autoren beziehen sich bevorzugt auf den Algorithmus der DDG. Nichtmedikamentöse Therapie Kalorienrestriktion und körperliche Aktivität aktivieren auch kurzfristig zelluläre Schutzmechanismen, die eine Protektion des Organismus erlauben, indem sie die: mitochondriale Funktion verbessern Bildung von Radikalen reduzieren Proliferation hemmen und Insulinwirksamkeit verbessern (7). Blutdruck, Blutfette, Leberfettgehalt und Blutzucker sinken im Rahmen der Stoffwechselverbesserung proportional zur Gewichtsreduktion (8). Diese Zusammenhänge sind Grundlage der Lebensstiltherapie. Prävalenz Die Prävalenz von Diabetes mellitus beträgt in Deutschland 5 8 %, mit steigender Tendenz. Nichtmedikamentöse Therapie Kalorienrestriktion und körperliche Bewegung aktivieren auch kurzfristig zelluläre Schutzmechanismen, die eine Protektion des Organismus erlauben. 70 Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft 5 31. Januar 2014

Dies ist in randomisierten prospektiven großen Studien nach Evidenzkriterien der Klasse A belegt, wie beispielsweise der UKPDS-Studie, in der die initiale dreimonatige Schulung eine Absenkung des HbA1c um 1 % bei 3 867 Patienten bewirkte (9). Die Look- AHEAD-Studie mit 5 000 Diabetes patienten untersuchte eine intensive gegen eine übliche Schulung über vier Jahre und zeigte eine Gewichtsabnahme um durchschnittlich 4,5 kg (10, 11). Die Absenkung des HbA1c um 0,3 1 %, der Triglyzeride, des systolischen und diastolischen Blutdrucks sowie der Anstieg des HDL-Cholesterins waren direkt mit dem Umfang der Gewichtsabnahme korreliert (11). Erhebliche Verbesserungen des Zuckerstoffwechsels treten bereits nach vier bis sieben Tagen einer (8) Kalorienrestriktion auf 600 800 kcal/tag auf und entsprechen etwa 50 % des Effektes, der durch eine achtwöchige Gewichtsabnahme zu erreichen ist (7). Eine Normalisierung des Zuckerstoffwechsels konnte durch achtwöchige Kalorienrestriktion auf 600 kcal/tag erreicht werden (12). Die Nahrungskomposition und körperliche Aktivität beeinflussen neben dem Gewicht den Stoffwechsel grundlegend und begründen eine individualisierte Beratung und Schulung (Kasten 1). Medikamentöse Therapieziele Ziele der Langzeittherapie des Typ-2-Diabetes sind vor allem: die Verhinderung der mikroangiopathischen Folgeschäden wie Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie die Verhinderung der makroangiopathischen Folgeschäden wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Amputation die Wiederherstellung der Lebensqualität die Reduktion von Begleiterkrankungen das Erreichen einer Therapiezufriedenheit und -adhärenz. die Vermeidung von Hypoglykämien und Gewichtszunahme. Es besteht weitgehender Konsens darüber, dass ab einem HbA1c-Wert von 6,5 % (48 mmol/mol) das Risiko für diabetische Schäden kontinuierlich zunimmt (13, 16), so dass dieser HbA1c-Wert seit 2010/2011 Dia gnosekriterium in den Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation WHO (14), der Deutschen Diabetesgesellschaft (15) und der aktuellen Nationalen Versorgungsleitlinie (NVL) Therapie des Typ 2-Diabetes ist. KASTEN 2 Therapieziele beim Typ-2-Diabetes Die folgenden Ziele sollten in Abhängigkeit von Komorbiditäten, Lebenserwartung und Lebensalter angepasst werden Erhalt und Wiederherstellung der Lebensqualität Reduktion des Risikos für kardiale, zerebrovaskuläre und sonstige makro - angiopathische Folgekomplikationen sowie des diabetischen Fußsyndroms Vermeidung und Behandlung mikrovaskulärer Folgekomplikationen (Erblindung, terminale Niereninsuffizienz, Neuropathie) Kompetenzsteigerung der Betroffenen im Umgang mit der Erkrankung Behandlungszufriedenheit Förderung der Therapieadhärenz durch explizite Therapieziele Vermeidung und Behandlung von Symptomen durch die Verbesserung der Stoffwechseleinstellung, die als Therapieziele mit dem Patienten individuell angepasst vereinbart werden sollten: Blutdruck: RR 130 140/80 85 mmhg* Gesamt-Cholesterin: < 180 mg/dl (< 4,7 mmol/l) LDL: < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l), bei KHK: < 70 mg/dl (< 1,8 mmol/l) HDL: > 40 mg/ dl (> 1,1 mmol/l); > 50 mg/dl (> 1,3 mmol/l) Triglyzeride: < 150 mg/dl (< 1,7 mmol/l) Nikotinverzicht bei Übergewicht/Adipositas (ohne Herzinsuffizienz): Gewichtsreduktion anstreben körperliche Aktivität von ca. 150 min/woche Nüchternblutzucker 100 125 mg/dl (5,6 6,9 mmol/l) * Diese Zielwerte wurden aufgrund aktueller Daten und unter Bezug auf die Leitlinie der European Society of Hypertension (e28) sowie Stellungnahmen der Deutschen Diabetesgesellschaft und der Deutschen Hochdruckliga e.v. gegenüber der ursprünglichen Leitlinieninformation angepasst. Das Ziel der Blutdruckeinstellung sollte im unteren Zielbereich dieser Werte liegen. Auch wenn höhere Blutzuckerwerte mit einem höheren Risiko für Folgekomplikationen assoziiert sind, bedeutet dies nicht zwangsläufig, dass Patienten mit Typ-2-Diabetes davon profitieren, wenn durch antihyperglykämische Therapie der HbA1c-Wert unter diese Grenze der Diabetes diagnose gesenkt wird. Bezüglich mikroangiopathischer Komplikationen (Retin opathie und Nephropathie) war eine möglichst normnahe Blutzuckereinstellung vorteilhaft (16 18); die 2 5-fach erhöhte kardiovaskuläre Mortalität bei Diabetes (19) ließ sich jedoch durch eine intensive medikamentöse Blutzuckereinstellung in den norm- Ziele der Langzeittherapie sind die Verhinderung der mikro- und makroangiopathischen Folgeschäden die Wiederherstellung der Lebensqualität die Reduktion von Begleiterkrankungen das Erreichen einer Therapiezufriedenheit HbA1c-Werte Es wird ein individuell abzustimmender HbA1c- Zielkorridor von 6,5 7,5 % empfohlen. Ein HbA1c unter 6,5 % soll nur angestrebt werden, wenn er ohne Medikation oder mit Medikamenten, aber ohne Gefahr schwerer Nebenwirkungen erreicht werden kann. Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft 5 31. Januar 2014 71

KASTEN 3 Individuelle HBA1c-Ziele Das HBA1c-Ziel sollte individuell mit dem Patienten vereinbart werden unter Berücksichtigung von Patientenpräferenz nach Aufklärung Alter und Komorbidität Abwägung zwischen Nutzen (Risikoreduktion hinsichtlich diabetesbedingter Folgeerkrankungen) und Schaden (z. B. Risiko für Hypoglykämien und Gewichtszunahme) der Substanzen Art der einzusetzenden Therapie Es sollte eher im unteren Bereich des Korridors von 6,5 7,5 % (48 58 mmol/mol), ggf. sogar etwas darunter liegen bei kurzer Diabetesdauer, bislang moderat erhöhten HbA1c-Werten, keinen kardiovaskulären Schäden und/oder wenn das Ziel ohne wesentliche Probleme oder Nebenwirkungen (Hypoglykämien, Gewichtszunahme) erreichbar ist. Es sollte eher im oberen Bereich des Korridors oder ggf. sogar darüber liegen bei langjährig schlecht eingestelltem Diabetes und/oder bereits bestehenden kardiovaskulären Vorerkrankungen sowie schwieriger Einstellbarkeit mit erhöhtem Hypoglykämierisiko oder Komorbiditäten, Lebenserwartung oder Begleitumständen, die Aufwand und Risiko im Vergleich zum Nutzen eines niedrigeren HbA1c-Ziels (Vermeidung von Komplikationen) nicht rechtfertigen. nahen Bereich (mittlere erreichte HbA1c-Werte 6,4 bis 6,9 %, entsprechend 46 bis 52 mmol/mol verglichen mit mittleren HbA1c-Werten zwischen 7,5 bis 8,5 %, entsprechend 58 69 mmol/mol), nicht reduzieren (18, 20, 21). In Metaanalysen unter Einschluss dieser und anderer Studien gibt es zwar Hinweise auf eine Reduktion nichttödlicher Myokardinfarkte oder mikrovaskulärer Endpunkte, nicht aber der kardiovaskulären oder Gesamtmortalität oder von Schlaganfällen (22 24). Langfristigere Studien mit patientenrelevanten Endpunkten werden deshalb weiter gefordert (23 26). Ein möglicher Grund dafür, dass in den bereits genannten Studien die normnahe Blutzuckereinstellung nicht zu einer Senkung der kardiovaskulären Mortalität führte, könnte darin liegen, dass ein anzunehmender positiver Effekt der Blutzuckernormalisierung durch andere, negative Effekte der antihyperglykämischen Therapieansätze zunichte gemacht wurde oder gar ins Gegenteil verkehrt wurde (20). Als solche negativen Effekte werden die Auslösung von Hypoglykämien, die Begünstigung einer Gewichtszunahme oder andere ungünstige Nebenwirkungen der in den Studien verwendeten Medikamente diskutiert. Subanalysen der Daten weisen darauf hin, dass besonders dann zu ehrgeizige HbA1c-Ziele nicht sinnvoll sind wenn ein langjähriger schlecht eingestellter Diabetes vorausgeht bereits signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen vorhanden sind eine Neigung zu Hypoglykämien besteht oder das Therapieziel schwer zu erreichen ist. Andererseits profitieren Patienten langfristig auch hinsichtlich der Vermeidung makrovaskulärer Schäden dann von einer möglichst normnahen Therapie, wenn dieses Ziel nach der Diagnose zeitnah implementiert wird (26). Dies unterstreicht, dass das HbA1c-Ziel individuell festgelegt werden sollte. Unter Berücksichtigung dieser komplexen Situation enthalten die Empfehlungen der europäischen und amerikanischen Diabetesgesellschaften (1) und ebenso die gerade in Kraft getretene NVL Therapieplanung bei Typ-2-Diabetes (27) Empfehlungen zu einer patientenzentrierten Therapiekonzeption, die Lebensumstände, Erkrankungsdauer, diabetische Komplikationen, Komorbiditäten, Alter und vor allem auch persönlichen Präferenzen und Wünsche des Patien - ten in den Vordergrund stellt. Übereinstimmend wird ein HbA1c-Zielkorridor zwischen 6,5 und 7,5 % (48 58 mmol/mol) zur Vermeidung von Komplikationen empfohlen (27). Dies entspricht nährungsweise einer Nüchternglukose zwischen 100 125 mg/dl beziehungsweise 5,6 6,9 mmol/l und einer postprandialen Glukose zwischen 140 199 mg/dl beziehungsweise 7,8 11,0 mmol/l. Die Therapieziele sollen mit dem Patienten detailliert vereinbart werden. Ein HbA1c von 6,5 % oder weniger wird für Patienten empfohlen, die dies ohne Medikamente oder mit einer risikoarmen Therapie erreichen können. Umgekehrt steht bei multimorbiden Patienten, die eine komplexe Beschränkungen des Therapieziels für den HbA1c-Wert Bei Patienten, die kardiovaskulär vorerkrankt sind und sich nur schwer und unter Hypoglykämie gefährdung einstellen lassen, ist ein zu ehrgeiziger HBA1c-Wert nicht sinnvoll. Medikamentöse antihyperglykämische Therapie Während anfangs oft eine antihyperglykämische Substanz ausreicht (Monotherapie), wird es im Verlauf meist nötig, eine weitere Substanz mit anderem Wirkansatz hinzuzufügen. 72 Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft 5 31. Januar 2014

TABELLE Wesentliche Eigenschaften antihyperglykämischer Medikamente Hypoglykämierisiko/ Gewichtszunahme Minimale* 1 GFR [ml/min] laut Fachinformation (Stand 9/2012) Besonderheiten Typische Zielgruppe Metformin nein* 2 /nein 60 häufig, besonders zu Beginn, gastrointestinale Nebenwirkungen: niedrig dosiert starten! first-line - Medikament bei Typ-2-Diabetes Sulfonylharnstoffe ja/ja dosisreduziert: 30 Gliquidon ohne Dosis - reduktion: 30 seit vielen Jahren etablierte und wirksame Substanzen preiswerter Kombinationspartner für Metformin, preiswerte Alternative bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit von Metformin Glinide ja/ja Repaglinid* 7 : Nierenin - suffizienz ist keine Kontra - indikation, Dosisanpassung empfohlen höhere Flexibilität als Sulfonylharnstoffe, da schnellerer Wirkbeginn und kürzere Wirkdauer Vorteile gegenüber Sulfonylharnstoffen bei unregelmäßiger oder unzuverlässiger Nahrungsaufnahme sowie bei Niereninsuffizienz DPP-4- Inhibitoren nein* 2 /nein Sitagliptin, Vildagliptin: 50 dosisangepasst bis TN Saxagliptin: 60, dosisangepasst 15, derzeit nicht empfohlen bei TN Linagliptin* 6 : ohne Dosis - anpassung auch bei schwerer Niereninsuffizienz im Vergleich zu GLP-1-Rezept oragonisten: orale Gabe mit Metformin nicht ausreichend eingestellter Hypoglykämie-gefährdeter Patient mit Gewichtsproblem SGLT2- Inhibitoren nein* 2 /nein 60 (Dapagliflozin) Gewichtsreduktion, Risiko für genitale Infektionen erhöht mit Metformin nicht ausreichend eingestellter Hypoglykämie-gefährdeter Patient mit Gewichtsproblem GLP-1- Rezeptor - agonisten nein* 2 /nein Liraglutid: 60 Exenatid, Lixisenatid: 50, dosisangepasst beziehungsweise mit Vorsicht 30* 5 subkutane Gabe, gegenüber DPP-4-Inhibitoren stärkere Wirksamkeit und Gewichtsreduktion statt Neutralität mit Metformin nicht ausreichend eingestellter Hypoglykämie-gefährdeter Patient mit Gewichtsproblem Acarbose nein* 2 /nein 25 häufig gastrointestinale Nebenwirkungen (Flatulenz) früher Typ-2-Diabetes oder als Kombinationspartner Pioglitazon* 3 nein* 2 /ja* 4 4 Gefahr der Flüssigkeitsre - tention und Herz insuffizienz, vermehrt Knochenbrüche, gegebenenfalls Zunahme von Blasenkrebs Kombinationspartner bei besonders Hypoglykämiegefährdeten Patienten sowie höhergradiger Niereninsuffizienz Insulin ja/ja unbeschränkt im fortgeschritten Stadium der Erkrankung nötig, Kombination mit Metformin sinnvoll GFR, glomeruläre Filtrationsrate; DPP-4, Dipeptidyl-Peptidase 4; GLP-1, Glucagon-like-peptide-1; TN, terminale Nierenisuffizienz *1 Bei unzureichender Stoffwechselführung unter oralen Antidiabetika, Neigung zu Hypoglykämien oder Nachlassen des Allgemeinbefindens sollte der Patient unabhängig von der Clearance auf eine Form der Insulintherapie eingestellt werden. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit stark wechselnder Nierenfunktion (www.diabetes.versorgungsleitlinien.de [27]). *2 gilt nicht in Kombination mit einem Hypoglykämien-induzierenden Präparat *3 Pioglitazon ist seit März 2011 von der Verordnungsfähigkeit in der vertragsärztlichen Versorgung ausgeschlossen. *4 betrifft primär das subkutane Fettgewebe und nicht das metabolisch ungünstigere viszerale Fettgewebe *5 Exenatid: nicht bei verzögertem Präparat *6 in Deutschland nicht eingeführt *7 Nateglinid ist nur in Kombination mit Metformin zugelassen, so dass es bei Niereninsuffizienz nicht eingesetzt werden kann. Weniger Insulin bei fallendem Blutzuckerspiegel Bei DPP-4-Inhibitoren und Inkretinmimetika, Metformin, Acarbose, Pioglitazon und SGLT2-Hemmern geht bei fallenden Blutzuckerspiegeln die Insulinsekretion zurück. Daher ist das Hypoglyk ämierisiko niedrig. Glukoseunabhängige Steigerung des Insulinspiegels Bei Medikamenten, die die Insulinspiegel glukose - unabhängig steigern, besteht die Gefahr, dass durch zeitweise oder dauerhaft zu hohe Insulinspiegel eine Gewichtszunahme und Hypoglykämien erfolgen. Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft 5 31. Januar 2014 73

KASTEN 4 Erläuterungen zu Grafik Therapiealgorithmus des Typ-2-Diabetes Grafik und Text sinngemäß mit leichten redaktionellen Veränderungen und Kürzungen übernommen aus der Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes Langfassung (27), mit freundlicher Genehmigung. Die divergierende Bewertung der Datenlage führte teilweise zu unterschiedlichen Empfehlungen, die sich auch im Therapiealgorithmus widerspiegeln, basierend auf Empfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) und der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) einerseits und der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) und Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) andererseits. AkdÄ/DEGAM * 1 Lebensstilmodifizierende, nichtmedikamentöse Therapiemaßnahmen sind wichtig, oft aber allein nicht ausreichend. Wenn in Einzelfällen von vornherein klar absehbar ist, dass lebensstilmodifizierende Maßnahmen allein nicht ausreichen werden (Adhärenzprobleme, Schweregrad der Hyperglykämie, Multimorbidität), können diese Maßnahmen sofort mit Metformin kombiniert werden. * 2 HbA1c-Zielkorridor von 6,5 7,5 %. Ein HbA1c-Zielwert nahe 6,5 % sollte nur mit Hilfe von Veränderungen des Lebensstils und/oder Metformin angestrebt werden. * 3 Zum therapeutischen Stellenwert der einzelnen Wirkstoffe/Wirkstoffgruppen siehe Hintergrundinformationen, Kapitel H 6 (27). * 4 Wirkstoffe, zu denen klinische Studien mit diabetesrelevanten Endpunkten vorliegen. * 5 Bei der Gruppe der Sulfonylharnstoffe ist davon auszugehen, dass nicht alle Wirksubstanzen gleichermaßen nützen (27). * 6 Bei unzureichendem Therapieerfolg mit Therapiestufe 2 sollte zunächst verstärkt eine Veränderung des Lebensstils mit dem Patienten besprochen werden. Sollte dann dennoch ein zweites antihyperglykämisches Medikament erforderlich sein, wird vorrangig die zusätzliche Gabe von Insulin empfohlen. Die Kombination von zwei oralen Antidiabetika ist nur nach Aufklärung des Patienten über deren möglichen Schaden zu akzeptieren, wenn der Patient zwar seinen HbA1c senken will, hierfür aber kein Insulin zum aktuellen Zeitpunkt akzeptiert. * 7 Die Kombination von Metformin und Sulfonylharnstoffen (Glibenclamid) kann möglicherweise die kardiovaskuläre Mortalität erhöhen (27). * 8 Warum GLP-1-Rezeptoragonisten und SGLT-2-Inhibitoren hier nicht erwähnt werden, wird in (27) ausgeführt. Die Kombination von Metformin mit DPP-4-Hemmern wurde als dritte mögliche Option erwähnt. Diese Substanzgruppe führt selbst nicht zu Hypoglykämien, und sie ist gewichtsneutral. Kardiovaskuläre Endpunkte nehmen nicht zu. Sorge bereiten allerdings Studien, nach denen Pankreatitiden unter DPP-4-Hemmern gehäuft vorkommen und auch Risikosignale für Pankreastumoren gefunden wurden. Bei über 70-Jährigen mit Diabetes können auch über 8 % liegende HbA1c-Werte toleriert werden, solange es nicht zu diabetesassoziierten Symptomen kommt. In dieser Situation ist das Risiko von Hypoglykämien geringer, und ein wesentliches Argument gegen die Kombination von Metformin mit Insulin entfällt. Zu Dreifachkombinationen mit oralen Antidiabetika liegen keine Studien mit diabetesrelevanten Endpunkten vor, und das Sicherheitsprofil wird durch steigende unerwünschte Arzneimittelinteraktionen eingeschränkt. Dreifachkombinationen werden daher nicht empfohlen. DDG/DGIM * 1 Lebensstilmodifizierende, nichtmedikamentöse Therapiemaßnahmen stellen in jeder Phase der Erkrankung die Basistherapie dar, sind häufig jedoch allein nicht zielführend. Bei Patienten, bei denen mit lebensstilmodifizierenden Maßnahmen keine ausreichenden Erfolge abzusehen sind (aufgrund von Adhärenzproblemen, Schweregrad, Multimorbidität) können diese Maßnahmen sofort mit Metformin kombiniert werden. * 2 HbA1c-Zielkorridor von 6,5 7,5 %. Ein HbA1c-Zielwert nahe 6,5 % soll nur dann angestrebt werden, wenn: Hypoglykämien (insbesondere schwere) weitestgehend vermieden werden der therapeutische Effekt nicht mit einer wesentlichen Gewichtszunahme einhergeht hypoglykämisierende Mehrfachkombinationen von oralen Antidiabetika vermieden werden eine kürzere Diabetesdauer und keine klinisch relevanten Komorbiditäten vorliegen. * 3 Zum therapeutischen Stellenwert der einzelnen Wirkstoffe/Wirkstoffgruppen siehe Kapitel Pharmakotherapie (27). * 4 Die Kombination von Metformin und Sulfonylharnstoffen (Glibenclamid) kann möglicherweise die kardiovaskuläre Mortalität erhöhen. Viele retrospektive Analysen zu Sulfonylharnstoffen mit und ohne Metformin zeigen signifikante Steigerungen kardiovaskulärer Komplikationen und der Mortalität. * 5 Bei der Gruppe der Sulfonylharnstoffe ist davon auszugehen, dass nicht alle Wirksubstanzen gleichermaßen nützen. Zusätzlich weisen Sulfonylharnstoffe ein Nebenwirkungsprofil auf, das häufig den individuellen Therapiezielen widerspricht. * 6 Diese beiden Substanzen spielen eine geringe Rolle in den Verordnungszahlen. Pioglitazon wird über die GKV nicht mehr erstattet. * 7 Zur Dreifachkombination mit oralen Antidiabetika liegen keine Studien mit diabetesrelevanten Endpunkten vor, und das Sicherheitsprofil und die Therapieadhärenz werden durch mögliche steigende unerwünschte Arzneimittelinteraktionen eingeschränkt. Dennoch können Dreifachkombinationen wünschenswert und sinnvoll sein, insbesondere wenn sie keine hypoglykämisierenden Substanzen enthalten. * 8 siehe kritische Wertung der Evidenz für die Therapie mit Sulfonylharnstoffen in Langfassung (27). OAD, orale Antidiabetika; ICT, intensivierte konventionelle Therapie; CT, konventionelle Insulintherapie. 74 Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft 5 31. Januar 2014

GRAFIK Menschen mit Typ-2-Diabetes Hyperglykämie Fettstoffwechselstörung arterielle Hypertonie Rauchen Adipositas Maßnahmen auf Grundlage der vereinbarten individuellen Therapieziele Erste Stufe: Basistherapie (gilt zusätzlich auch für alle weiteren Therapiestufen): Schulung, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität, Raucher-Entwöhnung* 1 HbA1c-Zielkorridor: 6,5% bis 7,5% Individuelles HbA1c-Ziel* 2 nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht Zweite Stufe: Basistherapie plus Pharmaka-Monotherapie Monotherapie nach DEGAM/AkdÄ: bei Metformin-Unverträglichkeit: Mit Nutzennachweis in klinischen Endpunktstudien* 3 Humaninsulin:* 4 Konventionelle Insulin-Therapie (CT) oder präprandial kurzwirksames Insulin (SIT) Glibenclamid (Sulfonylharnstoff)* 4, 5 Ohne Nutzennachweis in klin. Endpunktstudien (in alphabetischer Reihenfolge)* 3 DEGAM/AkdÄ DDG/DGIM 1. Wahl Metformin Monotherapie nach DDG/DGIM bei Metformin-Unverträglichkeit/ -Kontraindikationen* 3 : 4, 5 6 6 Individuelles HbA1c-Ziel* 2 nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht Dritte Stufe: Insulin allein oder Pharmaka-Zweifachkomblnation Insulin allein oder Zweifachkombination nach DEGAM/AkdÄ:* 6 Auf dieser Stufe der Therapie wird keine Empfehlung ausgesprochen, * 7 oder werden, welches der 3 Schemata individuell angemessen ist* 8 Zweifachkombination nach DDG/DGIM: * 7 6 Individuelles HbA1c-Ziel* 2 nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht Intensive Insulin-und Kombinationstherapie nach DEGAM/AkdÄ: präprandial kurzwirkend (SIT) oder konventionell (CT) oder intensiviert (ICT) Intensive Insulin- und Kombinationstherapie nach DDG/DGIM: (Zulassungsstatus beachten!) oder Therapiealgorithmus zur Behandlung des Typ-2-Diabetes (nach 27). Weitere Erläuterungen siehe Kasten 4 Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft 5 31. Januar 2014 75

Therapie benötigen und durch diese gefährdet sein könnten, die Vermeidung von Nebenwirkungen im Vordergrund, so dass dann auch ein HbA1c über 7,5 % sinnvoll sein kann (1, 27). Antihyperglykämische Substanzgruppen Die Ansatzpunkte der antihyperglykämischen Medikamente sind vielfältig (Tabelle). Alle, bis auf Insulin, setzen eine verbliebene (Rest-)Insulinsekretion voraus und sind in ihrer Wirksamkeit beschränkt. Während anfangs oft eine antihyperglykämische Substanz ausreicht (Monotherapie), wird es im Verlauf meist nötig, eine weitere Substanz mit anderem Wirkansatz hinzuzufügen (Kombinationstherapie). Die derzeitigen Empfehlungen beschränken diese Kombinationstherapie wegen fehlender Studien auf zwei Substanzen (27), im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung wird Insulin als Kombinationspartner oder Monotherapie benötigt. Bei der Auswahl geeigneter Medikamente für den individuellen Patienten spielen neben dem Stadium der Erkrankung, Alter, Körpergewicht und Komorbiditäten auch Faktoren wie Hypoglykämierisiko im Beruf, Compliance sowie persönliche Präferenzen eine große Rolle. Sulfonylharnstoffe, Glinide, DPP-4-Inhibitoren, Inkretinmimetika und natürlich Insulin führen durch eine Erhöhung des Insulinspiegels zu einer Senkung des Blutzuckers. Erfolgt diese Erhöhung des Insulinspiegels glukoseunabhängig, das heißt auch bei niedrigen Blutglukosespiegeln (Sulfonylharnstoffe, Glinide, Insulin), besteht ein Hypoglykämierisiko. Bei DPP-4-Inhibitoren und Inkretinmimetika, die die Insulinsekretion glukoseabhängig steigern und bei Medikamenten, die andere Ansatzpunkte haben (Metformin, Acarbose, Pioglitazon oder die Ende 2012 zugelassenen SGLT2-Inhibitoren), geht bei fallenden Blutzuckerspiegeln die Insulinsekretion zurück. Bei diesen Substanzen besteht daher, wenn sie nicht mit den oben genannten potenziell hypoglykämieauslösenden Substanzen kombiniert werden oder Sondersituationen vorliegen (M. Addison, Kachexie), kein Hypoglyk ämierisiko. Bei Medikamenten, die die Insulinspiegel glukoseunabhängig steigern, besteht zudem die Gefahr, dass durch zeitweise oder dauerhaft zu hohe Insulinspiegel (Überinsulinierung) eine Gewichtszunahme erfolgt (Tabelle), die zumindest langfristig den Verlauf der Erkrankung negativ beeinflussen kann (28 31). Metformin als medikamentöse firstline -Therapie Nahezu alle Leitlinien sehen Lebensstil-Interventionen und Metformin als initiale Therapie (Grafik) (1, 19, 30). Eine dreimonatige Phase ohne medikamentöse Therapie ist bei motivierten Patienten mit moderater oder geringer HbA1c-Erhöhung sinnvoll, es kann aber auch direkt Metformin verabreicht werden. Wesentliche Vorteile von Metformin sind neben der reduzierten Mortalität in der UKPDS (32) das fehlende Hypoglykämierisiko, ein anorektischer Effekt, der eine Gewichtsabnahme begünstigt, sowie positive Effekte auf Lipidparameter. Es eignet sich besonders bei Patienten mit Adipositas und Insulinresistenz, ist aber auch bei schlanken Patienten wirksam. Neuere Beobachtungsstudien geben Hinweise, dass es die Krebsmortalität bei Patienten mit Diabetes zu senken scheint (33, 34). Wichtigste Kontraindikation für Metformin ist eine GFR < 60 ml/min (35), die aufgrund der unzureichenden Datenlage des Laktatazidoserisikos diskutiert wird (36 38). Weitere Kontraindikationen sind ausgeprägte hypoxische Komorbiditäten, schwere Lebererkrankungen und Zustände, die metabolische Azidosen begünstigen, wie zum Beispiel Fasten. Häufig finden sich gastrointestinale Nebenwirkungen, vor allem zu Beginn der Therapie (31). Es sollte daher mit einer niedrigen Dosierung (2 500 mg) begonnen werden. Alternativen bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit von Metformin Sulfonylharnstoffe/Glinide Die Sulfonylharnstoff-Therapie ist seit Jahrzehnten etabliert. Es besteht jedoch insbesondere bei älteren und multimorbiden Patienten ein Hypoglykämierisiko. Holstein et al. (39) beschrieben in einer deutschen populationsbasierten Studie, abhängig vom verwendeten Präparat, 0,9 5,6 schwere Hypoglykämien pro 1 000 Patientenjahre.Darüber hinaus wird eine Gewichtszunahme begünstigt (31). Auch gibt es Hinweise aus Beobachtungsstudien, aber keine sichere Evidenz, für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko verglichen mit Metformin (40, e1 e4). Sulfonylharnstoffe scheinen zudem schneller als Metformin ihre Wirksamkeit zu verlieren (e5). Repaglinid, das ein ähnliches Nebenwirkungsspektrum wie Sulfonylharnstoffe bei kürzerer Wirkdauer hat, kann auch bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz eingesetzt werden. Metformin als firstline-therapie Wesentliche Vorteile von Metformin sind neben der reduzierten Mortalität in einer Studie das fehlende Hypoglykämierisiko, ein anorektischer Effekt, der eine Gewichtsabnahme begünstigt, sowie positive Effekte auf Lipidparameter. Sulfonylharnstoff-Therapie Die Sulfonylharnstoff-Therapie ist eine seit Jahrzehnten etablierte Therapie. Es besteht jedoch insbesondere bei älteren und multimorbiden Patienten ein Hypoglykämierisiko. 76 Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft 5 31. Januar 2014

Dipeptidylpeptidase-(DPP-)4-Inhibitoren/GLP1-Rezeptoragonisten DPP-4-Inhibitoren ( Gliptine, zum Beispiel Vildagliptin, Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin und Alogliptin) hemmen den Abbau des Inkretinhormons Glucagon- like Peptide 1 (GLP-1) und steigern so dessen Konzentration. Für Saxagliptin und Alogliptin wurden kürzlich kardiovaskuläre Studien mit jeweils über 17 000 und 5000 Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen in der Vorgeschichte publiziert (e6, e7). Beide Studien zeigten kein erhöhtes Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall oder andere Ereignisse einschließlich Pankreatitis oder Malignome. Unerwarteterweise fand sich ein erhöhtes Risiko für Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz mit Saxagliptin, nicht aber mit Alogliptin, was noch weiterer Analysen bedarf. GLP-1 führt zu einer gesteigerten Insulinfreisetzung und Glukagonhemmung, die von der Glukosekonzentration abhängt und bedarfsgerechte Hormonspiegel erzeugt. Hierdurch ergibt sich eine größere therapeutische Breite der DPP-4-Inhibitoren und ein geringes Hypoglykämierisiko bei Monotherapie oder Kombination mit Medikamenten, die ebenfalls nicht zu Hypoglykämien führen (1, e9). DPP-4-Hemmer führten in Studien nicht zu einer Gewichtszunahme. Nebenwirkungen betreffen den Gastrointestinaltrakt und even - tuell Urtikaria (e9). Von den derzeit zur Verfügung stehenden DPP-4-Hemmern besitzen Sita gliptin, Vildagliptin, Saxagliptin und Linagliptin die Zulassung zur Monotherapie bei Metformin-Unverträglichkeit oder Vorliegen von Kontraindikationen für Metformin. Linagliptin wird nicht renal eliminiert und kann bei Niereninsuffizienz ohne Dosisanpassung eingesetzt werden, während Sitagliptin, Vildagliptin und Saxagliptin Dosisanpassungen erfordern. Die GLP-1-Rezeptoragonisten Exenatid, Liraglutid und Lixisenatid sind derzeit nicht zur Monotherapie zugelassen. Acarbose Acarbose hemmt intestinale alpha-glucosidasen, reduziert den Insulinbedarf ohne Hypoglykämien auszulösen und ist gewichtsneutral (e8, e9). Gastrointestinale Nebenwirkungen sind häufig (e8). Pioglitazon Pioglitazon ist das einzige zugelassene Glitazon. Vorteile sind ein sehr geringes Hypoglykämierisiko bei Monotherapie und Einsetzbarkeit bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz. Nachteile sind Gewichtszunahme, Flüssigkeitsretention mit Verschlechterung einer Herzinsuffizienz (Kontraindikation bei Herzinsuffizienz NYHA I IV), ein erhöhtes Knochenfrakturrisiko sowie eventuell eine erhöhte Blasenkarzinominzidenz (e5, e11). Im Juli 2011 entschied die European Medicines Agency, dass Pioglitazon dennoch eine valide Therapieoption für bestimmte Patienten darstellt. In der vertragsärztlichen Versorgung ist der Einsatz von Pioglitazon in Deutschland auf besonders zu begründende Spezialsituationen beschränkt, beispielsweise spezielle Fälle von Niereninsuffizienz oder anders nicht zu erreichende berufliche Anforderungen an eine Diabetestherapie ohne Hypoglykämierisiko, zum Beispiel bei der Personenbeförderung. SGLT-2-Inhibitoren SGLT-2-Hemmer reduzieren die Rückresorption von Glukose in der Niere und bedingen eine Glukosurie die zu einer Insulin-unabhängigen Blutzuckersenkung bei einem Gewichtsverlust von 2 4 kg führt. In Kombination mit Metformin besteht kein Hypoglyk - ämierisiko. Genitale Infektionen treten vermehrt auf. Die osmotische Diurese bedingt eine leichte Blutdrucksenkung und kann additiv zu bereits verabreichten Diuretika wirken. Die Wirksamkeit nimmt ab einer GFR < 60 ml/min ab. Endpunktstudien sind noch nicht verfügbar. Zusammenfassung der Therapiealternativen Zusammenfassend gibt es eine Vielzahl von therapeutischen Ansätzen zur Blutzuckersenkung. In allen wesentlichen Leitlinienempfehlungen wie auch der konsentierten Nationalen Versorgungsleitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes, bei der auf sehr breiter Basis ein Konsens unter Berücksichtigung der derzeitigen Evidenz hergestellt wurde, ist Metformin die initiale medikamentöse Therapieintervention (Grafik). Im Falle bestehender Kontraindikationen für Metformin oder dessen Unverträglichkeit ist es schwieriger, eine auf guten Endpunktdaten basierende Empfehlung auszusprechen, und zwischen AkdÄ und DEGAM einerseits und DDG und DGIM konnte diesbezüglich auch kein kompletter Konsens erzielt werden. Die Erstgenannten weisen darauf hin, dass nur Humaninsulin und Glibenclamid einen Nutzennachweis in Endpunktstudien hätten. DPP-4-Hemmer, Glukosidasehemmer und andere Sulfonylharnstoffe als Glibenclamid werden ebenfalls als Alternative zum Metformin aufgeführt, allerdings mit dem Glomeruläre Filtrationsrate Metformin ist bei einer GFR < 60 ml/min kontraindiziert, Sulfonylharnstoffe bei einer GFR < 30 ml/min. Antidiabetika bei Niereninsuffizienz Bei unzureichender Stoffwechselführung unter oralen Antidiabetika oder Neigung zu Hypo glykämien sollte unabhängig von der Clearance eine Insulintherapie erfolgen. Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft 5 31. Januar 2014 77

Hinweis, dass diese ohne Nutzennachweis in Endpunktstudien seien. DDG und DGIM führen an dieser Stelle alle derzeit verfügbaren Therapiealternativen ohne Wertung an, da nach deren Verständnis erstens alle Medikamente Vor- und Nachteile besäßen und diese in Abhängigkeit von der Multimorbität und Patientenpräferenzen mit jedem Patienten einzeln besprochen werden sollten. Darüber hinaus halten DDG und DGIM die Evidenz für Glibenclamid bezüglich positiver Effekte auf klinische Endpunkte nicht in jedem Fall für überzeugend, sondern sehen bei einigen retrospektiven Analysen im Gegenteil sogar signifikante Steigerungen kardiovaskulärer Komplikationen und der Mortalität. Sie weisen darauf hin, dass eine Glibenclamidtherapie mit einem Hypoglykämierisiko und einer Gewichtszunahme verbunden ist, und die anderen als Alternative zu Metformin aufgeführten Antidiabetika zwar bislang keine Ergebnisse bezüglich klinischer Endpunkte nachweisen konnten, diese jedoch Risikoprofile zeigten, die deutlich geringer seien als die von Sulfonylharnstoffen. Aus Sicht der Autoren ist hier eine sehr individuelle, auf den Patienten abgestimmte und mit dem Patienten abzustimmende Entscheidungsfindung gefragt. Muss ein Hypoglykämierisiko vermieden werden (beispielsweise bei gewerblicher Personenbeförderung), besteht eine besondere Hypoglykämiegefährdung oder eine deutliche Adipositas, ist der Einsatz von Sulfonylharnstoffen oder Insulin eher ungünstig (19). Insulin, DPP- 4-Hemmer, Repaglinid und Pioglitazon bieten den Vorteil einer Einsetzbarkeit bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Tabelle). Therapieeskalation bei Versagen der Monotherapie Kommt es bei Metformin-Monotherapie zu einem Anstieg des HbA1c über den vereinbarten Zielbereich, im Allgemeinen mit einem HbA1c zwischen 6,5 und 7,5 %, kann die Therapie dadurch eskaliert werden, dass ein zweites Antidiabetikum zusätzlich eingesetzt wird (Kombinationstherapie) oder es erfolgt eine Umstellung auf Insulin allein (Grafik). Bei der Empfehlung zu diesem Therapieschritt unterscheiden sich erneut die Empfehlungen der AkdÄ und DEGAM einerseits und DDG und DGIM andererseits. Die Erstgenannten legen sich auf drei mögliche Alternativen fest und betonen dabei, dass für jede Empfehlung Vor- und Nachteile bestehen, die abzuwägen sind. Nach den Empfehlungen der Letztgenannten kommen nach Abwägung der Vorteile und Risiken unter Beteiligung des Patienten prinzipiell alle in der Tabelle genannten anderen Präparate für eine Kombination in Betracht (Grafik) (1, 19, 31). Die Kombinationstherapie von Sulfonylharnstoffen oder Repaglinid mit Metformin hat einen überzeugenden antihyperglykämischen Effekt. Nachteilig sind das Hypoglykämierisiko sowie die Gefahr der Gewichtszunahme sowie eventuell kardiovaskuläre Nebenwirkungen (19, e4). Hierdurch ergibt sich eine größere therapeutische Breite der DPP-4-Inhibitoren und ein geringes Hypoglykämierisiko bei Monotherapie oder Kombination mit Medikamenten, die ebenfalls nur selten zu Hypoglykämien führen (1, e9). In Kombination mit Metformin sind auch injizierbare GLP-1-Rezeptoragonisten (Tabelle) zugelassen. Verglichen mit DPP-4-Hemmern wird eine stärkere und länger dauernde GLP-1-Wirkung erreicht (e12). Hieraus resultiert neben einer stärkeren Blutzuckersenkung und HBA1c-Reduktion eine Verlangsamung der Magenentleerung sowie Stimulation des Sättigungsgefühls im Hypothalamus. GLP-1-Rezeptoragonisten begünstigen neben der HbA1c-Senkung daher eine Gewichtsabnahme vor allem im Vergleich zu Insulin oder Sulfonylharnstoffen (e13, e14). Häufigste Nebenwirkung dieser Substanzgruppe sind Übelkeit und Völlegefühl (e12). Diese treten vor allem in den ersten Wochen nach Behandlungsbeginn auf und können durch langsame Dosistitration gemindert werden. Derzeit zugelassen sind die GLP- 1-Rezeptoragonisten Exenatid, Lixisenatid und Liraglutid, die zweimal täglich beziehungsweise einmal täglich subkutan injiziert werden. Exenatid ist seit Juni des Jahres 2011 auch als Präparat mit verzögerter Freisetzung zugelassen, das einmal wöchentlich injiziert wird (e15, e16). Ob GLP-1-Rezeptoragonisten das Pankreatitisrisiko erhöhen, ist nicht abschließend geklärt (e16, e17). Aufgrund einzelner Fälle von Pankreatitis unter GLP-1-Analoga schreiben die Fachinformationen eine Aufklärung über Pankreatitissymptome, ein Absetzen bei Verdacht auf Pankreatitis sowie keine Anwendung nach gesicherter Diagnose vor. Aufgrund des geringen Hypoglyk - ämierisikos, der guten Wirksamkeit und des positiven Effekts auf den Gewichtsverlauf ist die Kombination von Metformin mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten insbesondere bei adipösen Patienten und Patien - ten, die hypoglykämiegefährdet sind oder beruflich kein Hypoglykämierisiko haben dürfen, vorteilhaft Therapieeskalation bei Monotherapie Übersteigt der HBA1c-Wert bei Monotherapie den Zielkorridor, wird eine Zweifachkombination mit einem weiteren Antidiabetikum empfohlen. Kombination individuell bestimmen Welcher Kombinationspartner bei der Zweifachkombination gewählt wird, muss für jeden Patienten individuell entschieden werden. 78 Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft 5 31. Januar 2014

(e14 e17). Endpunktstudien stehen aus. Bei Kon - traindikation für Metformin können sie mit einem Sulfonylharnstoff kombiniert werden (e18). Hypoglykämien können dann auftreten. Therapieeskalation bei Versagen einer dualen Therapie Es ist derzeit unklar, ob eine Dreifachkombination oder der Beginn einer Insulintherapie mit maximal einem weiteren Antidiabetikum bei Versagen einer dualen oralen Therapie hinsichtlich relevanter Endpunkte über- oder unterlegen ist (31, e19 e22). Die neue NVL enthält eine Empfehlung für den Übergang zu einer Kombinationstherapie mit Insulin, (Grafik) weil unzureichende Daten für Dreifachtherapien vorliegen (19). Abgesehen von Sondersituationen wie dem Busfahrer oder Piloten, der unter einer Therapie mit beispielsweise Metformin, DPP- 4-Hemmern und Pioglitazon den Beruf ohne Hypoglykämiegefährdung weiter ausüben kann, ist häufig der Wunsch des Patienten, die Insulintherapie noch hinauszuzögern, Grund für eine Dreifachtherapie. Das Positionspapier der EASD/ADA diskutiert die zahlreichen Kombinationsmöglichkeiten und empfiehlt eine engmaschige Überwachung (1). Antihyperglykämische Therapien in Kombination mit Insulin Die Kombination von basalem Insulin mit einem oralen Antidiabetikum ist ein gebräuchliches Schema, das die DDG für ihren NVL-Entwurf benutzt hat (19). Falls keine Metformin-Unverträglichkeit oder Kontraindikation besteht, kann Metformin bei Aufnahme einer Insulintherapie und im weiteren Verlauf beibehalten werden (Grafik). Hierdurch kommt es zur Einsparung von Insulin und einer geringeren Gewichtszunahme. Ob es sinnvoll ist, zusätzlich zu einer basalen Insulintherapie mit oder ohne Metformin eine Steigerung der postprandialen Insulinsekretion durch Sulfonylharnstoffe, DPP- 4-Inhibition oder GLP-1 Rezeptoragonisten zu bewirken, ist noch nicht klar (31). Strategien der Insulintherapie Ziele der Insulintherapie sind beim Typ-2-Diabetes die Blutzucker- und Stoffwechselkontrolle zur mikro- und makrovaskulären Risikoreduktion bei Vermeidung von Hypoglykämien sowie einer ausgeprägten Gewichtszunahme durch zu hohe oder falsch verteilte Dosen. Prinzipiell gibt es die konventionelle Therapie (CT), zumeist in Form einer zweimal täglichen Injektion eines Mischinsulins, die intensivierte konventionelle Insulintherapie mit Basalinsulingabe und Bolusinsulin zu den Mahlzeiten (ICT) und die kontinuierliche subkutane Insulininfusion, das heißt Insulinpumpentherapie (CSII), die für Typ- 2-Diabetiker nicht empfohlen wird. Evidenzbasierte Untersuchungen zu Vor- und Nachteilen der verschiedenen Therapieschemata hinsichtlich harter Endpunkten liegen nicht vor. Es gibt Hinweise, dass die ICT gegenüber der CT vorteilhaft sein kann (16), und diese wird daher soweit durchführbar empfohlen (Grafik). Der Einsatz der verschiedenen Therapieregime sollte sich an den individuellen Bedürfnissen des Patienten, der Lebensqualität und an der Stoffwechseleinstellung orientieren und sollte mit dem Patienten explizit vereinbart werden (1, 19, 27). Beim Typ-2-Diabetes besteht bei Beginn der Insulintherapie in der Regel noch eine Restsekretion, so dass zunächst kein ICT-Schema nötig ist, sondern alternativ mit einer Basalinsulin- oder Mahlzeiten-bezogenen Insulintherapie begonnen werden kann. Für beide Vorgehensweisen gibt es Argumente. Ein typischer Anlass für den Beginn mit der Basalinsulin-bezogenen Insulintherapie sind morgendlich erhöhte BZ-Werte (Ziel 80 120 mg/dl), die mit einer abendlichen Gabe eines Verzögerungsinsulins durch die Unterdrückung der hepatischen Glukoseproduktion gesenkt werden können (1). Man beginnt mit einer Verzögerungsinsulindosis von 10 20 IE je nach Gewicht und steigert diese um jeweils 2 IE alle drei Tage, bis die morgendlichen Werte im Zielbereich liegen. Problematisch können nächtliche Hypoglykämien sein, die zwischen 2 5 Uhr oft unbemerkt verlaufen, so dass der nächtliche Blutzucker in der Einstellungsphase gezielt kontrolliert werden sollte. Nächtliche Hypoglykämien treten seltener mit den langwirkenden Analoginsulinen auf (e23). Stehen Blutzuckeranstiege nach Mahlzeiten im Vordergrund, kommt eher ein mahlzeitenbezogener Beginn der Insulintherapie in Betracht. Dies können fixe Dosen zu den Mahlzeiten sein, beispielsweise wenn diese regelmäßig in gleicher Menge eingenommen werden oder ein mahlzeiten- und blutzuckeradaptiertes Schema (1, e24). Sowohl die DDG-Leitlinie (28) als auch die EASD/ADA-Empfehlungen betonen, dass für diese Vorgehensweisen nur schwache Evidenz vorliegt und zahlreiche individuelle Aspekte zu berücksichtigen sind (1, e24). Therapieeskalation bei Versagen einer dualen Therapie Es ist derzeit unklar, ob eine Dreifachkombination oder der Beginn einer Insulintherapie mit maximal einem weiteren Antidiabetikum bei Versagen der dualen oralen Therapie über- oder unterlegen ist. Strategien der Insulintherapie Der Einsatz der verschiedenen Therapieregime sollte sich an den individuellen Bedürfnissen des Patienten, der Lebensqualität und an der Stoffwechseleinstellung orientieren und sollte mit dem Patienten explizit vereinbart werden. Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft 5 31. Januar 2014 79

Es sind zahlreiche Titrationsschemata publiziert worden, und es wird eine mögliche Vorgehensweise dargestellt, die für hoch motivierte Patienten, die nicht einfacher zu therapieren sind, möglich ist. Die erforderliche Dosis ist von der Insulinempfindlichkeit abhängig. Bei normaler Insulinsensitivität liegt der Insulinbedarf bei etwa 1 2 IE pro 40 kcal Kohlenhydrate, entsprechend einer Kohlenhydrateinheit oder 10 12 g Kohlenhydraten. Insulinresistente Typ-2-Diabetiker können ein Mehrfaches dieser Insulindosis benötigen. Der Bedarf wird empirisch bestimmt und danach ein Schema erstellt, in dem der Patient eine berechenbare Menge Insulin entsprechend der Kohlenhydratmenge injiziert. Der Patient sollte Blutzuckermessungen durchführen und eine Korrekturdosis nach seinem aktuellen Blutzuckerwert injizieren. Man geht von einem Insulinbedarf von 1 I.E. pro 30 40 mg/dl (1,7 2,2 mmol/l) Blutzucker für Insulinsensitive aus, mit erheblich höheren Korrekturdosen für Insulinresistente. Die Regeln der Insulintherapie müssen auf jeden Fall in einer Schulung vermittelt werden, weil der Patient auch den Umgang mit Hypoglykämien und Auswirkungen körperlicher Aktivität sowie weitere Einflüsse auf die Insulinwirksamkeit erlernen muss (28). Interessenkonflikt Prof. Pfeiffer erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit von Novo, Berlin Chemie, Novartis, Astra Zeneca/BMS, Sanofi, Lilly und Boehringer-Ingelheim. Ihm wurden Teilnahmgebühren für Kongresse erstattet von A & A und Boehringer Ingelheim. Er erhielt Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Lilly, Thieme, PriMed, Novo, Berlin Chemie MSD und Sanofi. Honorare für die Durchführung klinischer Auftragsstudien auf eine Drittmittelkonto erhielt er von Roche, Takeda, Astra Zeneca und Novo. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben erhielt er Gelder von Novartis, Bayer und Rettenmayer & Söhne. Prof. Klein erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von GlaxoSmithKline, Sanofi-Aventis, Janssen-Cilag und AstraZeneca. Ihm wurden Teilnahmegebühren für Kongresse erstattet von Lilly, Novartis und AstraZeneca. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungs - veranstaltungen erhielt er Gelder von Novo Nordisk. Für ein von ihm ßinitiiertes Forschungsvorhaben erhielt er Gelder von GlaxoSmithKline und Sanofi Aventis. Manuskriptdaten eingereicht: 29. 9. 2011, revidierte Fassung angenommen: 3. 11. 2013 LITERATUR 1. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al.: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012; 55: 1577 96. 2. DeFronzo RA: Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture 2009. Diabetologia 2010; 53: 1270 87. 3. 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Bitte beantworten Sie folgende Fragen für die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung. Pro Frage ist nur eine Antwort möglich. Bitte entscheiden Sie sich für die am ehesten zutreffende Antwort. Frage Nr. 1 Welches Antidiabetikum kann am ehesten Hypoglyk ämien auslösen? a) Metformin, b) DPP-4-Inhibitor, c) ein Sulfonylharnstoff, d) Pioglitazon, e) Acarbose Frage Nr. 2 Was ist die erste Stufe der Basistherapie für Patienten mit Typ-2-Diabetes in der Nationalen VersorgungsLeitlinie? a) Verhaltenstherapie, Alexandertraining, vegane Lebensweise, Gedächtnistraining b) Heilfasten, Krafttraining, Psychoanalyse, Atemtraining c) Schulung, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität, Raucherentwöhnung d) Gesprächstherapie, Eiweißrestriktion, Bettruhe, Meditation e) Psychoanalyse, Achtsamkeitstraining, Ruhigstellung, Kohlenhydratrestriktion Frage Nr. 3 Ihr Patient hat unter einer Therapie mit Metformin keine ausreichende HbA1c-Einstellung und hat an Gewicht zugelegt. Welche der folgenden Diabetestherapien würde am ehesten eine Gewichtszunahme in Kombination mit Metformin verhindern? a) eine Langzeitinsulintherapie morgens b) eine Therapie mit einem GLP-1-Rezeptoragonist c) eine Therapie mit einem Sulfonylharnstoff d) eine Therapie mit einem Glinid e) eine intensivierte Insulintherapie Frage Nr. 4 Zur Behandlung der Hyperglykämie bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 und > 15 ml/min) und bestehender Insulin-Restsekretion: a) ist Insulin die einzige zugelassene Therapiemöglichkeit. b) kommen GLP-1-Agonisten (Exenatid und Liraglutid) als mögliche Alternative in Betracht, müssen aber zum Teil dosisangepasst werden (laut Fachinformation) c) kommen DPP-4-Inhibitoren und Repaglinid als mögliche Alternative in Betracht, müssen aber zum Teil dosisangepasst werden (laut Fachinformation) d) kommen Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid, Glimepirid ) als mögliche Alternative in Betracht, müssen aber zum Teil dosisangepasst werden (laut Fachinformation) e) kann Metformin in einer reduzierten Dosis (2 500 mg) gegeben werden (laut Fachinformation) Frage Nr. 5 Welches Antidiabetikum ist bei einer glomulären Filtrationsrate < 60 ml/min kontraindiziert und soll nach Fachinformation auch nicht dosisadaptiert gegeben werden? a) Pioglitazon, b) Glinide, c) DPP-4-Inhibitoren, d) Metformin, e) Insulin Frage Nr. 6 Was muss bei einer antihyperglykämischen Therapie mit Metformin beachtet werden? a) Ab einem Körpergewichtsindex von > 30 kg/m 2 steigt aufgrund der Mobilisation freier Fettsäuren aus den Adipozyten das Laktatrisiko. b) Dem positiven Effekt auf die Blutzuckerspiegel steht ein in Studien nachgewiesenes erhöhtes Karzinomrisiko entgegen. c) Kontraindikation bei einer Herzinsuffizienz NYHA I d) Die Kombination mit DPP-4-Inhibitoren ist nicht sinnvoll. e) Auftreten von gastrointestinalen Beschwerden Frage Nr. 7 Ihr Patient (55 Jahre alt, Körpergewichtindex 29 kg/m 2 ) ist Busfahrer und hatte seit 5 Jahren unter einer Therapie mit 2 850 mg Metformin einen gut eingestellten Diabetes. Jetzt ist aber trotz weitgehender Einhaltung der Basismaßnahmen (Ernährung, körperliche Aktivität) der HbA1c Wert auf 7,9 % (62,8 mmol/mol) gestiegen. Wie gehen Sie am besten vor? a) Sie behalten die bisherige Therapie bei und nehmen das geringe Risiko von Spätschäden in Kauf, damit keine beruflichen Probleme für den Patienten entstehen. b) Sie beginnen eine Insulintherapie, da aufgrund des hohen HbA1c-Wertes eine klare Indikation dafür besteht. c) Sie verschreiben zusätzlich Pioglitazon, da dies derzeit das einzige Medikament ist, welches in Kombination mit Metformin eine geringe Hypoglykämiegefährdung aufweist. d) Sie besprechen mit dem Patienten, dass es Medikamente zusätzlich zum Metformin gibt, mit denen der Blutzucker ohne wesentliches Hypoglykämierisiko gesenkt werden kann, und dass diese trotz eines noch ausstehenden Beweises wahrscheinlich Spätkomplikationen verhindern können. e) Sie führen nach intensiver Aufklärung und Schulung des Patienten eine Insulinpumpentherapie durch. Diese besitzt eine bessere zeitliche Dosierbarkeit des Insulins und birgt daher ein für Berufskraftfahrer irrelevantes Hypoglykämierisiko. Frage Nr. 8 Ein Patient mit langjährig bekanntem Typ-2-Diabetes, einem Körpergewichtsindex von 31,5 kg/m 2 und zwei abgelaufenen Herzinfarkten (vor 1 und 2 Jahren) ist mit einem Sulfonylharnstoff (Glibenclamid) und insgesamt 60 IE Insulin mit einem intensivierten Schema eingestellt. Sein HbA1c-Wert ist 9 % (75 mmol/mol), sein Kreatininwert stabil bei etwa 2 mg/dl (177 µmol/l). Er berichtet, sein Zucker schwanke stark, und im letzten Jahr habe er auch zwei schwere Hypoglykämien gehabt. Was ist zu tun? a) Der Sulfonylharnstoff sollte aufgrund des positiven Effekts auf die nahrungsabhängige Insulinsekretion beibehalten werden. b) Absetzen des Sulfonylharnstoffs und Ersetzen durch Metformin zur Insulineinsparung c) Absetzen des Sulfonylharnstoffs und Optimierung der Insulintherapie mit einem HbA1c-Ziel von < 6,5 % (48 mmol/mol), auch unter Inkaufnahme häufiger Hypoglykämien d) alleinige Insulintherapie mit einem HbA1c-Ziel, das ohne wesentliche Hypoglykämien erreichbar ist e) zur Vermeidung der Hypoglykämien Absetzen des Insulins und Einsatz eines DPP-4-Inhibitors Frage Nr. 9 Bei welchen der folgenden Personengruppen kann ein HbA1c-Ziel von 6,5 % (48 mmol/mol), oder sogar darunter, am ehesten empfohlen werden? a) langjährig insulinbehandelten Patienten, die bereits multiple Myokardinfarkte hatten b) geriatrischen Patienten c) Patienten mit einem hohen Insulinbedarf d) Patienten mit erst kürzlich entdecktem Typ-2-Diabetes, der mit Lebensstil und Metformin problemlos zu behandeln ist. e) Patienten mit schwer einstellbarem Diabetes Frage Nr. 10 Welche antihyperglykämische Therapie begünstigt eine Gewichtszunahme am ehesten? a) körperliche Aktivität, b) Metformin, c) Sulfonylharnstoffe, d) GLP-1-Rezeptoragonisten, e) DPP-4-Inhibitoren 82 Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft 5 31. Januar 2014

Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 Andreas F. H. Pfeiffer, Harald H. Klein 3 Punkte cme eliteratur e1. Currie CJ, Peters JR, Tynan A, et al.: Survival as a function of HbA(1c) in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet 2010; 375: 481 9. e2. Tzoulaki I, Molokhia M, Curcin V, et al.: Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database. BMJ 2009; 339:b 4731. e3. Schramm TK, Gislason GH, Vaag A, et al.: Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J 2011; 32: 1900 8. e4. 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