Nanomaterialien und mögliche Gesundheitsgefahren T. Gebel, FG 4.3
Was sind Nanomaterialien? Strukturen, die - in einer oder mehr Dimensionen nanoskalig (1-100 nm) sind oder - an (ggf. innerer) Oberfläche nanoskalige Strukturierung besitzen - beabsichtigt hergestellt sind - größere Agglomerate und Aggregate von Nanoobjekten (Nanopartikel, -stäbchen, -röhren, -platten) umfassen (ISO, 2008; OECD, 2007) 2 Bilder: BMBF, Plitzko, Wikipedia, Gutfleisch
Inhalte: welche Nanomaterialien treiben uns um? partikuläre Nanomaterialien: Relevanz der Exposition vor allem: hohe Beständigkeit im biologischen Milieu nicht behandelt: gezielte medizinische Anwendung: Materialienbeschaffenheit (z. B. feste Lipide), gezielte Aufnahme, andere Definition (Primärpartikeldurchmesser bis 1000 nm) 3
Gesundheitliche Wirkungen von Nanomaterialien? Hypothese 1: Nanomaterialien sind sehr klein und können sich daher im Organismus besser verteilen als größere Partikel (Toxikokinetik) Hypothese 2: Neuartige technische Eigenschaften sind mit neuartigen Gesundheitsgefahren verbunden (Toxikodynamik) 4
Toxikokinetik Hypothese 1: Nanomaterialien sind sehr klein und können sich daher besser im Organismus verteilen als größere Partikel relevante Expositionswege? dermale Belastung: Haut Organe? Einatmen: Lunge Organe? orale Aufnahme Darm Organe?...dazu einige repräsentative Studienbeispiele... 5
Nanomaterialien kommen in der Regel nicht als freie Primärpartikel vor Bsp. Titandioxid aus: Grassian et al. 2007; Nanotoxicology 1:211 Halbwertzeit als freie Partikel umgekehrt proportional zu Partikelkonzentration und propoertional zu Partikelgröße (Preining, 1998). 6
Besorgnis: Nanomaterialien gelangen durch die Haut Bsp.: ZnO in Sonnencreme, Primärpartikel 19 nm & 110 nm Ergebnisse <0,001% des aufgetragenen 68 Zn im Blut Deutung beide Formen von Zn systemisch verfügbar nano-zno tendenziell mehr ggf. Zn als Ion systemisch verfügbar (ggf. eher aus nano-zno) Versuchsansatz: Anreicherung & Analyse von 68 ZnO, MC-ICP-MS, Blut- & Urinproben (bis Tag 11) Applikationsart und dauer: 2x pro Tag, 5 d am Strand (Sydney!), Personen: 11 19nm -, 9 110 nm 7 Gulson et al. 2010 Toxicol Sci. 2010;118(1):140-9
Besorgnis: Nanomaterialien verteilen sich im Körper Bsp.: Inhalationsstudie mit nano-silberpartikeln (Primärpartikeldurchmesser 18-19 nm) Ergebnisse Lunge: Silbergehalte um 2-3 Größenordnungen höher als in allen untersuchten Organen Bulbus olfactorius (Riechkolben) 6,4-30,5 ng Ag/g, Gehirn ~ jeweils um Faktor 2 niedriger als im Bulbus o. Leber: höchste Gehalte an Silber: 3,5-133 ng Ag/g Deutung systemische Verfügbarkeit von Ag-Nanopartikeln gering (Ag-Ionen?) Versuchsansatz: Ratten, 13 Wochen Exposition, 6h/d und 5d/Woche 49, 133, 515 µg/m³ 8 Sung et al. (2009) Toxicol Sci. 108(2):452-61
Besorgnis: Nanomaterialien verteilen sich im Körper Beispiel: Inhalationsstudie mit nano-boehmit (AlOOH) (Primärpartikeldurchmesser 20 und 40 nm) Ergebnisse keine signifikante Erhöhung der Aluminiumgehalte in Gehirn, Niere und Leber Versuchsansatz: 28-Tage-Inhalationsstudie, 90 Tage Nachbeobachtung, Ratten Aluminiumoxyhydroxid (Boehmit, AlOOH), 0,4; 3, 28 mg/m³, 6 h/d, 5d/Woche 9 Pauluhn 2009, Toxicol Sci.109(1):152-67
Beispiel: Milzgewebe von Steinkohlengrubenarbeitern 10 LeFevre et al. Hum Pathol. 1982;13(12):1121-6.
Besorgnis: Nanomaterialien verteilen sich im Körper (Gegen-)Beispiel: Versuchsansatz: Autopsieproben von 96 Steinkohlengrubenarbeitern, 9 Kontrollen Ergebnisse: moderates bis schweres Pigmentaufkommen in Leber (10% der Proben) und Milz (19,5% der Proben) keine parallelen histopathologischen Veränderungen Fazit Nicht nur Nanopartikel zeigen eine gewisse systemische Verfügbarkeit 11 LeFevre et al. Hum Pathol. 1982;13(12):1121-6.
Toxikodynamik von Nanomaterialien: gibt es systemische Wirkungen? Besorgnis: Nanomaterialien - gelangen ins Gehirn und wirken dort.. - verursachen Herz-Kreislauf-Erkrankungen....dazu wieder einige repräsentative Studienbeispiele... 12
Besorgnis: Nanomaterialien gelangen in das Gehirn und verursachen dort Toxizität -IV- Beispiel: Inhalation von Manganoxiden (MnO 61%; Mn 2 O 3 39%) medianer Ø Agglomerate 30 nm, Ø Primärpartikel 3-8 nm Ergebnisse Erhöhung Tumornekrosefaktor TNF-α (Faktoren): Bulbus olfactorius mrna 8, TNF-α-Protein 30 Gehirn: mrna und Protein ~ Faktoren 2-7 Versuchsansatz: Ganzkörperexposition (6h/d; 5d/Woche; gesamt 11-12 Tage), 500 µg/m³; männliche Ratten (F344) 13 Elder et al. (2006) Environ Health Perspect. 2006;114(8):1172-8. Erratum in: Environ Health Perspect. 2006;114(8):1178.
Besorgnis: Nanomaterialien gelangen in das Gehirn und verursachen dort Toxizität -IVparalleler Versuch / intranasale Instillation Ergebnisse Manganoxide (Lösl. 1,5%/Tag 1 ) und gut lösliches MnCl 2 : ähnliche Erhöhung der Mn-Gehalte im Bulbus olfactorius Deutung auch Partikel werden in die Riechnerven aufgenommen 1 in physiologischer Kochsalzlsg. keine Partikeltoxizität: bekannte neurotoxische Wirkung von Mangan: freigesetzte Ionen 14 Elder et al. (2006) Environ Health Perspect. 2006;114(8):1172-8. Erratum in: Environ Health Perspect. 2006;114(8):1178.
Zwischenfazit Gibt es eine relevante systemische Toxizität von Nanomaterialien? 1. systemische Verfügbarkeit generell gering wie bei allen schwer-/unlöslichen Partikeln direkte Wirkungen unwahrscheinlich 2. bisher keine stichhaltigen Hinweise auf relevante systemische Wirkungen aus experimentellen Studien Self-assembled 200 micron size nickel dice, colorized using Adobe Photoshop 15 Bild: Timothy Leong, Johns Hopkins University, Baltimore, USA
Nanomaterialien und Herz-Kreislauf-Erkrankungen? vor allem epidemiologische Untersuchungen: Umweltfeinstaubexposition (v.a. PM 2,5 ) betroffen: empfindliche, nicht notwendigerweise kritisch erkrankte Individuen (Risikofaktoren: Alter, Diabetes, Übergewicht, ) Stellungnahme der American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention, Council on the Kidney in Cardiovascular Disease, and Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism, Brook et al. 2010 Circulation;121(21):2331-78. auf alveolengängige Nanomaterialien zu übertragen? auf Arbeitsplatzsituation zu übertragen? weitere Untersuchungen notwendig 16 PM, particulate matter
Wirkungen von Nanomaterialien: wo liegen die Kernprobleme (Schwerpunkt Arbeitsschutz?) relevante mögliche Wirkprinzipien a) spezifisch (bio)chemische Reaktionen b) Wirkung faseriger Partikel (Faserprinzip: Asbest) c) Wirkung inerter granulärer Partikel 17
Mögliche Wirkprinzipien von Nanomaterialien I - a) Einzelfallbewertung, wenn spezifisch (bio)chemische Reaktion: z.b. Cd 2+ Freisetzung toxischer Stoffe O HC CH chemisch funktionelle Gruppen z.b. Katalyse lösliche Nanomaterialien 18
Mögliche Wirkprinzipien von Nanomaterialien II - b) Prüfung: gilt das Faserprinzip wie bei Asbest? Asbest Fasern sind krebserregend bei Einatmen (Lunge und v.a. Lungenfell), Carbon Nanotubes falls ausreichend lang - dünn biobeständig 19
Mögliche Wirkprinzipien von Nanomaterialien III - c) Nanomaterialien als inerte, alveolengängige Stäube: das GBS-Wirkprinzip GBS: alveolengängige granuläre biobeständige Stäube ohne bekannte signifikante spezifische Toxizität GBS-Nanomaterialien (relevante Gruppe von Nanomaterialien!) Gruppenbewertung 20
GBS-Nanomaterialien: Gruppenbewertung Frage der Wirkstärke Die Wirkungen von GBS-Nanomaterialien über die Toxikologie von Stäuben zu beschreiben. Zielorgan: Lunge (Inhalation) Wirkungen sind bekannt: chronische Inhalation von Stäuben (Arbeitsplatz!): Entzündung und mutmaßliche krebserregende Wirkung 21
Wirkungen von Nanomaterialien: wo liegen die Kernprobleme (Schwerpunkt Arbeitsschutz?) relevante mögliche Wirkprinzipien a) spezifisch (bio)chemische Reaktionen b) Wirkung faseriger Partikel (Faserprinzip: Asbest) c) Wirkung inerter granulärer Partikel 22
Warum ist der A-Staub so problematisch? obere Atemwege: raschere Entfernung von Staub durch Tätigkeit der Zilien (Flimmerhärchen) Alveolen (Lungenbläschen): sehr langsame Entfernung von Staub v.a. durch Makrophagen Flimmerepithel und Zilien (Flimmerhärchen) haben die Aufgabe, die oberen und unteren Luftwege zu reinigen. 23
Alveoläre Makrophagen (Fresszellen) und ihr Job -I- Pseudopodien 24 Quelle: Wikipedia
Alveoläre Makrophagen und ihr Job -II- Lyse nicht bei biobeständigen Partikeln Phagolysosom Lysosomen Bakterien, Partikel Hypothese: >6% Volumenbeladung: oxidativer Stress Entzündung 25 Quelle: Wikipedia, verändert
Ergebnisse einer eigenen Metaanalyse GBS Nanomaterialien maximal ~ 5x stärker kanzerogen als GBS Mikromaterialien Wirkstärkeunterschied bei 9/12 Auswertungen stat. signifikant für Dosismaß Masse, sonst keine weiteren Signifikanzen Studien mit GBS Mikromaterialien kürzer als Studien mit GBS Nanomaterialien (Median 4 Monate): realer Wirkstärkeunterschied um Faktor 2 kleiner: 5 2,5 Fazit GBS-Nanomaterialien besitzen maximal eine ~2,5-fach höhere Wirkstärke bei der krebserregenden Wirkung (Gebel 2012, Arch. Toxicol, http://www.springerlink.com/openurl.asp?genre=article&id=doi:10.1007/s00204-012-0835-1) 26
Wieviel ist 2,5? Stoff Krebsrisiko 4: 10 000 µg/m³ Benzo(a)pyren 0,07 Acrylamid 70 MDA 70 Ethylenoxid 200 Acrylnitril 260 1,3-Butadien 500 Trichlorethen 33000 maximaler Unterschied Wirkstärke 470000 27
Zusammenfassung I Gesundheitliche Wirkungen von Nanomaterialien sind durch bekannte Wirkprinzipien zu beschreiben Methoden zur Bewertung möglicher Gesundheitsgefahren von Nanomaterialien vorhanden Es sind keine völlig neuartigen Wirkungen zu erwarten noch bisher aufgefallen. 28 Bilder: BAuA, Plitzko
Zusammenfassung II Nanotoxikologie ist vor allem Staubtoxikologie, ansonsten gilt (wie für alle Chemikalien): Einzelfall-/Einzelstoffbewertung Arbeitsschutz: Maßnahmen zur Minderung der Staubexposition 29