Prädiktoren für die Entwicklung einer Osteoporose nach Nierentransplantation. I n a u g u r a l - D i s s e r t a t i o n

Aus der Medizinischen Universitätsklinik und Poliklinik Abteilung Innere Medizin IV (Schwerpunkt: Nephrologie und Allgemeinmedizin) der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau Prädiktoren für die Entwicklung einer Osteoporose nach Nierentransplantation I n a u g u r a l - D i s s e r t a t i o n zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau Vorgelegt 28 von Natalie Bischoff geboren in Offenburg

Dekan: Prof. Dr. C. Peters Erstgutachter: Prof. Dr. W. Grotz Zweitgutachter: Prof. Dr. J. Seufert Jahr der Promotion: 28

Inhaltsverzeichnis Seite 1. Einleitung 6 1.1 Osteoporose 6 1.2 Kosten und volkswirtschaftliche Folgen der Osteoporose 6 1.3 Lebensqualität 7 1.4 Ursachen der Osteoporose 8 1.5 Osteoporose nach Nierentransplantation 8 2. Patienten und Methodik 9 2.1 Ziel 9 2.2 Patienten 9 2.3 Osteodensitometrie 9 2.3.1 Funktion des Dual Energy X-Ray Absorptiometry-Verfahrens 9 2.3.2 Kalibrierung, Präzision, Genauigkeit 11 2.3.2.1 Kalibrierung 11 2.3.2.2 Präzision 11 2.3.2.3 Genauigkeit 12 2.3.3 Durchführung der Knochendichtemessung 12 2.3.4 Auswertung des Knochenscans 14 2.3.4.1 Messfelder 14 2.3.4.2 Ergebnisse 15 2.3.4.3 Interpretation der Ergebnisse 15 2.4 Röntgenaufnahme der Lendenwirbelsäule 17 2.5 Körpergröße und Body mass index 17 2.6 Laborparameter 17 2.7 Immunsuppressive Therapie 18

3. Ergebnisse 3.1 Daten zu Beginn und im Verlauf nach Transplantation 19 3.1.1 Knochendichte 19 3.1.2 Höhenminderung der Wirbelkörper 2 3.1.3 Körpergröße 2 3.1.4 Angestiegene Laborwerte 2 3.1.5 Abgefallene Laborwerte 22 3.1.6 Unveränderte Laborparameter 28 3.2 Risikofaktoren für das Vorliegen einer Osteoporose vor Transplantation 3 3.2.1 Osteoporose der Lendenwirbelsäule 3 3.2.2 Osteoporose des Femurhalses 32 3.3 Risikofaktoren für Knochenmasseverlust nach Nierentransplantation 34 3.3.1 Prädiktive Marker zum Zeitpunkt der Transplantation 34 3.3.1.1 Knochenmasseverlust an der Lendenwirbelsäule 34 3.3.1.2 Knochenmasseverlust am Femurhals 35 3.3.1.3 Knochenmasseverlust an der Femurkortikalis 37 3.3.1.4 Höhenminderung der Lendenwirbelkörper 38 3.3.2 Prädiktive Marker am 2. Tag 39 3.3.2.1 Knochenmasseverlust am Femurhals 39 3.3.2.2 Knochenmasseverlust an der Femurkortikalis 4 3.3.2.3 Höhenminderung der Lendenwirbelsäule 41 3.3.2.4 Verlust von Körpergröße 42 3.3.3 Marker 12. Monat 43 3.3.3.1 Knochenmasseverlust an der Lendenwirbelsäule 43 3.3.3.2 Knochenmasseverlust an der Femurkortikalis 45 3.3.4 Erstdiagnose einer Osteoporose 12 Monate nach Transplantation 47 3.3.4.1 Erstdiagnose einer Osteoporose der Lendenwirbelsäule 47 3.3.4.2 Erstdiagnose einer Osteoporose des Femurhalses 51 3.3.4.3 Übersicht der Prädiktoren für das Neuauftreten einer Osteoporose nach Nierentransplantation 52 3.4 Risikofaktoren für das Vorliegen einer Osteoporose 12 Monate nach Nierentransplantation 53 3.4.1 Osteoporose der Lendenwirbelsäule 53 3.4.2 Osteoporose des Femurhalses 59

3.4.3 Übersicht der Prädiktoren für das Vorliegen einer Posttransplantations- Osteoporose 61 3.4.4 Prädiktive Werte, Sensitivität, Spezifität 62 3.4.5 Identifikation des Risikokollektivs für Posttransplantations-Osteoporose 63 3.4.6 Number Needed to Treat 64 4. Diskussion 65 5. Zusammenfassung 71 6. Tabellen 72 Tabelle 1: Patienteneigenschaften bei Studienbeginn 72 Tabelle 2: Metabolische Parameter zu Studienbeginn und nach 12 Monaten 73 7. Literaturverzeichnis 74 8. Danksagungen 78 9. Lebenslauf 79

6 1. Einleitung 1.1 Osteoporose Die Osteoporose ist gekennzeichnet durch eine erniedrigte Knochenmasse und eine Verschlechterung der Mikroarchitektur des Knochengewebes, die zu einer deutlich verminderten Knochenfestigkeit führen. Daraus ergibt sich eine erhöhte Knochenbrüchigkeit an Prädilektionsstellen im Bereich des Achsenskeletts und der Extremitätenknochen. Osteoporose ist Angaben der Weltgesundheitsorganisation zufolge eine der zehn bedeutendsten Volkskrankheiten und wird durch die Zunahme der Weltbevölkerung in den kommenden Jahren weiter an Bedeutung gewinnen. Alleine in Deutschland sind rund sieben Millionen Menschen von dieser chronischen Knochenkrankheit betroffen, und die jährliche Inzidenz osteoporotischer Frakturen liegt deutlich höher als die der Koronaren Herzkrankheit, des Myokardinfarkts oder des Schlaganfalls. Eine Untersuchung in der Schweiz hat ergeben, dass Osteoporose-bedingte Frakturen eine höhere Krankenhausverweildauer pro Jahr nach sich ziehen als etwa Schlaganfälle oder Myokardinfarkte [33]. 1.2 Kosten und volkswirtschaftliche Folgen der Osteoporose Das statistische Bundesamt hat im Jahr 22 im Rahmen der Krankheitskostenerhebung erstmals auch die Kosten der Osteoporose in Deutschland ermittelt. Insgesamt wurden im Jahr 22 für den Erhalt und die Wiederherstellung der Gesundheit der Bevölkerung 223,6 Milliarden Euro aufgewendet. Sie entsprechen im Wesentlichen den Gesundheitsausgaben dieses Jahres für die ambulante bzw. stationäre und teilstationäre Versorgung, den Gesundheitsschutz und die Verwaltungsleistungen sowie den Gesundheitsausgaben der privaten Haushalte. Die Krankheitskostenrechnung des statistischen Bundesamtes konzentrierte sich hierbei auf die Darstellung der direkten Krankheitskosten, die den unmittelbar mit einer medizinischen Heilbehandlung, einer Präventions-, Rehabilitationsoder Pflegemaßnahme verbundenen Ressourcenverbrauch im Gesundheitswesen umfassen. Diese Kosten beliefen sich im Jahr 22 für die Osteoporose auf insgesamt 1,4 Milliarden Euro, der größte Teil davon (,85 Milliarden Euro) wurde in der Gruppe der 65 bis 85jährigen Patienten aufgewendet. Betrachtet man diese Kosten nach Geschlechtern getrennt, wurden für männliche Patienten insgesamt 163 Millionen Euro aufgewendet, die weitaus größere Summe von 1,24 Milliarden Euro fiel auf die Gruppe der weiblichen Patienten [37].

7 Dem gegenüber stehen die Osteoporosefolgekosten. Behandlungen von osteoporotischen Frakturen verursachen jährlich Kosten in Höhe von 1,5 bis zwei Milliarden Euro. Insgesamt führen diese Behandlungen und ihre Folgeschäden zu jährlichen Kosten von etwa 4,5 bis fünf Milliarden Euro. Eine Orientierung über die indirekten volkswirtschaftlichen Folgen der Osteoporose gibt die Ermittlung verlorener Erwerbstätigkeitsjahre bzw. verlorener Lebensjahre: Im Jahr 22 kam es in Deutschland durch Osteoporose zu einem Verlust von 3 Erwerbstätigkeitsjahren und 16 Lebensjahren. Etwa die Hälfte der osteoporotischen Frakturen wäre durch eine zielgerichtete Prävention zu vermeiden. Seit einigen Jahren stehen Medikamente zur Verfügung, die die Frakturrate (sowohl vertebral als auch femoral) um durchschnittlich 5 Prozent senken. Doch internationale Studien belegen, dass in Deutschland Osteoporose-Kranke deutlich schlechter und weniger effizient als in anderen europäischen Ländern versorgt werden [29]. Der Abbau der Osteoporosefolgekosten kann nicht ohne das Ansteigen der Kosten für die Diagnostik und Therapie, insbesondere die Aufwendungen für die medikamentöse Behandlung, geschehen. Bei zunehmend besseren und differenzierteren medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten sollte diese Therapie individuell festgelegt und an valide Untersuchungsergebnisse gebunden werden [14]. 1.3 Lebensqualität Die osteoporotische Fraktur stellt als Endpunkt des Krankheitsbildes für den einzelnen Patienten den Hauptfaktor in der Einschränkung seiner Lebensqualität dar. Der Schmerz bei frischen Frakturen wird von einem Teil der Patienten als der stärkst mögliche Schmerz wahrgenommen. Ein Teil der Patienten wird für einen Zeitraum von bis zu mehreren Wochen pflegebedürftig. Die Patienten sind durch frakturbedingte Funktionseinschränkungen des Skeletts hinsichtlich ihrer Leistungsfähigkeit benachteiligt. Wirbelkörpereinbrüche führen zu einschneidenden Funktionsbegrenzungen von Rumpfmuskulatur, Bändern und Gelenken. Diese Patienten erleben ein zunehmendes Schmerz- und Beschwerdebild. Es folgt eine zunehmenden Abhängigkeit von Fremdhilfe bei alltäglichen Aufgaben sowie eine zunehmende Einschränkung der Erwerbsfähigkeit [28].

8 1.4 Ursachen der Osteoporose Die Ursachen der Osteoporose sind vielfältig. Etwa 3 Prozent aller postmenopausalen Frauen erkranken an Osteoporose. Das Risiko, an Osteoporose zu erkranken, erhöht sich mit zunehmendem Alter, zudem bei sehr geringem Körpergewicht, bei Rauchern, chronischem Alkoholkonsum, kalziumarmer Ernährung und geringer körperlicher Aktivität [23]. Aber auch wenn für viele Ärzte die Osteoporose noch immer eine Krankheit der Frauen in der Postmenopause darstellt, gibt es weitaus mehr Risikogruppen. Eine solche Gruppe stellen organtransplantierte Patienten dar. Mit Verbesserung des Langzeitüberlebens dieser Patienten sieht man sich nun mit den Langzeitfolgen der Organtransplantation konfrontiert [24]. 1.5 Osteoporose nach Nierentransplantation Nach Nierentransplantation wird ein deutlicher Verlust an Knochenmasse beobachtet [9,2,21], was zu einer gesteigerten Inzidenz für Frakturen führt [16,32]. Der genaue Mechanismus diese erhöhten Knochenmassenverlustes ist unbekannt, doch spielen verschiedene Faktoren wie vorbestehende Osteopathie, Glukokortikoidtherapie, Cyclosporintherapie, Hyperpara- thyreoidismus und Störungen des Vitamin D-Stoffwechsels eine Rolle [1,22,26]. Die Entwicklung einer Osteoporose führt zu einer deutlichen Einschränkung der durch die Transplantation neu hinzugewonnenen Lebensqualität.

9 2. Patienten und Methodik 2.1 Ziel Ziel dieser Untersuchung war es, Ursachen und prädisponierende Faktoren für die Entwicklung einer Osteoporose nach Nierentransplantation herauszufinden. 2.2 Patienten Dazu wurden bei 1 niereninsuffizienten Patienten Knochendichtemessungen, Laboruntersuchungen und ein Röntgenbild der seitlichen Lendenwirbelsäule zum Zeitpunkt der Nierentransplantation und 12 Monate danach durchgeführt. Die Messungen erfolgten bei nicht ausgewählten Patienten im Rahmen ihrer Nierentransplantation, unabhängig von Geschlecht, Alter, Art der Transplantation (Tod- oder Lebendspende), Anzahl der vorangegangenen Transplantationen, zugrunde liegender Nierenerkrankung und Nierenfunktion. Patienten, die gleichzeitig ein Pankreas erhielten, wurden ausgeschlossen. 2.3 Osteodensitometrie 2.3.1 Funktion des Dual Energy X-Ray Absorptiometry-Verfahrens Die Bestimmung der Knochendichte wurde mittels Dual Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA) durchgeführt. Das DEXA-Verfahren ermöglicht eine quantitative Messung des Knochenmineralgehaltes von einzelnen Körperregionen. Als Strahlenquelle dient eine Röntgenröhre, die zwei in ihrer Energie verschiedene Photonenstrahlen abgibt (38 und 7 kev). Da die Photonenstrahlen in Substanzen unterschiedlicher Dichte verschieden absorbiert werden, erlauben bereits niedrige Photonenenergien die Messung kleiner Dichteänderungen. Die bewegliche Röntgenröhre befindet sich unterhalb des auf dem Rücken liegenden Patienten. Eine Blende sorgt für die Bündelung der Photonenstrahlen, die den Patienten im p.a.-strahlengang durchdringen und oberhalb von ihm mit einem beweglichen Detektor gemessen werden. Das Untersuchungsfeld wird mäanderförmig abgetastet und die Messungen einzelner Punkte in digitale Werte umgewandelt. Mit Hilfe eines Computers werden die Daten

1 durch die Software der Firma weiterverarbeitet (Bildaufbau, Berechnung der Knochendichte, Sicherung der Daten). Photonen mit 7 kev werden bevorzugt in Knochen, Photonen mit 38 kev bevorzugt im Weichteilgewebe absorbiert. Durch Verwendung des Lambert-Beer-Gesetzes kann selektiv die Absorption der Photonen in Knochen erfasst werden. Messfehler durch Absorption der Strahlen in Weichteilgewebe werden somit vermieden. mit I : Intensität des Photonenstrahls beim Austritt aus der Röntgenquelle (Photonen/sec) I : Intensität des Photonenstrahls nach dem Durchtritt durch das Gewebe (Knochen bzw. Weichteilgewebe) M : Masse der zu untersuchenden Substanz (g/cm²) µ : Massenschwächungskoeffizient 38,7 : Indizes für die Photonenenergien 38 und 7 kev S,B : Indizes für Weichteilgewebe (soft tissue) und Knochen (bone) Die beiden unbekannten Größen (die Masse des Knochens und des Weichteilgewebes) können durch die Auflösung des Gleichungssystems bestimmt werden.

11 2.3.2 Kalibrierung, Präzision, Genauigkeit Die Knochendichtemessungen wurden mit einem Dual Energy X-Ray Absorptiometer (DPX- L) der Firma Lunar, Madison Wisconsin USA, durchgeführt. 2.3.2.1 Kalibrierung Das DEXA-System wurde von der Firma Lunar für den Knochenmineralgehalt und für die Knochenmineraldichte mit Hilfe von Standardwerten geeicht, die an der Universität von Wisconsin, USA, mit veraschten Knochenproben ermittelt wurden. Das DPX-L-Gerät muss zu Beginn jedes Messtages kalibriert werden. Dazu steht ein Dreikammerblock mit verschiedenen Hydroxylapatitkonzentrationen zur Verfügung, der Knochengewebe mit bekanntem Knochenmineralgehalt imitiert. Durch ein internes Eichprogramm können so Energieschwankungen der Röntgenquelle ausgeglichen werden. 2.3.2.2 Präzision Zur Bestimmung der Präzision, d.h. ob bei wiederholten Messungen gleiche Ergebnisse vorliegen, wurden von Lunar viele Messungen an mehreren Phantomen der Lendenwirbelsäule und des Femurhalses im Voraus durchgeführt. Für die Lendenwirbelsäule wurde eine Standardabweichung von,1 g/cm² (1 %) bezogen auf die mittlere Knochendichte von 1 g/cm² und für den Femurhals eine Standardabweichung von,15 g/cm² (1,5 %) von der Firma ermittelt. Die Präzision der Messergebnisse kann durch die Untersuchungstechnik und andere Faktoren beeinflusst werden, die in keinem Zusammenhang mit der Präzision des Gerätes selbst stehen. Innerhalb normaler Knochendichtewerte bleibt die Standardabweichung der Messergebnisse relativ konstant. Mit niedrigerer Knochendichte (ab,8 g/cm² für die LWS und ab,6 g/cm² für den Femurhals) steigt die Standardabweichung proportional an. Eine hohe Standardabweichung und ein relativ hoher Messfehler finden sich auch bei Patienten, bei denen die Dicke des Weichteilgewebes hoch oder der Durchmesser der Knochen gering ist. Zu den im Werk durchgeführten Phantommessungen bestimmten wir immer wieder in regelmäßigen Abständen die Knochendichte eines Schenkelhalsphantoms. Das Phantom ist ein mazerierter proximaler Femur der linken Extremität, der in Plexiglas eingelassen wurde. Die Standardabweichung unserer Messungen betrug 1,1 %.

12 2.3.2.3 Genauigkeit Die Genauigkeit einer Methode gibt an, in wie weit ein gemessener Wert vom tatsächlichen Wert abweicht. Eine Meßmethode kann nur dann eine hohe Genauigkeit haben, wenn sie präzise ist. Das DPX-L-System wurde mit mehreren LWS-Phantomen überprüft. Die Knochendichte der Wirbelkörper wurde sowohl durch das DPX-L-Gerät als auch über Röntgenbilder ermittelt. Die Messwerte der beiden Verfahren korrelierten eng (r =,97). Die Messgenauigkeit nimmt bei Wirbelfrakturen, verkalkter Aorta abdominalis, Skoliose, Osteophyten, Spondylolisthesis und degenerativen Erkrankungen der Bandscheiben ab. Manchmal verwechseln Benutzer in der Analyse des Scans die Region LWK 1-3 mit der normalerweise untersuchten Region LWK 2-4. Dadurch wird die ermittelte Knochendichte etwas niedriger als sie eigentlich ist. 2.3.3 Durchführung der Knochendichtemessung Bei jedem Patienten wurde mit einem DPX-L-Scanner der Firma Lunar die Knochendichte der Lendenwirbelsäule (LWK 2-4), des linken Femurhalses und der Kortikalis des linken Femurschaftes bestimmt. Bestand bei einem Patienten eine Endoprothese oder eine Erkrankung am linken Hüftgelenk (z.b. eine Hüftkopfnekrose), wurde die Messung am rechten Femur durchgeführt. Das DPX-L-Gerät ist so ausgelegt, dass Patienten mit einem Gewicht von 36 12 kg gemessen werden können. Das entspricht einer Gewebsdicke von 1 3 cm, die nicht unteroder überschritten werden sollte. Die Patienten sollten zwischen 25 196 cm groß sein. Das Programm berechnet die folgende Gleichung: Ist x,7214, ist die erlaubte Gewebsdicke überschritten. Das Gerät bietet an, den Patienten in einem langsameren Modus zu scannen.

13 Bei den meisten Patienten kann der übliche schnelle Modus mit 3 µa verwendet werden. Eine Messung der LWS dauert dann etwa 3 ½ Minuten. Die Strahlendosis für den Patienten beträgt dabei 4,8 mrem. Im gleichen Modus dauert das Einlesen des Femurhalses etwa 2 Minuten. Der Patient wird dabei einer Strahlendosis von 2,4 mrem ausgesetzt. Zur Messung der Lendenwirbelsäule liegen die Patienten in Rückenlage auf dem Untersuchungstisch, die Beine mit Hilfe eines Lagerungsblockes 6 9 angewinkelt. Dadurch wird die Lendenlordose aufgehoben und die einzelnen Wirbelkörper kommen besser zur Darstellung. Zur Messung des Femurs liegen die Patienten ebenfalls auf dem Rücken. Das gestreckte linke Bein wird mit Hilfe einer Fußklammer in Innenrotation fixiert. So ist der Femurhals während der Messung von der Hüfte weggedreht und besser messbar. Ein mit Reis gefüllter Beutel an der Außenseite des Beines auf der Höhe des Trochanter major macht den Weichteilmantel dicker, damit das Programm die Nulllinien besser setzen kann. Bei der zweiten Messung eines Patienten ein Jahr nach der ersten wurde immer mit demselben Gerät, im selben Modus und bei gleicher Lagerung gescannt. Nur so ist es möglich, die Messergebnisse miteinander zu vergleichen.

14 Während der Untersuchung fährt der Scanner das Messfeld in einzelnen Linien mäanderförmig ab und misst dabei laufend den Knochenmineralgehalt. Gleichzeitig baut sich auf dem Monitor ein Scanbild auf, mit dem die Position des Scanners kontrolliert und ggf. korrigiert werden kann. 2.3.4 Auswertung des Knochenscans Mit dem Dual Energy X-Ray Absorptiometer werden folgende Parameter bestimmt: 1. Knochenmineralgehalt, angegeben in g (bone mineral content = BMC) 2. Messfläche, angegeben in cm² (zweidimensionale Projektion des Knochens) 3. Knochenmineraldichte, angegeben in g/cm² (bone mineral density = BMD) Der aussagekräftigste Wert ist die Knochenmineraldichte, d.h. der Knochenmineralgehalt bezogen auf die Fläche. Die Auswertung eines Scans erfolgt automatisiert über das Programm von Lunar. 2.3.4.1 Messfelder Lendenwirbelsäule Im Regelfall wurde an der Lendenwirbelsäule die Knochendichte des zweiten bis vierten Lendenwirbels berechnet. Falls einer dieser Wirbelkörper im seitlichen LWS-Röntgenbild frakturiert erscheint, wurde stattdessen LWK 1 mitanalysiert. Femurhals Zur Bestimmung der Knochendichte am Femurhals wurde ein 1,5 cm breites Messfeld quer über den Schenkelhals gelegt. Das Messfeld konnte manuell verschoben werden, um möglichst eine exakte Position zu finden. Kortikalis Femurschaft Zur Analyse der Kortikalis des Femurschaftes definierten wir manuell ein sehr schmales, lang gestrecktes Messfeld, das in die Mitte des Schaftes gelegt wurde. Das 1 cm² große Messfeld begann auf mittlerer Höhe des Oberschenkels und verlief nach kranial.

15 Durch die Funktion Scanvergleich können einander genau entsprechende Regionen der ersten und zweiten Messung verglichen werden. Das Programm übernimmt zur Analyse der zweiten Messung die genaue Position der Messfelder der ersten Messung. 2.3.4.2 Ergebnisse Der absolute BMD-Wert wird in einer Graphik über das Alter des Patienten aufgetragen. Darüber hinaus setzt das Programm den absoluten Wert in Vergleich zu einer Datenbank. Darin sind die Messwerte von verschiedenen repräsentativen Referenzpopulationen gespeichert. Die Daten wurden an Kliniken in den USA, Europa, Asien, Australien und Südamerika erhoben. Zum einen wird die absolute Knochendichte eines Patienten mit der Referenzgruppe Junge Erwachsene in Bezug gesetzt. Darin sind die Knochendichtewerte von gesunden 2 4jährigen gespeichert, die zum Zeitpunkt der Messung keine chronischen Krankheiten hatten, keine Medikamente einnahmen, die ihre Knochendichte beeinflussten und keine Fraktur hatten. Zum anderen wird der absolute BMD-Wert eines Patienten mit einem altersentsprechenden Standardwert verglichen. Er wurde mit einer repräsentativen Gruppe desselben Alters ermittelt. 2.3.4.3 Interpretation der Ergebnisse a) Junge Erwachsene Hier wird der BMD-Wert eines Patienten mit dem Wert für Patienten verglichen, die zwischen 2 und 4 Jahre alt sind, die das gleiche Geschlecht und dieselbe ethnische Herkunft haben. Der Mittelwert dieser Gruppe liegt bei einer Knochenmineraldichte von 1,2 g/cm² = 1 %.

16 Der Junge-Erwachsene-Wert ist der klinisch aussagekräftigste Wert für das Frakturrisiko eines Patienten. Die absolute Knochendichte eines Patienten wird als prozentuale Änderung zur Referenz ausgedrückt und als T-Wert (Standardabweichung) angegeben. Mit jeder Standardabweichung zu niedrigeren BMD-Werten verdoppelt sich das Frakturrisiko. Bei dieser Berechnung wird das Körpergewicht des Patienten nicht berücksichtigt. b) Altersgemäß Hier wird der BMD-Wert eines Patienten mit einer Gruppe von Probanden gleichen Alters und Geschlechts verglichen. Die Vergleichswerte erscheinen in der Graphik als blaue Bande. Mit diesem Vergleich kann man beurteilen, ob die für den Patienten gemessenen Werte von denen für sein Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnischer Gruppe normalen Werten abweichen. Eine gedachte Linie in der Mitte der blauen Bande entspricht dem Mittelwert der Referenzgruppe, die obere Begrenzung der 6. Perzentile und die untere der 4. Perzentile. Bis zum 4. Lebensjahr ändert sich die Knochendichte kaum, dann fällt sie physiologischerweise ab, bei Frauen mehr als bei Männern. Die altersgemäßen Werte sind in Prozent und als Z-Wert im Befund aufgeführt. Der T-Wert gibt das Frakturrisiko an. Wenn bei einem Patienten der gemessene BMD-Wert jedoch auch unter dem Z-Wert (Vergleichswert für die altersentsprechende Gruppe) liegt, deutet das darauf hin, dass außer dem Alterungsprozess noch andere Faktoren die Knochendichte negativ beeinflussen.

17 2.4 Röntgenaufnahme der Lendenwirbelsäule Bei jedem Patienten wurde vor der Nierentransplantation und ein Jahr danach eine seitliche Röntgenaufnahme der Lendenwirbelsäule gemacht. Nach Abschluss der Studie wurden die Röntgenbilder von einem erfahrenen Radiologen auf neu aufgetretene Wirbelkörperfrakturen und extraossäre Verkalkungen hin beurteilt. Ferner wurden alle Lendenwirbelkörper einzeln vermessen und verglichen, ob im Jahr nach der Transplantation eine Minderung der Wirbelkörperhöhe auftrat. Dazu wurde bei allen Lendenwirbelkörpern zum Zeitpunkt vor und zum Zeitpunkt 12 Monate nach der Nierentransplantation die Vorder- und Hinterkantenhöhe vermessen und addiert. Das jeweilige Ergebnis ist eine Prozentangabe der Höhenminderung der gesamten LWS nach 12 Monaten. 2.5 Körpergröße und Body mass index Weiterhin bestimmten wir Körpergröße und gewicht zum Zeitpunkt und 12 Monate und errechneten daraus den Body Mass Index (BMI) vor Transplantation als möglichen Prädiktor. Die Körpergröße wurde immer anhand derselben Meßlatte ermittelt zum selben Zeitpunkt morgens vor der Knochendichtemessung. 2.6 Laborparameter Es wurden die Werte Kreatinin, Phosphat, Kalzium, alkalische Phosphatase, alkalische Phosphatase des Knochens, Osteocalcin, Vitamin D3 und 1,25-Vitamin D3, Parathormon, Prolaktin, FSH, LH, Östradiol, Testosteron und DHEAS im Serum bestimmt. Im Urin wurden Kreatinin, Kalzium, Pyridinolin und Desoxypyridinolin im 24-Stundensammelurin bestimmt. Die Analyse von Serum- und Urinkreatinin, Phosphat, Serum- und Urinkalzium und alkalischer Phosphatase erfolgte nach Standardmethoden. Die Bestimmung von Prolaktin, FSH und LH erfolgte durch einen Radioimmunoassay (MAIAclone, Biochem Immunosystems Freiburg). Intaktes Parathormon wurde aus EDTA-Plasma mit einem Radioimmunoassay bestimmt (Allegro, Nichols Institute, Bad Nauheim). Osteocalcin wurde durch einen ELISA gemessen (Osteocalcin, IBL, Hamburg). Die Knochen-AP wurde mit einem IRMA bestimmt (Ostase, Beckmann, München). Die Bestimmung von freiem Testosteron und DHEAS erfolgte durch einen Coated Tube Assay (Coat a Count, DPC, Los

18 Angeles, USA). Vitamin D3 und 1,25 Vitamin D3 wurden durch weitere Radioimmunoassays bestimmt (25(OH)-vitamin D RIA, IBL, Hamburg und 1,25(OH)2-vitamin D radio receptor assay, Immundiagnostik, Bensheim). Pyridinolin und Desoxypyridinolin wurden durch HPLC nach saurer Hydrolyse der Urinproben analysiert (Pyridinium-Crosslinks, Biorad, München). 2.7 Immunsuppressive Therapie Die immunsuppressive Therapie bestand bei allen Patienten aus einer Dreierkombination von Prednison, Cyclosporin A und Mycophenolatmofetil (MMF). Cyclosporin A wurde nach Serumspiegel verabreicht, Prednison wurde mit zunehmendem Abstand zur Transplantation nach Protokoll reduziert. Die akute Transplantatabstoßung wurde mit 3 x 5 mg Prednison behandelt. In die statistische Berechnung flossen sowohl die kumulative Prednisondosis an Tag 2 wie auch nach 12 Monaten ein.

19 3. Ergebnisse 3.1 Daten zu Beginn und im Verlauf nach Transplantation Männer (n = 71) Frauen (n = 29) gesamt (n = 1) Alter bei NTX 45 ± 13 43 ± 1 44 ± 12 Größe (cm) 174 ± 9 162 ± 7 171 ± 1 Gewicht (kg) 74 ± 11 6 ± 1 7 ± 12 BMI (kg/m²) 24 ± 3 23 ± 4 24 ± 3 Dialysedauer (Monate) 61,2 ± 51,9 54,8 ± 51,6 59,3 ± 51,6 Nierenlebendspende 2 1 3 Nierentotspende 51 19 7 Wirbelkörperfraktur bei NTX 22 8 3 Mittlere Knochendichte bei NTX (g/cm²): Lendenwirbelsäule 1,175 ±,186 1,148 ±,164 1,167 ±,179 Oberschenkelhals,885 ±,175,878 ±,134,883 ±,164 Oberschenkelkortikalis 1,725 ±,45 1,47 ±,417 1,651 ±,453 3.1.1 Knochendichte Die mittlere Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule 12 Monate nach Transplantation lag im Gesamtdurchschnitt bei 1,16 ±,177 g/cm² (Männer 1,111 ±,188 g/cm², Frauen 1,95 ±,151 g/cm²), die des Oberschenkelhalses im Durchschnitt bei,847 ±,137 g/cm² (Männer,856 ±,143 g/cm², Frauen,825 ±,122 g/cm²) und die der Oberschenkelkortikalis bei 1,569 ±,45 g/cm² (Männer 1,622 ±,462 g/cm², Frauen 1,441 ±,399 g/cm²). Der durchschnittliche Knochendichteverlust betrug bei der LWS 5,2 ± 5,6 % (Männer 5,5 ± 6, %, Frauen 4,5 ± 4,4 %), beim Oberschenkelhals 3,3 ± 8,5 % (Männer 2,4 ± 8,8 %, Frauen 5,7 ± 7,2 %) und an der Oberschenkelkortikalis 4, ± 14,8 % (Männer 5,7 ± 13,7 %, Frauen,1 ± 16,7 %).

2 3.1.2 Höhenminderung der Wirbelkörper Die durchschnittliche Höhenminderung der LWS aller Patienten lag nach 12 Monaten bei,9 ± 2,7 % (Männer 1, ± 2,8 %, Frauen,9 ± 2,4 %). 3.1.3 Körpergröße Der Verlust an Körpergröße nach 12 Monaten betrug im Durchschnitt,4 ±,9 cm (Männer,4 ±,9 cm, Frauen,5 ± 1, cm). Durch die Restitution der Nierenfunktion kam es nach Transplantation zu signifikanten Änderungen der Laborwerte: 3.1.4 Angestiegene Werte Parameter, die innerhalb der 12 Monate signifikant anstiegen, waren Serumkalzium (p<,1), alkalische Phosphatase (p<,1), Knochen-AP (p<,1) und 1,25 OH- Vitamin D3 (p<,1). Verlauf des Kalzium-Serumspiegels über 12 Monate Serumkalzium in mmol/l 2,6 2,58 2,55 2,53 2,5 2,48 2,42 2,4 2,38 2,35 2,33 Tag o Tag 2 12. Monat

21 Verlauf des AP-Spiegels über 12 Monate AP-Spiegel in U/l 17 165 16 155 15 145 14 135 13 125 12 115 Tag Tag 2 Monat 12 Verlauf des Knochen AP-Spiegels über 12 Monate Knochen AP-Spiegel in U/l 42 4 38 36 34 32 3 28 26 24 22 Tag Tag 2 Monat 12

22 Verlauf des 1,25 OH Vitamin D3-Spiegels über 12 Monate 4 1,25 OH-Vitamin D3 in pg/ml 35 3 25 2 15 1 Tag Tag 2 Monat 12 3.1.5 Abgefallene Laborwerte Laborparameter, die innerhalb der 12 Monate signifikant abfielen, waren Osteocalcin (p<,1), Serumkreatinin (p<,1), Serumphosphat (p<,1), 25-OH Vitamin D3 (p=,1), Parathormon (p<,1), FSH (p<,1), LH (p<,1), Prolaktin (p<,1), DHEAS (p<,1), Östradiol (p=,24), Testosteron (p=,23) und Pyridinolin im Urin (p=,41). Verlauf des Osteocalcin-Spiegels über 12 Monate Osteocalcin Serumspiegel in ng/ml 3 27,5 25 22,5 2 17,5 15 12,5 1 7,5 5 Tag Tag 2 Monat 12

23 Verlauf des Serumkreatinin-Spiegels über 12 Monate Kreatinin Serumspiegel in mg/dl 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Tag Tag 2 Monat 12 Verlauf des Serumphosphat-Spiegels über 12 Monate Phosphat Serumspiegel in mg/dl 6,5 6 5,5 5 4,5 4 3,5 3 2,5 Tag Tag 2 Monat 12

24 Verlauf des 25 OH-Cholecalciferol-Spiegels über 12 Monate 45 25 OH-Vitamin D3 in pg/ml 42,5 4 37,5 35 32,5 3 27,5 25 22,5 Tag Tag 2 Monat 12 Verlauf des Parathormon-Spiegels über 12 Monate Parathormonspiegel in pg/ml 3 28 26 24 22 2 18 16 14 12 1 8 Tag Tag 2 Monat 12

25 Verlauf des FSH-Serumspiegels über 12 Monate 26 FSH-Serumspiegel in me/ml 24 22 2 18 16 14 12 1 8 Tag Tag 2 Monat 12 Verlauf des LH-Serumspiegels über 12 Monate 22 LH-Serumspiegel in me/ml 2 18 16 14 12 1 8 6 Tag Tag 2 Monat 12

26 Verlauf des Prolaktin-Serumspiegels über 12 Monate 65 6 Prolaktinspiegel in µe/ml 55 5 45 4 35 3 25 2 Tag Tag 2 Monat 12 Verlauf des DHEAS-Serumspiegels über 12 Monate DHEAS-Spiegel in ng/ml 24 22 2 18 16 14 12 1 8 6 4 Tag Tag 2 Monat 12

27 Verlauf des Östradiol-Serumspiegels über 12 Monate Östradiol-Serumspiegel in pg/ml 65 6 55 5 45 4 35 3 25 Tag Tag 2 Monat 12 Verlauf des freien Testosteronspiegels über 12 Monate freier Testosteronspiegel in pg/ml 15 14,5 14 13,5 13 12,5 12 11,5 11 1,5 1 Tag Tag 2 Monat 12

28 Pyridinium-Crosslinks in mmol/mmol Kreatinin Verlauf der Pyridinium-Crosslinks über 12 Monate 97,5 95 92,5 9 87,5 85 82,5 8 77,5 75 Tag 2 Monat 12 3.1.6 Unveränderte Laborparameter Nicht signifikant verändert hatten sich Calcium/Kreatinin im Urin (p=,191) und Desoxypyridinolin im Urin (p=,61). Verlauf von Urin-Calcium/Urin-Kreatinin über 12 Monate Urin-Calcium/Urin-Kreatinin in mg/dl,15,1,95,9,85,8,75,7 U-Calcium/U-Kreatinin Tag 2 U-Calcium/U-Kreatinin 12. Monat

29 Verlauf der Desoxypyridinium-Crosslinks über 12 Monate Desoxyyridinium-Crosslinks in mmol/mmol Kreatinin 25 24 23 22 21 2 19 18 17 16 Tag 2 Monat 12

3 3.2 Risikofaktoren für das Vorliegen einer Osteoporose vor Transplantation Osteoporose wird definiert als Knochendichte von mehr als 2,5 Standardabweichungen unterhalb des mittleren Knochendichtewertes eines gesunden 3jährigen Menschen (T < -2,5 SD) oder Auftreten einer osteoporotischen Fraktur. Zum Zeitpunkt der Transplantation bestand bei 14 von 71 Männern ( = 19,7 % der Männer) und einer von 29 Frauen ( = 3,4 % der Frauen) eine Osteoporose des Femurhalses. Bei 6 Männern ( = 8,5 % der Männer) und 2 Frauen ( = 6,9 % der Frauen) bestand eine Osteoporose der Lendenwirbelsäule. Das Alter der Patienten, die Dialysedauer sowie die Serumspiegel von Parathormon, Calcium und Phosphat waren nicht signifikant mit dem Vorliegen der Osteoporose assoziiert. Auch die Serumspiegel von Testosteron, Estradiol und Vitamin D sowie das Alter der Patienten bei Beginn der Nierenerkrankung zeigten keinen signifikanten Zusammenhang mit dem Vorliegen einer Osteoporose. 3.2.1 Osteoporose der Lendenwirbelsäule Patienten mit vorbestehender Osteoporose der Lendenwirbelsäule hatten signifikant höhere Werte für AP, Knochen-AP und Osteocalcin als Patienten ohne Osteoporose der Lendenwirbelsäule. Eine zusätzliche Rolle spielte an der Lendenwirbelsäule das Körpergewicht. Patienten mit Osteoporose der Lendenwirbelsäule hatten ein signifikant geringeres Körpergewicht als Patienten ohne Osteoporose ( p =,41). 8 7 6 Körpergewicht (kg) 5 4 3 2 1 Patienten ohne LWS- Osteoporose Patienten mit LWS- Osteoporose

31 Bei Patienten mit Lendenwirbelsäulen-Osteoporose bestanden signifikant höhere Serumspiegel der Alkalischen Phosphatase (p =,36). Serumspiegel Alkalische Phosphatase (U/l) 225 2 175 15 125 1 75 5 25 Patienten ohne LWS- Osteoporose Patienten mit LWS- Osteoporose Dies galt auch für die Serumspiegel der knochenspezifischen Alkalischen Phosphatase (p =,15 ) und des Osteocalcin (p =,2). Serumspiegel knochenspezifische AP (U/l) 6 5 4 3 2 1 Patienten ohne LWS- Osteoporose Patienten mit LWS- Osteoporose

32 8 Serumspiegel Osteocalcin (ng/ml) 7 6 5 4 3 2 1 Patienten ohne LWS- Osteoporose Patienten mit LWS- Osteoporose Nach der multivariaten Analyse zeigten sich ein geringeres Körpergewicht und ein höherer Osteocalcinspiegel als unabhängige Faktoren für das Vorliegen einer Lendenwirbelsäulen- Osteoporose zum Zeitpunkt der Transplantation. 3.2.2 Osteoporose des Femurhalses Auch am Femurhals zeigten Patienten mit Osteoporose zum Transplantationszeitpunkt einen signifikant höheren Serumspiegel der Alkalischen Phosphatase als Patienten ohne Osteoporose (p <,1). Serumspiegel Alkalische Phosphatase (U/l) 225 2 175 15 125 1 75 5 25 Patienten ohne Femurhals- Osteoporose Patienten mit Femurhals- Osteoporose

33 Dies galt auch für die Serumspiegel der knochenspezifischen Alkalischen Phosphatase (p =,3) und des Osteocalcin (p =,79). Serumspiegel knochenspezifische AP (U/l) 6 5 4 3 2 1 Patienten ohne Femurhals- Osteoporose Patienten mit Femurhals- Osteoporose 6 Serumspiegel Osteocalcin (ng/ml) 5 4 3 2 1 Patienten ohne Femurhals- Osteoporose Patienten mit Femurhals- Osteoporose In der multivariaten Analyse dieser Faktoren konnte ein erhöhter Serumspiegel der alkalischen Phosphatase als unabhängiger Faktor für das Vorliegen einer Femurhalsosteoporose zum Zeitpunkt der Transplantation bestätigt werden.

34 3.3 Risikofaktoren für Knochenmasseverlust nach Nierentransplantation 3.3.1 Prädiktive Marker zum Zeitpunkt der Transplantation Für den Verlauf von Knochendichte, Körpergrößenverlust und Wirbelkörperdeformierungen waren zum Zeitpunkt der Transplantation neben dem Geschlecht und dem Vorbestehen einer Osteoporose des Femurhalses das Alter bei Transplantation, das Alter bei Dialysebeginn sowie die Serumspiegel von Testosteron, Osteocalcin und Knochen-AP maßgeblich. 3.3.1.1 Knochenmasseverlust an der Lendenwirbelsäule Signifikante Auswirkungen auf die Knochendichte der Lendenwirbelsäule hatte bei Männern der Testosteronspiegel. Je höher der Serumspiegel des freien Testosterons zum Zeitpunkt der Transplantation, desto höher war hier der Verlust der Knochenmasse (y = -,2x-1,765, r² =,83, p =,15). Änderung der Knochendichte an der LWS (%) 1 5-5 -1-15 -2-25 5 1 15 2 25 3 35 4 45 5 Serumspiegel des freien Testosterons der Männer zum Zeitpunkt (pg/ml)

35 3.3.1.2 Knochenmasseverlust am Femurhals Bestand schon zum Zeitpunkt der Transplantation eine Osteoporose des Femurhalses, war hier der Knochenmasseverlust signifikant erniedrigt im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende Osteoporose (p =,4) Änderung der Knochendichte des Femurhalses (%) Osteoporose des Femurhalses bei TX 4 3 2 1-1 -2-3 -4-5 Patienten ohne Osteoporose Patienten mit Osteoporose

36 Signifikante Auswirkungen auf die Knochendichte des Femurhalses hatte auch der Serumspiegel der knochenspezifischen Alkalischen Phosphatase. Je geringer der Serumspiegel, desto größer war hier die Abnahme der Knochendichte (y =,68x-4,36, r² =,46, p =,45). Änderung der Knochendichte des Femurhalses (%) 2 15 1 5-5 -1-15 -2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Serumspiegel Knochen-AP (U/l)

37 3.3.1.3 Knochenmasseverlust an der Femurkortikalis Signifikante Auswirkungen auf die Entwicklung der Oberschenkelkortikalis hatten das Geschlecht und das Vorbestehen einer Osteoporose des Femurhalses zum Zeitpunkt der Transplantation. Männer hatten einen höheren Verlust der Kortikalisdichte zu verzeichnen als Frauen (p =,4). Änderung der Knochendichte an der Femurkortikalis (%) 3 2 1-1 -2-3 -4-5 Männliche Patienten Weibliche Patienten Eine vorbestehende Osteoporose des Femurhalses war mit einem größeren Knochenmassenverlust der Femurkortikalis assoziiert (p =,3). Änderung der Knochendichte an der Femurkortikalis (%) -2-4 -6-8 -1-12 -14 Patienten ohne Osteoporose Patienten mit Osteoporose

38 3.3.1.4 Höhenminderung der Lendenwirbelkörper Signifikante Auswirkungen auf die Höhenminderung der Lendenwirbelkörper hatte das Alter der Patienten: Je älter die Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation waren, desto größer war der Höhenverlust der Lendenwirbelkörper (y = -,49x+1,22, r² =,48, p =,3). Höhenänderung der LWS (%) 6 4 2-2 -4-6 -8-1 -12 2 25 3 35 4 45 5 55 6 65 7 Alter zum Zeitpunkt der Transplantation Dies galt in gleicher Weise für ein höheres Alter bei Dialysebeginn (y = -,52x+1,5, r² =,53, p =,3). 6 4 Höhenänderung der LWS (%) 2-2 -4-6 -8-1 -12 1 2 3 4 5 6 7 Patientenalter bei Dialysebeginn

39 In der multivariaten Analyse der signifikanten Faktoren zum Zeitpunkt bestätigten sich die Signifikanzen für den Serumspiegel des freien Testosterons, den Serumspiegel der knochenspezifischen Alkalischen Phosphatase sowie für ein höheres Alter zum Zeitpunkt der Nierentransplantation. 3.3.2 Prädiktive Marker am 2. Tag Am 2. Tag nach Transplantation zeigten die Serumspiegel von 1,25 Vitamin D3 und freiem Testosteron hinsichtlich Knochendichteverlust am Femurhals, Körpergrößenverlust und Höhenverlust der Lendenwirbelkörper signifikante Auswirkungen. Die Blutspiegel von Calcium, Phosphat, Kreatinin, AP, Knochen-AP, Osteocalcin, Parathormon, Prolaktin, FSH, LH und Östradiol sowie die Urinspiegel von Pyridinium, Desoxy-Pyridinium und der Calcium/Kreatinin-Quotient im Urin zeigten keinen signifikanten Zusammenhang. 3.3.2.1 Knochenmasseverlust am Femurhals Je höher der Serumspiegel von 1,25 Vitamin D3 zum Zeitpunkt 2 war, desto geringer fiel die Abnahme der Knochendichte des Femurhalses aus (y =,13x-4,155, r² =,39, p =,49). Änderung Knochendichte Femurhals (%) 2 15 1 5-5 -1-15 -2-5 5 1 15 2 25 3 35 4 45 5 Serumspiegel 1,25 Vitamin D3 Tag 2 (pg/ml)

4 3.3.2.2 Knochenmassseverlust an der Femurkortikalis Signifikante Auswirkungen auf die Abnahme der Kortikalisdichte hatte der Testosteronspiegel zum Zeitpunkt 2. Je höher der Serumspiegel des freien Testosterons zum Zeitpunkt 2, umso stärker war die Abnahme der Kortikalisdichte (y = -,254x+,29, r² =,44, p =,38). Das gilt nur für das Gesamtkollektiv. Bei getrennter Berechnung für Männer und Frauen war der Zusammenhang nicht mehr signifikant. Änderung der Kortikalisdichte (%) 3 2 1-1 -2-3 -4-5 -5 5 1 15 2 25 3 35 Serumspiegel von f-testosteron am Tag 2 (pg/ml)

41 3.3.2.3 Höhenminderung der Lendenwirbelsäule Signifikante Auswirkungen auf die Höhenminderung der Lendenwirbelsäule zeigte der Serumspiegel von 1,25 Vitamin D3 zum Zeitpunkt 2. Je höher der Serumspiegel von 1,25 Vitamin D3, desto geringer war die Höhenabnahme der Lendenwirbelsäule (y =,78x-2,2, r² =,1, p =,17). Höhenänderung der LWS (%) 6 4 2-2 -4-6 -8-1 -12-1 1 2 3 4 5 6 Serumspiegel von 1,25 Vitamin D3 am Tag 2 (pg/ml)

42 3.3.2.4 Verlust von Körpergröße Signifikant protektiv hinsichtlich eines Körpergrößenverlustes wirkte sich der Serumspiegel von 1,25 Vitamin D3 aus. Je höher der gemessene Serumspiegel, desto geringer war der Körpergrößenverlust (y =,23x,67, r² =,5, p =,28). Änderung der Körpergrösse (cm) 2 1-1 -2-3 -4-5 -5 5 1 15 2 25 3 35 4 45 5 Serumspiegel von 1,25 Vitamin D3 am Tag 2 (pg/ml)

43 3.3.3 Marker 12. Monat 12 Monate nach Transplantation zeigten folgende Parameter signifikante Auswirkungen auf Knochendichteverlust und Verlust an Lendenwirbelkörperhöhe: Serumcalcium, Parathormon, Pyridinolin, Desoxy-Pyridinolin und Urin-Calcium. 3.3.3.1 Knochenmasseverlust an der Lendenwirbelsäule Ein negativer Effekt des Parathormons zeigte sich an der Lendenwirbelsäule: je höher der Serumspiegel des Parathormons12 Monate nach Transplantation war, umso größer war der Verlust an Knochendichte der Lendenwirbelsäule (y = -,12x-1,81, r² =,44, p =,37). Knochendichteänderung der LWS (%) 1 5-5 -1-15 -2-25 5 1 15 2 25 3 35 4 45 Serumspiegel Parathormon nach 12 Monaten (pg/ml)

44 Je höher der Serumspiegel des Osteocalcin nach 12 Monaten, umso größer war die Abnahme der Knochendichte der Lendenwirbelsäule (y = -,19x-1,68, r² =,44, p =,38). Knochendichteänderung der LWS (%) 1 5-5 -1-15 -2-25 -1 1 2 3 4 5 6 7 Serumspiegel Osteocalcin nach 12 Monaten (ng/ml) Nach der multivariaten Analyse blieb ein höherer Parathormonspiegel als unabhängiger Faktor für eine erhöhte Knochendichteabnahme an der Lendenwirbelsäule übrig.

45 3.3.3.2 Knochenmasseverlust an der Femurkortikalis Signifikante Auswirkungen auf die Abnahme der Kortikalisdichte hatten das Serumcalcium sowie die Urinspiegel von Pyridinolin und Deoxypyridinolin. Je höher das Serumcalcium zum Zeitpunkt 12 Monate, desto größer war die Abnahme der Kortikalisdichte (y = -11,5x+25,61, r² =,43, p =,4). 3 Änderung der Kortikalisdichte (%) 2 1-1 -2-3 -4-5 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 2,9 3 3,1 Serumcalcium nach 12 Monaten (mmol/l)

46 Ein erhöhter Urinspiegel von Pyridinolin ging mit einer signifikant erhöhten Dichteabnahme der Kortikalis einher (y = -,55x+1,85, r² =,65, p =,11). 3 Änderung der Kortikalisdichte (%) 2 1-1 -2-3 -4-5 5 1 15 2 25 3 Pyridinolin im Urin zum Zeitpunkt 12 (nmol/mmol Krea) Das gleiche galt für den Urinspiegel von Deoxypyridinolin (y = -,266x+2,14, r² =,95, p =,2). 3 Änderung der Kortikalisdicke (%) 2 1-1 -2-3 -4-5 1 2 3 4 5 6 7 Deoxypyridinolin im Urin zum Zeitpunkt 12 (nmol/mmol Krea)

47 Bei der multivariaten Analyse haben sich die Signifikanzen für den Serumspiegel von Kalzium zum Zeitpunkt 12 Monate sowie für die Urinspiegel von Pyridinolin und Desoxypyridinolin zum Zeitpunkt 12 Monate bestätigt. 3.3.4 Erstdiagnose einer Osteoporose 12 Monate nach Transplantation 3.3.4.1 Erstdiagnose einer Osteoporose der Lendenwirbelsäule Nach 12 Monaten war bei 7 von 65 Männern, die zum Zeitpunkt der Transplantation noch keine Osteoporose der Lendenwirbelsäule hatten ( = 1,8 % der Männer ohne Lendenwirbelsäulenosteoporose zum Zeitpunkt der Transplantation) und einer von 27 Frauen, die zum Zeitpunkt der Transplantation noch keine Osteoporose der Lendenwirbelsäule hatten ( = 3,7 % der Frauen ohne Lendenwirbelsäulenosteoporose zum Zeitpunkt der Transplantation) eine Osteoporose der Lendenwirbelsäule neu aufgetreten (Knochendichte an der Lendenwirbelsäule mehr als 2,5 SD unterhalb der Knochendichte junger Erwachsener). Diese Patienten unterschieden sich vom restlichen Patientenkollektiv signifikant durch ein geringeres Alter bei Dialysebeginn (p =,4). 45 4 35 Alter bei Dialysebeginn 3 25 2 15 1 5 Neuauftreten einer LWS- Osteoporose Kein Auftreten einer Osteoporose

48 Weiterhin zeigten diese Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation signifikant höhere Serumspiegel von Parathormon (p =,1) und freiem Testosteron (p =,4). Serumspiegel Parathormon (pg/ml) 8 7 6 5 4 3 2 1 Neuauftreten einer LWS- Osteoporose Kein Auftreten einer Osteoporose Serumspiegel freies Testosteron (pg/ml) 3 25 2 15 1 5 Neuauftreten einer LWS- Osteoporose Kein Auftreten einer Osteoporose Das gilt nur für das Gesamtkollektiv. Bei getrennter Berechnung für Männer und Frauen war der Zusammenhang von Testosteronspiegel und Neuauftreten einer Osteoporose der Lendenwirbelsäule nicht mehr signifikant.

49 War nach 12 Monaten eine Osteoporose der Lendenwirbelsäule neu aufgetreten, war der Serumspiegel von Osteocalcin am Tag 2 nach Transplantation signifikant erhöht (p =,3). 18 Serumspiegel Osteocalcin (ng/ml) 16 14 12 1 8 6 4 2 Neuauftreten einer LWS- Osteoporose Kein Auftreten einer Osteoporose Nach 12 Monaten war bei den Patienten, bei denen eine Osteoporose der Lendenwirbelsäule neu aufgetreten war, im Vergleich zu Patienten ohne Neuauftreten einer Osteoporose ein signifikant höheres Serumkreatinin (p =,3) sowie ein signifikant höherer Parathormonspiegel messbar (p =,1). Serumkreatinin zum Zeitpunkt 12 (mg/dl) 3 2,5 2 1,5 1,5 Neuauftreten einer LWS- Osteoporose Kein Auftreten einer Osteoporose

5 Parathormon zum Zeitpunkt 12 (pg/ml) 3 25 2 15 1 5 Neuauftreten einer LWS- Osteoporose Kein Auftreten einer Osteoporose Weiterhin bestand ein signifikant geringerer Serumspiegel von Phosphat (p =,3). Phosphat zum Zeitpunkt 12 (mg/dl) 3,5 3 2,5 2 1,5 1,5 Neuauftreten einer LWS- Osteoporose Kein Auftreten einer Osteoporose

51 3.3.4.2 Erstdiagnose einer Osteoporose des Femurhalses Nach 12 Monaten war bei 5 von 57 Männern, die zum Zeitpunkt der Transplantation noch keine Osteoporose des Femurhalses hatten ( = 8,8 % der Männer ohne Femurhalsosteoporose zum Zeitpunkt der Transplantation) und 2 von 28 Frauen, die zum Zeitpunkt der Transplantation noch keine Osteoporose des Femurhalses hatten ( = 7,1 % der Frauen ohne Femurhalsosteoporose zum Zeitpunkt der Transplantation) eine Osteoporose des Femurhalses neu aufgetreten. Diese Patienten unterschieden sich vom übrigen Patientenkollektiv durch ein signifikant höheres Serumkreatinin zum Zeitpunkt 12 Monate (p =,7). Serumkreatinin zum Zeitpunkt 12 (mg/dl) 3,5 3 2,5 2 1,5 1,5 Neuauftreten einer Femurhals- Osteoporose Kein Auftreten einer Osteoporose

52 3.3.4.3 Übersicht der Prädiktoren für das Neuauftreten einer Osteoporose nach Nierentransplantation Prädiktor Mittelwert+SD Mittelwert+SD Signifikanz Pat. ohne Osteoporose Pat. mit Osteoporose 1. an der Lendenwirbelsäule Alter bei Dialysebeginn 4 +/- 12 Jahre 3 +/- 1 Jahre p =,4 Parathormon bei Tx 226 +/- 249 pg/ml 558 +/- 442 pg/ml p =,1 Testosteron bei Tx 13 +/- 1 pg/ml 21 +/- 14 pg/ml p =,4 Osteocalcin (Tag 2) 8 +/- 7 ng/ml 14 +/- 9 ng/ml p =,3 Kreatinin (Monat 12) 1,5 +/-,8 mg/dl 2,2 +/-,8 mg/dl p =,3 Parathormon (Monat 12) 11 +/- 79 pg/ml 29 +/- 172 pg/ml p =,1 Phosphat (Monat 12) 3,3 +/-,7 mg/dl 2,7 +/-,8 mg/dl p =,3 2. am Femurhals Kreatinin (Monat 12) 1,5 +/-,6 mg/dl 2,4 +/- 2,3 mg/dl p =,7 Das Alter der Patienten bei Transplantation, die Dialysedauer, die kumulative Cortisondosis, die Blutspiegel von AP, Knochen-AP, Calcium, Prolaktin, FSH, LH, Östradiol und Vitamin D sowie die Urinspiegel von Pyridinolin, Desoxypyridinolin und der Calcium/Kreatinin- Quotient im Urin zeigten keinen signifikanten Zusammenhang mit dem Neuauftreten einer Osteoporose.

53 3.4 Risikofaktoren für das Vorliegen einer Osteoporose 12 Monate nach Nierentransplantation Das Vorliegen einer Osteoporose 12 Monate nach Nierentransplantation war nicht signifikant assoziiert mit dem Knochenmasseverlust während der letzten 12 Monate, und auch ein Vitamin D-Mangel (Vitamin D < 2 ng/ml) zeigte keinen signifikanten Einfluss. 3.4.1 Osteoporose der Lendenwirbelsäule 12 Monate nach Transplantation lag bei insgesamt 15 % der Patienten eine Osteoporose der Lendenwirbelsäule (T < - 2,5 SD) vor. Dies betraf 12 von 71 Männern (= 16,9 % der Männer) und 3 von 29 Frauen (= 1,3 % der Frauen). Der Zusammenhang mit dem Vorbestehen einer Osteoporose bereits zum Zeitpunkt der Transplantation war hier signifikant (p <,1). Desweiteren zeigten Patienten mit Osteoporose der Lendenwirbelsäule 12 Monate nach Nierentransplantation zum Zeitpunkt der Transplantation signifikant höhere Serumspiegel der Alkalischen Phosphatase als Patienten ohne Lendenwirbelsäulen-Osteoporose (p =,1). Alkalische Phosphatase zum Zeitpunkt (U/l) 2 18 16 14 12 1 8 6 4 2 keine Osteoporose Osteoporose der Lendenwirbelsäule

54 Dies galt auch für die Zeitpunkte 2 Tage (p =,5) und 12 Monate nach Transplantation (p =,46). Alkalische Phosphatase am Tag 2 (U/l) 2 18 16 14 12 1 8 6 4 2 keine Osteoporose Osteoporose der Lendenwirbelsäule Alkalische Phosphatase nach 12 Monaten (U/l) 25 225 2 175 15 125 1 75 5 25 keine Osteoporose Osteoporose der Lendenwirbelsäule

55 In gleicher Weise erhöht war bei diesen Patienten der Serumspiegel der knochenspezifischen Alkalischen Phosphatase zum Zeitpunkt der Transplantation (p =,47), 2 Tage nach Transplantation (p <,1) sowie nach 12 Monaten (p =,23). Knochenspezifische AP zum Zeitpunkt (U/l) 45 4 35 3 25 2 15 1 5 keine Osteoporose Osteoporose der Lendenwirbelsäule Knochenspezifische AP nach 2 Tagen (U/l) 5 45 4 35 3 25 2 15 1 5 keine Osteoporose Osteoporose der Lendenwirbelsäule

56 Knochenspezifische AP nach 12 Monaten (U/l) 7 6 5 4 3 2 1 keine Osteoporose Osteoporose der Lendenwirbelsäule Patienten mit 12 Monate nach Transplantation vorliegender Osteoporose der Lendenwirbelsäule wiesen zum Zeitpunkt der Transplantation (p =,49) sowie 2 Tage nach Transplantation (p =,5) signifikant erhöhte Serumspiegel von Osteocalcin auf. Osteocalcin zum Zeitpunkt (ng/ml) 5 4 3 2 1 keine Osteoporose Osteoporose der Lendenwirbelsäule

57 Osteocalcin nach 2 Tagen (ng/ml) 18 16 14 12 1 8 6 4 2 keine Osteoporose Osteoporose der Lendenwirbelsäule Auch die Parathormonspiegel zum Zeitpunkt der Transplantation (p =,32) und 12 Monate nach Transplantation (p =,19) waren bei diesen Patienten signifikant erhöht. Parathormon zum Zeitpunkt (pg/ml) 6 5 4 3 2 1 keine Osteoporose Osteoporose der Lendenwirbelsäule

58 Parathormon nach 12 Monaten (pg/ml) 225 2 175 15 125 1 75 5 25 keine Osteoporose Osteoporose der Lendenwirbelsäule Gleiches galt für den Serumspiegel von Phosphat zum Zeitpunkt der Transplantation (p =,18). Serumphosphat zum Zeitpunkt (mg/dl) 8 7 6 5 4 3 2 1 keine Osteoporose Osteoporose der Lendenwirbelsäule

59 3.4.2 Osteoporose des Femurhalses Eine Osteoporose des Femurhalses lag 12 Monate nach Transplantation bei insgesamt 18 % der Patienten vor. Davon betroffen waren 15 von 71 Männern (= 21,1 % der Männer) und 3 von 29 Frauen (= 1,3 % der Frauen). Auch hier war der Zusammenhang mit dem Vorbestehen einer Osteoporose des Femurhalses bereits zum Zeitpunkt der Transplantation signifikant (p <,1). Zusätzlich war bei Patienten mit Osteoporose des Femurhalses 12 Monate nach Transplantation eine signifikant höhere Abnahme der Cortikalisdichte während der vergangenen 12 Monate zu verzeichnen (p =,62). Änderung der Cortikalisdichte (%) -2-4 -6-8 -1-12 keine Osteoporose des Femurhalses Osteoporose des Femurhalses

6 Bei Patienten mit Osteoporose des Femurhalses zum Zeitpunkt 12 Monate nach Nierentransplantation zeigte sich zusätzlich ein erhöhter Serumspiegel der Alkalischen Phosphatase zum Zeitpunkt der Transplantation (p =,19) sowie 2 Tage nach Transplantation (p =,5). Alkalische Phosphatase zum Zeitpunkt (U/l) 2 18 16 14 12 1 8 6 4 2 keine Osteoporose Osteoporose des Femurhalses Alkalische Phosphatase nach 2 Tagen (U/l) 225 2 175 15 125 1 75 5 25 keine Osteoporose Osteoporose des Femurhalses In der multivariaten Analyse dieser Faktoren bestätigte sich die Signifikanz für den Serumspiegel der Alkalischen Phosphatase am Tag 2 für den erhöhten Knochenmassenverlust des Femurhalses.

61 3.4.3 Übersicht der Prädiktoren für das Vorliegen einer Posttransplantations-Osteoporose Prädiktor Mittelwert+SD Mittelwert+SD Signifikanz Pat. ohne Osteoporose Pat. mit Osteoporose 1. an der Lendenwirbelsäule vorbestehende Osteoporose p =,1 AP bei Tx 118 +/- 65 U/l 166 +/- 76 U/l p =,1 AP (Tag 2) 12 +/- 68 U/l 159 +/- 84 U/l p =,5 AP (Monat 12) 147 +/- 74 U/l 212 +/- 17 U/l p =,46 Knochen-AP bei Tx 22 +/- 18 U/l 37 +/- 23 U/l p =,47 Knochen-AP (Tag 2) 21 +/- 11 U/l 39 +/- 26 U/l p =,1 Knochen-AP (Monat 12) 33 +/- 19 U/l 53 +/- 39 U/l p =,23 Osteocalcin bei Tx 23 +/- 18 ng/ml 37 +/- 46 ng/ml p =,49 Osteocalcin (Tag 2) 7 +/- 7 ng/ml 15 +/- 1 ng/ml p =,5 Parathormon bei Tx 218 +/- 239 pg/ml 447 +/- 49 pg/ml p =,32 Parathormon (Monat 12) 98 +/- 77 pg/ml 178 +/- 142 pg/ml p =,19 Phosphat bei Tx 5,8 +/- 2, mg/dl 7,1 +/- 2,2 mg/dl p =,18 2. am Femurhals vorbestehende Osteoporose p =,1 AP bei Tx 117 +/- 64 U/l 159 +/- 77 U/l p =,19 AP (Tag 2) 115 +/- 46 U/l 178 +/- 125 U/l p =,5 Der Knochenmasseverlust während der vergangenen 12 Monate, das Alter der Patienten bei Transplantation, das Alter der Patienten bei Beginn der Dialysebehandlung, die Dialysedauer, die kumulative Cortisondosis, die Blutspiegel von Calcium, Kreatinin, Prolaktin, FSH, LH, Östradiol, Testosteron und Vitamin D sowie die Urinspiegel von Pyridinolin, Desoxypyridinolin und der Calcium/Kreatinin-Quotient im Urin zeigten keinen signifikanten Zusammenhang mit dem Vorliegen einer Osteoporose 12 Monate nach Transplantation.