Hormonelle Kontrazeption für den Mann

1. Deutscher Verhütungskongress Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA) Wiesbaden, 31.3.-2.4.2011 Hormonelle Kontrazeption für den Mann E. Nieschlag Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie der Universität Münster WHO Kooperationszentrum für Forschung in männlicher Reproduktion EAA Ausbildungszentrum für Andrologie

Weltbevölkerungswachstum 1750-2150 10 Mrd. Menschen 8 Mrd. 6 Mrd. 4 Mrd. Entwicklungsländer 2 Mrd. Industrieländer 1800 1900 2000 2100 Quelle: Vereinte Nationen

F 2185

F 2048

All Party Parliamentary Group on Population, Development and Reproductive Health, Great Britain, January 2007 Return of the Population Growth Factor Eindeutig steht fest, dass die MDGs mit dem gegenwärtigen Bevölkerungswachstum in den am wenigsten entwickelten Ländern nicht erreicht werden können. Millenium Development Goals 1. Extreme Armut und Hunger eliminieren, 2. Grundschulausbildung überall einführen, 3. Gleichberechtigung der Frauen erreichen, 4. Kindersterblichkeit reduzieren, 5. Gesundheit der Mütter erhöhen, 6. AIDS, Malaria und andere Krankheiten bekämpfen, 7. Ökologisches Überleben garantieren, 8. Globale Partnerschaften entwickeln. F 2049

Fakten und Risiken der Fortpflanzung Tägliche Ereignisse weltweit: 1.000.000 Konzeptionen 500.000 ungeplant 150.000 Schwangerschaftsabbrüche 500 für die Mutter tödliche Verläufe AA181

Kontrazeption ist erforderlich, um - Wachstum der Weltbevölkerung zu bremsen, - Wohlstand in Entwicklungsländer zu bringen, - Lebensstandard in Industrieländer zu erhalten. Männliche Kontrazeption ist erforderlich, um - Verantwortung zu übernehmen, - Frauen zu entlasten, - Risiken der Kontrazeption zu teilen, - das Methodenspektrum zu erweitern. Wird Männliche Kontrazeption möglich sein? F 1853 D

Die Wollust ist die Prämie der Natur für die Mühen von Zeugung und Geburt Sigmund Freud F1766aD

Suppression der Libido Abstinenz Nicht wünschenswert Kathol. Priester Unpopulär Sexualität Zeugung Kastration Legal Medizinisch Mechanisch Kondome Medizinisch Vasektomie Pharmakologisch Hormone F 1766 D

Anwendung kontrazeptiver Methoden weltweit und in Deutschland Welt D/P/S; 0,7% Injekt./Implant.; 3,4% Keine; 36,9% CI/PA; 7,0% 15,4 % Kondom; 5,7% Pille; 8,5% Vasektomie; 2,7% Spirale; 15,5% Tubenligatur; 19,7% Deutschland D/P/S; 6,0% Keine; 29,9% 6,1 % Injekt./Implant.; 0,0% CI/PA; 4,5% Kondom; 1,1% Vasektomie; 0,5% Pille; 52,6% Spirale; 5,3% Tubenligatur; 5,5% F 1620 D

Use of male contraception methods in various countries (Nieschlag, Behre Nieschlag eds. Andrology 3rd ed. Springer 2009) World more developed less developed Vasectomy Condoms UK New Zealand Singapore Canada South Korea Netherlands USA Australia Switzerland China Southern Europe India Germany Eastern Europe Turkey Pakistan Africa 0 5 10 15 20 25 20 15 10 5 0 F 2131 E

Anzahl der Befragten 1354 deutsche Jungen 1456 deutsche Mädchen 375 Jungen 357 Mädchen mit Migrationshintergrund F 2256 D

F 2257 D

F 2258 D

Hypothalamus GnRH + Hypophyse - + DHT Testosterone Estradiol Androgenität LH FSH Leydig Zellen + Testes + + Sertoli Zellen Testosteron Spermatogenese Spermien Fertilität (aus Nieschlag, Behre, Nieschlag, Andrologie 3.Auflage, Springer 2009) F 1995

Testosteron - - Hypothalamus GnRH - - Hypophyse LH FSH DHT Testosteron Testes Leydig Zellen Testosteron SertoliZellen Spermatogenese + Estradiol Androgenität Fertilität (aus Nieschlag, Behre, Nieschlag, Andrologie 3.Auflage, Springer 2009) F 1996

Prinzip der hormonellen männlichen Kontrazeption 1. Suppression von FSH und LH 2. Verminderung des intratestikulären T und Atrophie Spermatogenese 3. Substitution des peripheren T F 1530 ad

Wirksamkeit von 200 mg Testosteronenanthat i.m. / Woche bei 357 Männern Azoospermie Spermien 0 - < 3 mill / ml Schwangere Partnerin (WHO 1996 Fertil Steril 65: 821) F 1776D

Kontrazeptive Effizienz von 200 mg Testosteronenanthat alle 2 Wochen bei 349 Männern: Schwangerschaften pro 100 Mann-Jahre in Relation zur Spermienkonzentration. Schwangerschaftsrate (pro 100 Mann-Jahre) (WHO, Fertil. Steril. 65; 821, 1996) 6 5 4 3 2 1 0 Azoospermie <=1.0 M/ml <=2.0 M/ml <=3.0 M/ml <=4.0 M/ml <=5.0 M/ml Alle Spermienkonzentrationen Spermien-Konzentrationen F 1846D

O Testosterone OH enanthate cypionate undecanoate buciclate CH OH 3 19 NT MENT (7α-Methyl- 19-nortestosterone) O F1818

Testosterone undecanoate Netherlands Germany 2004 1975 China 1993 OCO(CH 2 ) 9 O FH 118

FE 679

Phase III trial of TU in tea seed oil in 10 Chinese centres (Gu et al J Clin Endocr Metab 94: 1910-15, 2009) Design: Volunteers: Pregnancies: 1000 mg TU loading, 500 mg TU / month If sperm < 1 million/ml, efficacy phase for 2 years 1045 men recruited, 733 men completed efficacy and recovery phase 1.1 in 100 men years (6 with sperm between 2-8 million/ml 3 with sperm < 1 million/ml)

Approaches to hormonal male contraception 1. Testosterone (T) alone 2. T + GnRH agonists 3. T + GnRH antagonists 4. T + estrogens 5. T + 5α-reductase inhibitors 6. T + gestagens F1530b

Approaches to hormonal male contraception 1. Testosterone (T) alone 2. T + GnRH agonists 3. T + GnRH antagonists 4. T + estrogens 5. T + 5α-reductase inhibitors 6. T + gestagens F1530b

Testosterone - - Hypothalamus GnRH - - Gestagen Pituitary LH FSH DHT Testosterone Testes Leydig cells Testosterone Sertoli cells Spermatogenese + Estradiol Androgen effects Fertility F 1996 E

Progesterone C 20 O Testosterone OH 16 O 3 4 5 6 C O O - - - -OCO 17 α-hydroxyprogesteron acetate O C O - - - - OCO Medroxyprogesterone acetate O 6 C O Cyproterone acetate O H 2 C 2 1 6 - - - - OCO Cl F1820

Testosterone OH CH OH 3 CH 2 CN O O Dienogest 19-Nortestosterone OH H 2 C H 3 C Desogestrel OH CH 2 C CH H 2 C Etonogestrel H 3 C OH C OH O O 19-Norethisterone OH OH H 3 C CH 2 C CH C CH O O Levonorgestrel F1819

Most promising testosterone/progestin combinations implants intramuscular oral F1823 T implant + DMPA Sydney / Melbourne T undecanoate T undecanoate + + NETE NETA Münster/ Bologna WHO/CONRAD Schering T undecanoate ETN + Schering/Organon T implant T implant T decanoate + + + DSG ETN ETN Edinburgh / Organon MENT + LNG Pop. Council N.Y.

Phase II-b trial of TU i.m. and ENG implants for male contraception (Schering-Organon trial, 2007) Assessed for eligibility (n=589) Randomized (n=354) Excluded (n=235) Not meeting inclusion/exclusion: n=158 Refused to participate: n=53 Other reasons: n=24 Low release ENG implant (n=149) High release ENG implant (n=152) Placebo (n=53) 1 withdrew IC 2 withdrew IC, 1 switch 1 1 switch 1 Treated (n=148) TU 1: n=47 TU 2: n=50 TU 3: n=51 Treated (n=149) TU 1: n=50 TU 2: n=50 TU 3: n=49 Treated (n=52) Discontinued treatment (n=36) Due to (S)AE: n=24 Other reason: n=12 Discontinued treatment (n=15) Due to (S)AE: n=6 Other reason: n=9 Discontinued treatment (n=3) Due to (S)AE: n=3 Other reason: n=0 Completed treatment (n=112) Completed treatment (n=134) Completed treatment (n=49) Did not start follow up (n=7) 2 Discontinued follow up (n=5) Due to (S)AE: n=1 Other reason: n=4 Did not start follow up (n=2) 2 Discontinued follow up (n=3) Due to (S)AE: n=0 Other reason: n=3 Did not start follow up (n=0) 2 Discontinued follow up (n=3) Due to (S)AE: n=0 Other reason: n=3 Completed follow up 2 (n=136) Completed follow up 2 (n=144) Completed follow up 2 (n=49) F 2061

Schering-Organon trial: percentage of 280 men with sperm concentrations below different cut-off values (Mommers et al. JCEM 93: 2572 80, 2008) 100 90 80 70 60 50 40 Cutoff: < detection limit <= 0.1 million per ml <= 1 million per ml <= 3 million per ml 30 20 10 0 0 6 12 16 20 24 30/34 42/44 F 2062

Phase II-b trial of testosterone undecanoate i.m. and etonogestrel implants for male contraception (Schering-Organon trial, 2007) (Mommers et al JCEM 93:2572-80, 2008) 6 cm

Injectable testosterone undecanoate alone or with oral levonorgestrel or injectable I n j e c t a b l enorethisterone t e s t o s t e r o n e uenanthate d e c a n o ain t ea controlled a l o n e o r w clinical i t h o r a l trial l e v o n o r g e s t r e l o r i n j e c t a b l e n o r e t h i s t e r o n e e n a n t h a t e for male contraception (Kamischke et al. 2001 & 2002) i n a c o n t r o l l e d c l i n i c a l t r i a l f o r m a l e c o n t r a c p n % % % 1 2 0 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 1 2 0 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 1 2 0 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 T U ( 1 0 0 0 m g i. m. e v e r y 6 w e e k s ) / P l a c e b o p. o. T U ( 1 0 0 0 m g e v e r y 6 w e e k s i. m. ) / L N G ( 0, 2 5 m g p. o. / d ) T U ( 1 0 0 0 m g i. m. e v e r y 6 w e e k s ) / N E T E ( 2 0 0 m g i. m. e v e r y 6 w e e k s ) A B 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 2 8 3 2 3 6 4 4 5 2 s t u d y w e e k s p e r m c o n c e n t r a t i o n > 3 m i l l / m l s p e r m c o n c e n t r a t i o n > 1 - < 3 m i l l / m l s p e r m c o n c e n t r a t i o n 0, 1-1 m i l l / m l s p e r m c o n c e n t r a t i o n < 0, 1 m i l l / m l a z o o s p e r m i a F1621E

11 participating centres: Santiago de Chile, Sydney, Melbourne, Hong Kong, Jakarta, New Delhi, Bologna, Manchester, Edinburgh, Halle and Münster

Multinational male fertility control survey among 9342 men: If available would you be willing to use the new male fertility control? (Heinemann et al. Hum. Reprod. 20:549-556, 2005) 80 70 60 Willing Uncertain Disapproving 50 % 40 30 20 10 0 n = GER 1021 FRA 725 SPA 1049 SWE 1023 USA 1500 ARG 1000 BRA 1000 MEX 1024 INDON 1000 F 1951

Kontrazeption ist erforderlich, um - Wachstum der Weltbevölkerung zu bremsen, - Wohlstand in Entwicklungsländer zu bringen, - Lebensstandard in Industrieländer zu erhalten. Männliche Kontrazeption ist erforderlich, um - Verantwortung zu übernehmen, - Frauen zu entlasten, - Risiken der Kontrazeption zu teilen, - das Methodenspektrum zu erweitern. Männliche Kontrazeption ist möglich! F 1853 D

2010 AA165

The E nd