Genetische Vorsorgeunteruntersuchung des Osteoporoserisikos. Osteoporose

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1 Ausgabe 11/06 Institutsletter Virtuelles Institut für Jugend- & Erwachsenenbildung im Gesundheitsbereich A-3500 Krems, Herzogstraße 13, Tel: , Medizinische Leitung Univ.-Doz. DDr. Hans J. Schön (Zugeordnet dem Zentrum für Physiologie und Pathophysiologie, Institut für Medizinische Chemie, Medizinische Universität Wien, Active Member of the New York Academy of Sciences & Member of the American Association for Advancement of Science) Genetische Vorsorgeunteruntersuchung des Osteoporoserisikos Osteoporose Osteoporose ist die meist verbreitete Knochenstoffwechselerkrankung in den Industrieländern. Sie ist definiert als Skeletterkrankung, hervorgerufen durch geringe Knochenmasse und mikroarchitektonischen Verfall des Knochengewebes, mit einem erhöhten Risiko für Brüchigkeit der Knochen und Anfälligkeit für nicht-traumatische Knochenbrüche. Osteoporose wird daher als eine zunehmende Volkskrankheit der ganzen Weltbevölkerung gesehen. Nicht nur Frauen, vor allem in der Postmenopause, auch Männer erkranken immer häufiger an Osteoporose. In den Industrieländern gehen mindestens 90% aller Hüft- und Wirbelbrüche bei älteren Frauen, sowie mehr als 70% bei älteren Männern auf Osteoporose zurück. Das Risiko für einen Knochenbruch bei einer Frau bis zum 50. Lebensjahr beträgt 16% für Hüftbrüche, 15% für Handgelenksbrüche und 32% für Wirbelbrüche. Ungefähr die Hälfte aller 80-jährigen Frauen leidet an Osteoporose. Auch Männer haben bis zu ihrem 50. Lebensjahr ein 6%iges Risiko für Hüftbrüche und ein 16-25%iges Risiko, einen Knochenbruch nach dem 50. Lebensjahr zu erleiden. Aufgrund der ständig steigenden Lebenserwartung und der zunehmenden Überalterung der Bevölkerung werden auch die Osteoporosefälle und die Kosten für die Behandlung und die Rehabilitation drastisch steigen.

2 Collagen I Genpolymorphismus (COLIA1 G 2046 T Sp1 Genpolymorphismus) Einleitung: Das Gen Collagen Typ I ist verantwortlich für die Bildung des Kollagen Typ 1, dem Hauptbestandteil der organischen Knochenmatrix. Eine Veränderung in diesem Genabschnitt vermindert die Aktivität dieses Gens und damit auch die Knochendichte, die Entwicklung von Osteoporose und das Risiko für Knochenbrüche. Genotypen und Krankheitsrisiken: SS: 61% der Bevölkerung, normaler Genotyp Ss: 36% der Bevölkerung, mäßig erhöhtes Risiko für Osteoporose und Knochenbrüche ss: 3% der Bevölkerung, erhöhtes Risiko für Osteoporose und Knochenbrüche, verminderte Knochendichte Assoziierte Erkrankungen und mögliche Risiken Knochendichte und Frakturrisiko: Knochendichtemessungen haben ergeben, dass vor allem ältere Frauen und Männer, die Träger des Genotyps ss sind, eine weit geringere Knochendichte (BMD) aufweisen als jene des SS-Typs, bereits der Ss-Typ zeigt eine leicht geringere Knochendichte. Besonders deutlich sind diese Auswirkungen im Bereich des Oberschenkelhalsknochens und der Wirbelsäule, vor allem der Lendenwirbelsäule. Auch der Mineralgehalt des Knochens (BMC) und die Schallgeschwindigkeit (SOS) bei einer Ultraschallmessung zeigen bei den beiden Genotypen ss und Ss geringere Werte. Eine Studie an jungen Erwachsenen zeigt, dass auch hier Träger des ss- Genotyps geringere Knochendichte, geringeren Mineralgehalt und weniger Muskelmasse (LBM) aufweisen. Weiters sind Körper- und Knochenbau etwas kleiner. Durch diesen genetischen Einfluß auf die Knochendichte steigt das Risiko deutlich an, Knochenbrüche zu erleiden. Träger des Genotyps ss haben ein bis zu 6-fach höheres Risiko für Knochenbrüche. Über 9% aller erlittenen Knochenbrüche gehen auf das COLIA1-Gen und dem ss Genotyp zurück. Betroffen sind die Regionen Handgelenk, Wirbel und Oberschenkelhals. Eine europäische Studie zeigt, dass nur 6% aller Nicht- Osteoporosepatienten Träger des Genotyps ss sind, jedoch 14% der Osteoporosepatienten. Bei Osteoporosepatienten mit bereits erlittenen Knochenbrüchen stieg die Verteilung des ss-genotyps auf 28%.

3 Auch bei Personen mit gleichwertiger Knochendichte ist das Frakturrisiko beim Genotyp-ss deutlich erhöht. Hormonersatztherapie: Eine rechtzeitige Hormonersatztherapie verhindert bei Patienten mit dem Ss- oder ss-genotyp einen Knochensubstanzverlust die Knochendichte bleibt daher erhalten. Eine 3-jährige Studie mit zyklischem Etidronat (Bisphosphonat) zeigt jedoch, dass eine Zunahme der Knochendichte am Oberschenkelhals nur bei Patienten mit dem Genotyp SS zu erkennen war. Einleitung: Vitamin D Rezeptor (BsmI) Genpolymorphismus (VDR BsmI Genpolymorphismus) Das Vitamin D3 Rezeptor-Protein leitet zusammen mit dem aktiven Vitamin D3 (Kalzitriol) die Bildung eines spezifischen, kalziumbindenden Proteins ein, welches die Aufnahme von Kalzium aus der Nahrung ermöglicht. Die unterschiedlichen Genotypen in diesem Genabschnitt sind mit Störungen im Knochenstoffwechsel assoziiert. Genotypen und Krankheitsrisiken: BB: 18% der Bevölkerung, assoziiert mit vermindertre Knochendichte, geringeres Risiko für Brust- und Prostatakrebs Bb: 46% der Bevölkerung bb: 36% der Bevölkerung, assoziiert mit Nebenschilddrüsenüberfunktion Assoziierte Erkrankungen und mögliche Risiken Knochendichte und Frakturrisiko: Träger des BB-Genotyps zeigen eine deutlich verminderte Knochendichte (BMD/bone mass density) als Träger des bb Genotyps, messbar vor allem am Oberschenkelhalsknochen, an der Hüfte, an der Lendenwirbelsäule und am Oberarm. Zusätzlich steigt bei den BB-Trägern das Risiko auf Knochenbrüche, insbesonders auf Wirbelbrüche. Erniedrigt sind beim BB Genotyp knochenstoffwechselspezifische Blutwerte wie Osteocalcin. Werden Patienten mit einer verminderten Knochendichte mit einer antiresorptiven Bisphosphattherapie mit zeitgleicher Kalziumergänzung behandelt (Etidronat 400mg/Tag und Kalzium 1000mg/Tag) so zeigt sich nach einem Jahr beim Genotyp BB die deutlichste Besserung. Auch

4 sprechen sie am besten auf eine Behandlung mit Raloxifen an (Studie an postmenopausalen Frauen). Eine Behandlung mit Alendronat wirkt am besten bei postmenopausalen Frauen mit dem bb-genotyp. Betreiben Frauen mit zu geringer Knochendichte mindestens 3mal pro Woche Sport, so zeigen sich hier bei Patientinnen mit dem BB-Genotyp die besten Trainingserfolge. Kontrazeption, "Pille": Wenn junge Frauen über einen Zeitraum von mehr als drei Monaten die Pille einnehmen, verringert sich bei Trägerinnen des BB-Genotyps der Osteocalcinspiegel im Blut, bei Trägerinnen des Bb-Genotyps ebenfalls der Osteocalcinspiegel und die alkalische Phosphatase, bei Frauen mit dem bb-genotyp zeigen sich keine messbaren Veränderungen. Erkrankungen der Nebenschilddrüsen: Höheres Risiko an einer Nebenschilddrüsenüberfunktion zu erkranken besteht bei Patienten mit dem bb-genotyp, während Träger bereits eines B-Allels eine deutlich langsamere Krankheitsentwicklung zeigen. Wachstumsentwicklung: Buben, die Träger des BB-Genotyps sind, sind bei der Geburt deutlich kleiner, leichter und haben weniger Körperoberfläche als Buben mit dem bb-genotyp. Im Gegensatz dazu sind Mädchen mit dem BB-Genotyp in bezug auf Größe und Gewicht gegenüber den Mädchen mit dem bb- Genotyp bevorzugt. Dies zeigt, dass dieser Genpolymorphismus Einfluss auf das intrauterine und postnatale Wachstum hat - direkt oder über Interaktionen mit geschlechtsspezifischen Wachstumsregulatoren. Brustkrebs: Frauen mit dem Genotyp BB haben ein etwas geringeres Risiko, an Brustkrebs zu erkranken. Bereits erkrankte Frauen mit diesem Genotyp haben ein 4-fach niedrigeres Risiko, Metastasen auszubilden als erkrankte Frauen mit dem bb-genotyp. Prostatakrebs: Auch bei der Entwicklung des Prostatakrebses zeigt der BB-Genotyp einen schützenden Effekt, diese Krankheit zu entwickeln. Am meisten begünstigt sind Männer mit dem Genotyp BB und einem 25-Hydroxyvitamin-D Level unter dem Durchschnittswert. Auch ältere Männer haben ein geringeres Risiko, diesen Krebs zu entwickeln.

5 Einleitung: Östrogenrezeptor-alpha Genpolymorphismus (ESR1 PvuII/XbaI Genpolymorphismus) Östrogene haben vorteilhafte Effekte für die Instandhaltung des menschlichen Skeletts wie Regulation des Knochenstoffwechsels, Erreichen der bestmöglichen Knochenmasse (Peak Bone Mass) und Einschränkung des Knochenverlustes sowohl bei Frauen als auch Männern. Gesteuert werden diese Hormone durch die Östrogenrezeptoren. Der Östrogenrezeptor-alpha ist der hauptverantwortliche Rezeptor für den Knochenstoffwechsel. Haplotypen-Verteilung: px: 54,5% PX: 36% Px: 10% px: 0,5% Osteoporoserisiko: Da die beiden Genpolymorphismen PvuII und XbaI im Zusammenhang stehen, kommen viele medizinische Studien zu unterschiedlichen Ergebnissen bezüglich des Osteoporoserisikos und dessen Korrelation zu den einzelnen Genotypen. Daher ist es wichtig, diese beiden Genpolymorphismen in deren Wirkung zu kombinieren. Beobachtungen der aktuellsten Studie (Rotterdam Study) bezüglich der Östrogenrezeptor- Genotypen und deren Assoziation mit Osteoporoserisikofaktoren kommen zu folgenden Ergebnissen: Der Haplotyp px ist der hauptverantwortliche Haplotyp für die Entstehung der Osteoporose und betrifft nur Frauen: Trägerinnen mit dem Haplotyp px haben eine deutlich geringere Knochendichte, während Frauen mit dem Haplotyp PX die höchsten Knochendichtewerte aufweisen. Frauen mit einem Haplotyp px kommen um 0,6 Jahre früher in die Menopause, jene mit zwei px-haplotypen um 1,2 Jahre. Das Risiko für Wirbelbrüche ist für Frauen mit dem Haplotyp px 2-fach erhöht, mit zwei Haplotypen px 4-fach erhöht. Weiter assoziierte Erkrankungen und mögliche Risiken: Frauen mit dem Genotyp xx oder Xx haben statistische gesehen einen höheren Body-Mass-Index (BMI), höhere Fettmasse, größeren Taillenumfang und ein größeres Verhältnis des Taillenumfanges zum Hüftumfang, alles Risikofaktoren für Fettleibigkeit. Ebenfalls betroffen davon sind Frauen mit dem Genotyp PP und Pp, wobei hier vor allem bei

6 älteren Frauen mit dem Genotyp PP eine deutliche Gewichtszunahme im Alter zu erkennen ist. Frauen mit dem P-Allel haben auch ein höheres Risiko, sich einer gynäkologischen Operation unterziehen zu müssen. Das Risiko für Frauen mit dem Genotyp PP für eine Gebärmutterentfernung bis zum 60. Lebensjahr beträgt 27%, für Frauen mit dem Pp Genotyp 18% und für Frauen mit dem pp Genotyp 9%. Literatur: beim Verfasser Univ.-Doz. DI DDr. Hans J. Schön, Chemiker, Biologe, FA f. med. & chem. Labordiagnostik und Allgemeinmediziner, A-1170 Wien, Ranftlgasse 5/Top 1 Tel: , A-3500 Krems, Herzogstraße 13, Tel: , : office@labmed.at,