Protektiver Effekt von HLA-B27 auf den Verlauf der HIV- und Hepatitis-C-Virus-Infektion

320 Prinzip & Perspektive Review article Protektiver Effekt von HLA-B27 auf den Verlauf der HIV- und Hepatitis-C-Virus-Infektion Protective role of HLA-B27 in HIV and hepatitis C virus infection Autoren C. Neumann-Haefelin 1 Institut 1 Abteilung Innere Medizin II und Centrum für chronische Immundefizienz, Universitätsklinikum Freiburg Genetik, Virologie Schlüsselwörter qhla-b27 qhumanes Immundefizienzvirus qhepatitis C Virus qmorbus Bechterew qviraler Escape Keywords qhla-b27 qhuman immunodeficiency virus qhepatitis C virus qancylosing spondylitis qviral escape eingereicht 19.9.2010 akzeptiert 18.11.2010 Bibliografie DOI 10.10/s-0031-127231 Dtsch Med Wochenschr 2011; 136: 320 324 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN 0012-0472 Korrespondenz Dr. Christoph Neumann-Haefelin Abteilung Innere Medizin II Universitätsklinikum Freiburg Hugstetter Straße 79106 Freiburg Tel. 0761/270-3401 Fax 0761/270-372 email christoph.neumannhaefelin@uniklinik-freiburg.de Einleitung Bereits 1972 wurde das humane Leukozytenantigen (HLA) B27 als wichtiger Marker für die Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) identifiziert [1]. So sind etwa 90% der Patienten mit Morbus Bechterew positiv für HLA-B27. Zudem ist HLA-B27 mit einer ganzen Reihe weiterer rheumatologischer Erkrankungen assoziiert, wie z.b. der reaktiven Arthritis nach einer Enteritis oder Urethritis, der Psoriasis-Arthritis sowie der akuten anterioren Uveitis. Die Pathogenese dieser HLA-B27-assoziierten rheumatologischen Erkrankungen ist seit vielen Jahren Gegenstand der rheumatologisch-immunologischen Forschung, doch bleiben die genauen Mechanismen bei zahlreichen Hypothesen weiterhin unklar [7]. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass HLA-B27 neben der Assoziation mit rheumatologischen Erkrankungen auch mit dem Verlauf der HIV- bzw. Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion assoziiert ist: HIV-infizierte HLA-B27-positive Patienten zeigen auch ohne antivirale Therapie einen sehr langsamen Abfall der CD4- Zellzahl, eine niedrige Viruslast sowie erst spät AIDS-definierende Erkrankungen (opportunistische Infektionen etc.) [, 6]. Bei der akuten HCV- Infektion eliminieren 80% der HLA-B27-positiven Individuen HCV spontan, im Vergleich zu 30% bei HLA-B27-negativen Patienten [9]. In den letzten Jahren konnten die zugrundeliegenden Mechanismen charakterisiert werden und sollen nachfolgend kurz dargestellt werden. Molekulare Physiologie und Pathophysiologie der HLA-Klasse-I-Moleküle HLA-Klasse-I-Moleküle binden Peptidantigene, die zuvor im Zytosol durch Prozessierung von Proteinen durch das Proteasom entstehen und von TAP (transporter associated with antigen processing) ins endoplasmatische Retikulum transportiert werden (qabb. 1). Der Komplex aus Peptid und HLA-Klasse-I-Molekül wird an der Zelloberfläche von spezifischen CD8 + -T-Zellen erkannt (qabb. 2), die daraufhin aktiviert werden. HLA-Klasse-I-Moleküle spielen eine wichtige Rolle bei der Erkennung von zellfremden Proteinen, und sind somit zum einen bei der Abwehr von Virusinfektion, zum anderen aber auch bei der Erkennung von Tumorantigenen und damit von malignen Zellen von Bedeutung. Andererseits werden aber auch ständig körpereigene Peptide auf HLA-Klasse-I-Molekülen präsentiert. Diese Präsentation von körpereigenen Peptiden führt im Thymus zu einer Depletion oder Anergie von autoreaktiven CD8 + -T-Zellen, so dass eine immunologische Toleranz entsteht und Autoimmunität verhindert wird. Da es drei verschiedene Genloci für HLA-Klasse-I gibt (HLA-A, HLA-B sowie HLA-C), jeder Mensch jeweils zwei Allele für jeden dieser Gen-Loci trägt (jeweils eine Kopie von der Mutter, eine Kopie vom Vater) und es für jeden Genlocus über hundert bekannte allelische Varianten gibt, entsteht eine sehr große individuelle Vielfalt an möglichen HLA-Klasse-I-Kombinationen. Die verschiedenen HLA-Allele unterschieden sich in ihrer Peptid-Spezifität deutlich voneinander. So binden einige HLA-Allele z.b. nur Peptide, die eine aromatische Aminosäure am C-Terminus enthalten, andere wiederum nur Peptide, die eine hydrophobe Aminosäure an dieser Position tragen. Diese große Vielfalt an unterschiedlichen HLA-Allelen und Peptidbindemustern ist in der Evolution offenbar entstanden, damit unterschiedliche Individuen unterschiedliche Virusinfektionen erfolgreich abwehren können und somit die Erhaltung der Art gewährleistet ist. Ein besonders wirksamer Schutz vor Virusinfektionen scheint jedoch häufig mit einem erhöhten Risiko für rheumatologische Erkrankungen einherzugehen (Tab. 1). So wirkt HLA-B27 protektiv

Prinzip & Perspektive Review article 321 Intrazelluläres (z.b. virales) Protein Präsentation an Zelloberfläche CD8 + -T-Zelle Proteinprozessierung durch das Proteasom Transport an die Zelloberfläche C a C b T-Zell-Rezeptor Transport ins ER über TAP V a V b Bindung ans HLA-Molekül ER Peptidantigen (Nonamer) in der Peptidbindegrube a 2 a 1 Abb. 1 Endogene Antigenprozessierung. Z.B. virale Proteine werden zunächst vom Proteasom (und anderen Proteasen/Peptidasen) in Peptide gespalten. Diese werden durch TAP (transporter associated with antigen processing) ins endoplasmatische Retikulum (ER) transportiert. Hier werden sie auf das HLA-Klasse-I-Molekül geladen und auf der Zelloberfläche präsentiert. auf den Verlauf der HIV- bzw. HCV-Infektion, ist aber gleichzeitig mit Morbus Bechterew, reaktiven Arthropathien und der akuten anterioren Uveitis assoziiert [, 6, 7, 9]. Die eng verwandten HLA-Allele B7 und B8 wirken bei der HIV- sowie HCV-Infektion ebenfalls protektiv. Sie sind jedoch mit einer Überempfindlichkeit gegen die antiretrovirale Substanz Abacavir bzw. Allopurinol assoziiert [2, 8]. Interessant sind auch Assoziationen von HLA-B1, das gehäuft im Bereich der Seidenstrasse vorkommt, dem alten Handelsweg zwischen dem Mittelmeerraum und dem Fernen Osten. Dieses HLA-Allel schützt ebenfalls vor einer schnellen Progression, ist aber gleichzeitig mit dem Morbus Behçet assoziiert. Möglicherweise bietet HLA-B1 auch Schutz gegen andere Viren, die zu Zeiten der antiken Seidenstraße von Bedeutung waren, so dass es trotz der individuellen Nachteile (Morbus-Behçet-Assoziation) zu einer Konzentration HLA-B1-positiver Menschen entlang der alten Handelsstraße kam. Im Folgenden wird der Beitrag von HLA-B27 zur Pathogenese rheumatologischer Erkrankungen und Protektion im Verlauf der HIV- bzw. HCV-Infektion dargestellt. Assoziation von HLA-B27 mit rheumatologischen Erkrankungen HLA-B27 ist das HLA-Klasse-I-Molekül mit den stärksten Krankheitsassoziationen. Während HLA-B27 in Mitteleuropa eine Prävalenz von 8% in der Allgemeinbevölkerung hat, sind etwa 90% aller Patienten mit einer ankylosierenden Spondylitis (Morbus Bechterew) und etwa 80% aller Patienten mit einer reaktiven Arthritis, also einer Arthritis nach durchgemachter Enteritis oder Urethritis, HLA-B27-positiv. Allerdings entwickelt sich bei weniger als % aller HLA-B27-positiven Individuen eine ankylosierende Spondylitis oder reaktive Arthritis. HLA-B27 selbst ist deshalb kein Krankheitsmerkmal. Der pathogenetische Beitrag bei diesen Erkrankungen ist trotz jahrzehntelanger Forschung weiterhin unklar (qabb. 3) [7]. Eine Hypothese basiert auf der Häufung reaktiver Arthritiden nach gram-negativen Infektionen und postuliert ein arthritogenes Peptid: Hierbei handelt es a 3 b 2 -Mikroglobulin Antigen-präsentierende Zelle HLA-Molekül Abb. 2 Antigenpräsentation von Antigen-präsentierenden Zellen an CD8 + -T-Zellen. Die Präsentation eines Peptidantigens (Nonamer) über HLA-Klasse I sowie den T-Zell-Rezeptor ist dargestellt. Dabei bindet das Peptid über die Aminosäuren 2 und 9 an das HLA-Klasse-I-Molekül (HLA- Bindeanker, rot dargestellt), die anderen Aminosäuren sind in Kontakt zum T-Zell-Rezeptor (blau dargestellt). Der HLA-Klasse-I-Komplex ist ein Heterodimer aus der HLA-Klasse-I-alpha-Kette (mit den drei Domänen alpha1, 2 und 3) und beta2-mikroglobulin. Der T-Zell-Rezeptor besteht aus einer alpha-kette sowie einer beta-kette, die sich jeweils aus einem konstanten Teil (C) sowie einem variablen Teil (V) zusammensetzen. Tab. 1 Assoziation von HLA-Klasse-I-Allelen mit Krankheiten und Protektion. HLA-Allel Assoziierte Krankheit Protektiver Effekt B27 Morbus Bechterew Reaktive Arthritis Akute anteriore Uveitis Häufige Spontanelimination der akuten HCV-Infektion B1 Morbus Behçet B7 Abacavir-induzierte Hypersensitivitätsreaktion (lebendsbedrohliche Systemreaktion) Häufige Spontanelimination der akuten HCV-Infektion B8 Allopurinol-induzierte Hypersenisitivitätsreaktion (ähnlich einem Stevens-Johnson-Syndrom oder einer toxischen epidermalen Nekrolyse) sich um ein Peptidantigen, das in den gram-negativen Bakterien vorkommt und nach Bindung an HLA-B27 einem körpereigenen Peptid sehr ähnlich ist (molecular mimicry). Dadurch werden im Rahmen des bakteriellen Infektes CD8 + -T-Zellen induziert, die sich später auch gegen körpereigene Strukturen im Bereich der Gelenkspalte richten. Ein solches arthritogenes Peptid konnte bis heute allerdings nicht identifiziert werden.

322 Prinzip & Perspektive Review article HLA-B27-Homodimere Auslösung einer unspezifischen Entzündungsreaktion Abb. 3 Mögliche Pathomechanismen bei der Spondylitis ankylosans. Für die Spondylitis ankylosans sind drei mögliche Pathomechanismen dargestellt. Durch die HLA-B27-vermittelte Präsentation von Antigenen gram-negativer Bakterien könnte es zur Induktion von CD8 + -Zellen kommen, die körpereigene Proteine z.b. in Gelenken erkennen (molecular mimicry) (oben). Durch die Bildung von HLA-B27-Homodimeren ohne Beteiligung von beta2-mikroglobulin kommt es zur Auslösung einer unspezifischen Entzündungsreaktion (links). Durch eine erhöhte Fehlfaltung des HLA-B27-Moleküls im endoplasmatischen Retikulum (ER) kommt es zum endoplasmatischen Stress und konsekutiv zur Entzündungsreaktion (rechts). Zwei weitere mögliche Mechanismen basieren auf Beobachtungen in vitro, deren klinische Relevanz allerdings offen bleibt. So wurde zum einen beobachtet, dass HLA-B27 nicht nur die für HLA-Klasse I typischen Heterodimere zusammen mit beta2-mikroglobulin bildet, sondern unter bestimmten Bedingungen auch Homodimere. Diese Homodimere könnten in anderer Typischer Verlauf a HLA-B27- positive Patienten CD4 + -T-Zellen Akute HIV- Infektion Wochen Präsentation von Antigenen gramnegativer Bakterien Aktivierung von CD8 + -Zellen Kreuzerkennung körpereigener Gelenkantigene (antigenic mimicry) Akute HIV- Infektion ER Fehlfaltung von HLA-B27- Molekülen im ER endoplasmatischer Stress Symptomfreies Intervall AIDS- Erkrankung Jahre Symptomfreies Intervall Langes symptomfreies Intervall bis zur AIDS-Erkrankung Weise als die üblichen Heterodimere mit inhibitorischen oder aktivierenden Rezeptoren z.b. auf natürlichen Killerzellen (NK- Zellen) interagieren und somit eine entzündliche Reaktion auslösen oder verstärken. Zum anderen faltet HLA-B27 im Vergleich zu anderen HLA-Klasse-I-Molekülen relativ langsam und bildet dabei häufiger fehlgefaltete Proteine aus. Diese könnten in der Zelle zu einem endoplasmatischen Stress und konsekutiv zu einer entzündlichen Reaktion führen. Trotz dieser interessanten Befunde bleiben die relevanten pathogenetischen Mechanismen der HLA-B27-assoziierten Erkrankungen weiterhin offen. Protektive Wirkung von HLA-B27 im Verlauf der HIV-Infektion CD8 + -T-Zellen spielen bei der Immunantwort gegen Virusinfektionen eine wichtige Rolle. So wird angenommen, dass die HIV-spezifische CD8 + -T-Zellantwort den Verlauf wesentlich bestimmt. Interessanterweise wurde bereits 1988 als erstes HIV-spezifisches CD8 + -T-Zellepitop ein HLA-B27-restringiertes entdeckt [13]. Dieses ist immundominant : Es wird zum einen in fast allen HLA-B27-positiven Patienten erkannt, und zum anderen ist die CD8 + -T-Zellantwort gegen dieses die stärkste CD8 + -T-Zellantwort in HIV-Infizierten. Ende der 1990er Jahre wurde gezeigt, dass HLA-B27-positive Patienten meist einen milden Verlauf aufweisen [6]. So haben diese Patienten auch ohne antivirale Therapie über viele Jahre eine niedrige Viruslast, die CD4-Zellzahl bleibt über Jahrzehnte stabil und AIDS-definierende Krankheiten treten erst nach sehr langer Zeit auf (qabb. 4). Somit machen HLA-B27-positive HIV-Infizierte neben HLA-B1-, HLA-B7- und HLA-B8-positiven Infizierten einen Großteil der sogenannten elite controllers oder long-term nonprogressors aus. AIDS- Erkrankung Viruslast Abb. 4 Verlauf. a) Typischer Verlauf der nicht therapierten HIV-Infektion. Nach der akuten HIV-Infektion mit hoher Viruslast und Abfall der CD4 + -Zellzahl kommt es zu einem symptomfreien Intervall. Nach einigen Jahren steigt die Viruslast deutlich an, es kommt zu einem Absinken der CD4 + -Zellzahl unter eine kritische Grenze und die AIDS-Erkrankung manifestiert sich durch opportunistische Infektionen oder andere AIDS-definierende Erkrankungen. b) Verlauf bei HLA-B27-positiven HIV elite controlers. Diese Patienten zeichnen sich durch eine niedrige Viruslast, einen langsamen Abfall der CD4 + -Zellzahl sowie ein spätes Auftreten von AIDS-definierenden Erkrankungen aus. CD4 + -T-Zellen Langsamer Abfall der CD4 + -T-Zellen Viruslast b Wochen Niedrige Viruslast Jahre

Prinzip & Perspektive Review article 323 Die Mechanismen, durch die die immundominante HLA-B27- restringierte CD8 + -T-Zellantwort über viele Jahre eine Viruskontrolle erreicht, konnten in den letzten Jahren aufgeklärt werden []. HIV hat zum einen eine sehr hohe Replikationsrate, zum anderen besitzt die RNA-abhängige DNA-Polymerase keine Lesekorrektur-Funktion. Somit entstehen ständig neue Virusmutanten. Liegen die Mutationen in Virusregionen, die für CD8 + -T- Zell-e kodieren, so können die spezifischen CD8 + -T-Zellen die entsprechende Virusmutante nicht mehr erkennen. Dieser virale Escape tritt bei der Mehrzahl der HIV-spezifischen CD8 + -T-Zellepitope meist früh nach Infektion auf, so dass die CD8 + -T-Zellen nicht mehr zur Viruskontrolle beitragen können. Anders verhält sich dies bei dem immundominanten HLA-B27- restringierten CD8 + -T-Zellepitop. In diesem müssen mehrere Mutationen zusammen auftreten, damit das Virus nicht mehr von den CD8 + -T-Zellen erkannt wird. Ein viraler Escape kann deshalb nur schwer auftreten [4, 10]. So tritt als erstes eine Mutation in der Mitte des s auf (L268M). Diese Mutation hat nur einen geringen Effekt auf die Erkennung durch die Virus-spezifischen CD8 + -T-Zellen, führt aber über eine verstärkte Bindung an einen inhibitorischen Rezeptor auf dendritischen Zellen zu einer verminderten Induktion neuer Virus-spezifischer CD8 + -T-Zellen durch dendritische Zellen. Erst mehrere Jahre später tritt eine weitere Mutation (R264K) im HLA-B27- restringierten CD8 + -T-Zellepitop auf, die die Bindung des s an das HLA-B27-Molekül verhindert und so zum kompletten viralen Escape führt. Interessanterweise würde diese Mutation alleine dazu führen, dass das Virus nicht mehr replikationsfähig ist. Deshalb ist eine zusätzliche Mutation außerhalb des s notwendig (S173A), die die Replikationsfähigkeit der Mutante wieder herstellt [14]. Diese sogenannte virale fitness cost der Escape-Mutante wird also durch eine kompensatorische Mutation ausgeglichen. Offensichtlich entstehen die für diesen viralen Escape nötigen kombinierten Mutationen nur selten. Dies bedingt, dass bei der Mehrzahl der HLA-B27-positiven Patienten erst nach langjähriger Infektion dieser virale Escape eintritt. Dann verliert die HLA-B27-restringierte T-Zellantwort jedoch ihre Wirkung und es kommt zum Progress der HIV-Infektion, zur AIDS-Erkrankung. Protektive Wirkung von HLA-B27 bei der HCV-Infektion Vor einigen Jahren konnte gezeigt werden, dass HLA-B27 auch bei der HCV-Infektion eine protektive Wirkung besitzt [9]. Bei 230 irischen Frauen, die 1977 durch ein kontaminiertes Immunglobulinpräparat im Rahmen der Rhesus-Prophylaxe iatrogen durch das gleiche Inokulum (HCV-Genotyp 1b) infiziert wurden, eliminierten etwa ein Drittel HCV spontan, während sich etwa bei zwei Drittel eine chronische HCV-Infektion entwickelte. HLA-B27-positive Frauen eliminierten die HCV-Infektion jedoch wesentlich häufiger: 12 von 1 HLA-B27-positiven Frauen (80%) eliminierten das Virus spontan. Diese protektive Rolle von HLA-B27 bei der akuten HCV-Infektion wurde inzwischen durch weitere Studien bestätigt. Anders als bei waren für HCV lange Zeit keine HLA-B27-restringierten T-Zell-e bekannt. In eigenen Arbeiten konnten wir vor Kurzem mehrere HLA-B27-restringierte HCV-spezifische T-Zellepitope bei einem Patienten mit einer akuten HCV-Infektion identifizieren. Dabei wird eines dieser HLA-B27-negativ a HLA-B27-positiv b CD8 + 70% 30% CD8 + CD8 + Escape-Mutation Viruspersistenz CD8 + 20% 80% Keine Escape-Mutation Viruselimination CD8 + CD8 + Kombinierte Escape-Mutation Viruspersistenz Keine Escape-Mutation Viruselimination Abb. Protektive Wirkung von HLA-B27 bei der HCV-Infektion. Bei HCV-spezifischen CD8 + -T-Zell-en, die nicht von HLA-B27 restringiert werden, reicht in der Regel eine einzelne Mutation für einen viralen Escape aus. Der virale Escape trägt wesentlich zur viralen Persistenz bei der Mehrzahl der Patienten bei (a). Bei dem HLA-B27-restringierten CD8 + T- Zell- hingegen sind mehrere Mutationen im HCV-Genom für einen viralen Escape notwendig. Dies tritt nur bei sehr wenigen HLA-B27-positiven Patienten ein. Die Mehrzahl der HLA-B27-positiven Patienten eliminiert das Virus, bevor diese Mutationen in einem HCV-Genom auftreten können (b). e bei nahezu allen HLA-B27-positiven Patienten mit einer selbstlimitierten oder chronischen HCV-Infektion erkannt [11]. Interessanterweise zeigen zudem die wenigen HLA-B27-positiven Patienten, bei denen sich eine chronische HCV-Infektion entwickelt, jeweils mehrere virale Escape-Mutationen in diesem ansonsten stark konservierten. Hierdurch unterscheidet sich dieses HLA-B27-restringierte CD8 + -T-Zell- entscheidend von anderen HCV-spezifischen CD8 + -T-Zell-en, in welchen in aller Regel nur eine einzelne virale Escape- Mutation auftritt. Dabei zeigte sich, dass eine einzelne Mutation in dem HLA-B27-restringierten T-Zell- die Erkennung durch spezifische T-Zellen nicht wesentlich vermindert (wie dies bei anderen en der Fall ist). Vielmehr sind mehrere Mutationen für einen vollständigen viralen Escape erforderlich (qabb. ) [3]. Interessanterweise führen Mutationen, die die Bindung an das HLA-B27-Molekül aufheben und so die Erkennung durch spezifische CD8 + -T-Zellen komplett verhindern würden, zu einem weitgehenden Replikationsverlust (hohe virale fitness cost ). So sind in dem HCV-spezifischen HLA-B27- restringierten CD8 + -T-Zell- mehrere koexistierende Mutationen notwendig, um zu einem vollständigen viralen Escape zu führen. Anders als bei HIV führt bei der Mehrzahl der HLA-B27-positiven Patienten die -spezifische CD8 + -T- Zellantwort innerhalb weniger Wochen zur Viruselimination, bevor der virale Escape eintritt und die CD8 + -T-Zellantwort wirkungslos machen kann.

324 Prinzip & Perspektive Review article Interessanterweise ist HLA-B27 nur bei einer Infektion mit dem HCV-Genotyp 1a oder 1b protektiv. Vor einer chronischen Infektion mit anderen HCV-Genotypen bietet HLA-B27 offenbar keinen Schutz [12]. Dies ist am ehesten dadurch zu erklären, dass das immundominante HLA-B27-restringierte HCV- nur im Genotyp 1 vorliegt. Bei anderen HCV-Genotypen zeigt diese Virusregion eine andere Sequenz und wird nicht von CD8 + -T- Zellen erkannt. So wirkt HLA-B27 nicht grundsätzlich bei allen Virusinfektionen protektiv, sondern erfordert dafür tatsächlich spezifische HLA-B27-restringierte CD8 + -T-Zellepitope. Die oben zusammengefassten Erkenntnisse erklären die protektive Wirkung der starken HLA-B27-restringierten CD8 + -T-Zellantworten gegen das immundominante HIV- bzw. HCV-. Unklar bleibt jedoch, warum sich bei praktisch allen HLA-B27- positiven Infizierten so starke T-Zellantworten gegen diese beiden e richten. Unsere aktuellen Forschungsprojekte befassen sich deshalb mit dem Mechanismus dieser Immundominanz. Möglicherweise führen die gleichen Mechanismen einerseits bei Virusinfektionen zu starken, protektiven T-Zellantworten und andererseits durch überschießende Immunantworten zu rheumatologischen Erkrankungen. Perspektive Die Entwicklung einer präventiven Vakzine gegen HIV sowie HCV war trotz erfolgversprechender erster Ergebnisse bisher nicht erfolgreich. Das Verständnis des Beitrags einzelner immundominanter CD8 + -T-Zellantworten zur Kontrolle der HIVbzw. HCV-Infektion könnte für die Entwicklung einer wirksamen Vakzine hilfreich sein. Konsequenz für Klinik und Praxis 3Bestimmte HLA-Klasse-I-Allele wirken bei einigen Virusinfektionen protektiv. So führt HLA-B27, in der Klinik für seine Assoziation mit Morbus Bechterew bekannt, zu einer langsameren Progression und zu einer häufigen Spontanelimination der akuten HCV-Infektion. 3Die immunologischen und virologischen Mechanismen der Protektion durch HLA-B27 sind weitgehend identifiziert und könnten für die Entwicklung einer wirksamen Vakzine von Bedeutung sein. Literatur 1 Brewerton DA, Hart FD, Nicholls A et al. Ankylosing spondylitis and HL-A 27. Lancet 1973; 1: 904 907 2 Chessman D, Kostenko L, Lethborg T et al. Human leukocyte antigen class I-restricted activation of CD8+ T cells provides the immunogenetic basis of a systemic drug hypersensitivity. Immunity 2008; 28: 822 832 3 Dazert E, Neumann-Haefelin C, Bressanelli S et al. Loss of viral fitness and cross-recognition by CD8+ T cells limit HCV escape from a protective HLA-B27-restricted human immune response. J Clin Invest 2009; 119: 376 386 4 Goulder PJ, Phillips RE, Colbert RA et al. Late escape from an immunodominant cytotoxic T-lymphocyte response associated with progression to AIDS. Nat Med 1997; 3: 212 217 Goulder PJ, Watkins DI. Impact of MHC class I diversity on immune control of immunodeficiency virus replication. Nat Rev Immunol 2008; 8: 619 630 6 Kaslow RA, Carrington M, Apple R et al. Influence of combinations of human major histocompatibility complex genes on the course of HIV-1 infection. Nat Med 1996; 2: 40 411 7 Lopez de Castro JA. HLA-B27 and the pathogenesis of spondyloarthropathies. Immunol Lett 2007; 108: 27 33 8 Mallal S, Nolan D, Witt C et al. Association between presence of HLA- B*701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet 2002; 39: 727 732 9 McKiernan SM, Hagan R, Curry M et al. Distinct MHC class I and II alleles are associated with hepatitis C viral clearance, originating from a single source. Hepatology 2004; 40: 108 114 10 McMichael AJ. Triple bypass: complicated paths to HIV escape. J Exp Med 2007; 204: 278 2788 11 Neumann-Haefelin C, McKiernan S, Ward S et al. Dominant influence of an HLA-B27 restricted CD8+ T cell response in mediating HCV clearance and evolution. Hepatology 2006; 43: 63 72 12 Neumann-Haefelin C, Timm J, Schmidt J et al. Protective effect of human leukocyte antigen B27 in hepatitis C virus infection requires the presence of a genotype-specific immunodominant CD8+ T-cell epitope. Hepatology 2010; 1: 4 62 13 Nixon DF, Townsend AR, Elvin JG et al. HIV-1 gag-specific cytotoxic T lymphocytes defined with recombinant vaccinia virus and synthetic peptides. Nature 1988; 336: 484 487 14 Schneidewind A, Brockman MA, Sidney J et al. Structural and functional constraints limit options for CTL escape in the Immunodominant HLA-B27 restricted epitope in HIV-1 capsid. J Virol 2008; 82: 94 60 Autorenerklärung: Der Autor erklärt, dass er keine finanzielle Verbindung mit einer Firma hat, deren Produkt in dem Beitrag eine wesentliche Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt). Danksagung: Mein besonderer Dank gilt meinen klinischen und wissenschaftlichen Lehrern, Herrn Prof. Dr. Dr. h.c. mult. Hubert E. Blum und Herrn Prof. Dr. Robert Thimme, sowie der Deutschen Forschungsgemeinschaft für die Förderung im Rahmen des Emmy Noether-Programms (NE 167/1 1).