Adjuvante Systemtherapie des frühen Mammakarzinoms

UPDATE: FRÜHES MAMMAKARZINOM 41 Adjuvante Systemtherapie des frühen Mammakarzinoms Jens Huober 1, Beat Thürlimann 2, 1 Universitätsfrauenklinik Düsseldorf, 2 Brustzentrum Kantonsspital St. Gallen Die Mehrzahl der Patientinnen mit primärem Mammakarzinom erhält heute eine adjuvante Therapie. Dieser Paradigmenwechsel in der Behandlung des frühen Mammakarzinoms beruht auf der Erkenntnis, dass Brustkrebs auch im frühen Stadium nicht ausschließlich als lokale, sondern auch als systemische Erkrankung aufgefasst werden sollte. Der Beitrag stellt die derzeit empfohlenen Therapieoptionen bei prä- und postmenopausalen Frauen vor. Die Systemtherapie spielt eine wichtige Rolle im Behandlungskonzept des primären Mammakarzinoms und ist die Basis der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms. Die Entwicklung der adjuvanten Systemtherapie begann in den 1970-iger Jahren und war die Folge einer veränderten Auffassung der Mammakarzinom-Erkrankung als systemische und nicht nur als lokale Erkrankung. Die Beobachtung, dass die meisten Rezidive Fernmetastasen waren und dass eine ausgedehnte radikale Chirurgie nicht zu einer Verbesserung des Überlebens führte, waren die Grundlage dieser Auffassung. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass es im Körpersystem schlafende Tumorzellen geben muss, die für die oft viele Jahre später auftretende Metastasierung verantwortlich sind. Ist es einmal zu einer Fernmetastasierung gekommen, ist ein Mammakarzinom üblicherweise nicht mehr heilbar und die Patientin wird zumeist an dieser Erkrankung versterben. Es ist daher naheliegend, dass im primären Behandlungskonzept die Lokaltherapie durch adjuvante systemische Therapien ergänzt wird, um die bei Primärdiagnose möglicherweise vorhandenen Mikrometastasen zu vernichten. Um diesen Ansatz zu überprüfen, wurde in randomisierten Studien die Wertigkeit einer Chemotherapie oder endokrinen Therapie als adjuvante Therapie des frühen uelle: Sebastian Kaulitzki Fotolia.com 02/2013 ONKOLOGIE heute

42 UPDATE: FRÜHES MAMMAKARZINOM Mammakarzinoms getestet. Parallel dazu wurde ein brusterhaltendes chirurgisches Vorgehen mit der damaligen Standardmethode der modifiziert radikalen Mastektomie verglichen. Dabei zeigte sich, dass durch die Einschränkung der operativen Radikalität die Prognose des frühen Mammakarzinoms nicht negativ beeinflusst wurde [1]. Die Fragestellung der chirurgischen, weniger radikalen Therapie war daher eng mit der Frage des Einsatzes der systemischen Therapie verbunden. Diese Tendenz der reduzierten chirurgischen Radikalität hat sich in den letzten Jahren mit der Einführung der Entfernung der axillären Molekularer Subtyp Luminal A Luminal B (HER2 neg) Luminal B (HER2 positiv) HER2 Typ (non luminal) Basal like Wächterlymphknoten (Sentinel- Lymphknoten) anstelle der systematischen axillären Lymphonodektomie beim klinisch nodalnegativen Mammakarzinom weiter entwickelt. Aktuelle Daten zeigen, dass sogar bei einem befallenen Sentinel-Lymphknoten unter bestimmten Voraussetzungen auf eine axilläre Lymphonodektomie verzichtet werden kann [2]. Pioniere, die diese Entwicklungen in der Behandlung des frühen Mammakarzinoms initiiert und vorangetrieben haben, waren Bernard Fisher, lange Jahre Vorsitzender der amerikanischen Studiengruppe NSABP, sowie Umberto Veronesi und Giovanni Bonnadonna vom Definition Therapie Bemerkungen ERu/o PgR positiv HER2 negativ KI67 niedrig ER u / o PgR positiv HER2 negativ KI67 hoch ER u/o PgR positiv HER2 positiv Jedes KI67 ER und PgR negativ HER2 positiv ER und PgR negativ HER2 negativ Endokrine Therapie Endokrine Therapie ± Chemotherapie Endokrine Therapie Chemotherapie Anti-HER2-Therapie Chemotherapie Anti-HER2 Therapie Chemotherapie Wenige ggf. CHT, z.b. hoher Nodalstatus Anstatt KI67 ggf. auch Grading (G3) möglich zum Unterscheiden Luminal A und B Expression von ER und PgR und Risiko leiten Therapieentscheidung bzgl. Chemotherapie Basal like und triple negativ sind nicht vollständig überlappend (ca 75%) Besondere histologische Subtypen (medulläre Histologie und adenoid-zystischer Typ) haben eine gute Prognose. Ggf. keine oder weniger CHT möglich Tab. 1: Molekulare Subtypen des Mammakarzinoms, ihre Charakteristika und empfohlene Therapieoptionen (nach [19]) Mailänder Tumorinstitut. In dieser Übersicht soll die Entwicklung der adjuvanten systemischen Therapie dargestellt werden. Adjuvante Chemotherapie des frühen Mammakarzinoms In Studien der NSABP und des Mailänder Tumorinstitutes wurden in ersten Pilotstudien bei Patientinnen mit nodalpositiver Erkrankung eine Chemotherapie (CMF oder MF) mit keiner adjuvanten Therapie, dem Standard in den 1970-iger Jahren, randomisiert verglichen. Die 20-Jahres-Langzeitergebnisse dieser Studien haben gezeigt, dass das erkrankungsfreie Überleben (DSF) und auch das Gesamtüberleben mit einer CMF-Chemotherapie über 1 Jahr signifikant verlängert werden konnten [3]. Nach der Einführung der Stoffgruppe der Anthrazykline in die Behandlung von Brustkrebs wurden in unterschiedlichen Studien anthrazyklinbasierte Schemata mit CMF in der adjuvanten Situation verglichen. In Einzelstudien zeigten sich je nach verwendetem anthrazyklinhaltigen Regime und je nach Vergleichsarm unterschiedliche Ergebnisse, wobei nicht in allen Studien ein signifikanter Vorteil zugunsten einer anthrazyklinhaltigen Therapie festgestellt werden konnte. In der Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists` Collaborative Group (EBCTCG) wurden alle diese Studien zusammengefasst untersucht [4]. Die Metaanalyse ergab einen moderaten, aber signifikanten Unterschied zugunsten der anthrazyklinhaltigen Regime (10-Jahres Gewinn bezüglich der brustkrebsbedingten Mortalität von 4,1 %). Dieser Unterschied zeigte sich allerdings nur in denjenigen Einzelstudien, in denen die Anthrazykline Teil eines Dreierregimes waren und über 6 Zyklen gegeben worden waren. ONKOLOGIE heute 02/2013

UPDATE: FRÜHES MAMMAKARZINOM 43 In den aktuellen Auswertungen der EBCTCG wurden in einer Metaanalyse anthrazyklinhaltige Regime mit anthrazyklin-taxanhaltigen Regimen verglichen, da sich in Einzelstudien wiederum uneinheitliche Ergebnisse gezeigt hatten. Bei diesen Untersuchungen ergab sich ein signifikant verbessertes 10-Jahres erkrankungsfreies Überleben (DFS) um 4,6 % und eine Verringerung der brustkrebsbedingten Mortalität um 2,8 % mit den anthrazyklintaxanhaltigen Regimen verglichen mit den reinen anthrazyklinhaltigen Kombinationen. Diese Unterschiede zugunsten anthrazyklin-taxanhaltiger Regime waren jedoch in den Studien weniger ausgeprägt, in denen ein adäquater Kontrollarm (mindestens 6 Zyklen Anthrazykline) verwendet worden war [4]. In diese Metaanalyse waren hauptsächlich Patientinnen mit nodalpositiver Erkrankung eingeschlossen worden. In einer spanischen Studie [5] zeigte sich auch bei nodalnegativen Tumoren mit zusätzlichen Risikofaktoren mit der Kombination aus Anthrazyklinen und Taxanen (TAC) gegenüber einer alleinigen Anthrazyklin-haltigen Therapie (FAC) ein signifikant besseres erkrankungsfreies Überleben (87,8 % vs. 81,8 %) nach median 77 Monaten, jedoch ohne eindeutige Verbesserung des Gesamtüberlebens. Insgesamt ergibt sich auf Basis der Metaanalysedaten, dass durch eine adjuvante Chemotherapie eine Mortalitätsreduktion um 36 % im Vergleich zu keiner adjuvanten Chemotherapie erreicht werden kann, wenn das effektivste Regime (also Anthrazykline-Taxane) eingesetzt wird. Ob eine dosisdichte Chemotherapie einer konventionell dosierten Chemotherapie überlegen ist, ist widersprüchlich. In der NSABP-38- Studie wurden 4.894 nodalpositive Patientinnen zu 6 Zyklen TAC konventionell alle 3 Wochen oder zu dosisdichtem (dd) 4 X EC 4x Paclitaxel (±Gemcitabin) alle 2 Wochen randomisiert [6]. Dabei konnten nach im Mittel 5,3 Jahren Beobachtungszeit keine signifkanten Unterschiede im erkrankungsfreien Überleben und Gesamtüberleben zwischen den beiden Therapieregimen beobachtet werden. Auch in einer englischen Studie ergab sich bei 4.391 Patientinnen durch dd Epirubicin (100 mg/m 2 alle 2 oder 3 Wochen x 4), gefolgt von 4 x CMF, keine Verbesserung der Prognose [7]. In einer Studie der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) wurde bei 1.284 Patientinnen mit mindestens 4 befallenen Lymphknoten ein dosisdichtes, dosisintensiviertes Regime mit sequenziell eingesetzten Anthrazyklinen, Taxanen und Cyclophosphamid verglichen mit 4 x EC 4x Paclitaxel alle 3 Wochen. Dabei ergab sich ein signifikanter Vorteil für das dosisdichte und -intensivierte Regime hinsichtlich des DFS (56 % vs. 47 %) und des Gesamtüberlebens (69 % vs. 59 %) nach 10 Jahren [8]. Einschränkend ist allerdings zu sagen, dass das in dieser Studie verwendete konventionelle Kontrollregime nach heutigem Maßstab nicht mehr als optimale adjuvante Therapie anzusehen ist. Der absolute Nutzen einer dosisdichten Therapie kann daher auch weiterhin nicht eindeutig bestimmt werden und muss gegen die Kurzzeitrisiken (febrile Neutropenie, Infektionen und Mukositis) sowie die potenziellen Langzeitrisiken (kardiale Toxizität, sekundäre Neoplasien und prämature Menopause) abgewogen werden. Adjuvante endokrine Therapie bei postmenopausalen Frauen Bei Patientinnen mit hormonsensitivem Mammakarzinom hat sich die adjuvante endokrine Therapie als eine sehr wirksame und zumeist auch gut verträgliche Behandlungsoption erwiesen. Bei postmenopausalen Patientinnen war Tamoxifen, über 5 Jahre gegeben, lange Zeit die Standardtherapie. Aufgrund der Wirksamkeit und des günstigen Nebenwirkungsprofils in der metastasierten Situation wurden Aromatasehemmer der dritten Generation (Letrozol, Anastrozol und Exemestan) als adjuvante Therapie mit Tamoxifen bei postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiver Erkrankung untersucht. Dabei wurden verschiedene Studiendesigns gewählt, welche die unterschiedlichen Möglichkeiten der Integration der Aromatasehemmer in die adjuvante endokrine Therapie widerspiegeln (Tab. 1). Sowohl als Upfront-Therapie als auch in der Sequenz mit Tamoxifen haben sich 5 Jahre Aromatasehemmer-basierte Behandlungen gegenüber 5 Jahren Tamoxifen bezüglich des DFS (2 7 % absoluter Unterschied) sowie auch in einigen Studien bezüglich des Gesamtüberlebens (1,5 4 % absoluter Unterschied) als signifikant überlegen gezeigt. Diese Daten haben zu nationalen und internationalen Empfehlungen geführt, wonach Aromatasehemmer bei der Mehrheit der postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom Bestandteil der Therapie sein sollten [9]. Bei Patientinnen mit höherem Risiko [Progesteronrezeptor(PgR)-, HER2+, hohe Proliferation, fortgeschrittenes Stadium (Tumorgröße, Lymphknotenbefall)] sollte eine Upfront-Therapie mit Aromatasehemmern erwogen werden, bei nicht-high-risk-patientinnen sind sowohl eine Upfront-Therapie als auch eine Sequenztherapie sinnvolle Optionen. Bei Patientinnen mit sehr niedrigem Rezidivrisiko erscheint ein klinisch relevanter Un- 02/2013 ONKOLOGIE heute

44 UPDATE: FRÜHES MAMMAKARZINOM terschied zwischen Tamoxifen allein und Aromatasehemmer-basierter Therapie sehr unwahrscheinlich; Tamoxifen alleine kann hier eine mögliche Alternative sein. Gerade bei diesen Patientinnen spielt auch das unterschiedliche Toxizitätsprofil zwischen Tamoxifen und den Aromatasehemmern eine wichtige Rolle. Grundsätzlich sollte bei der Therapieentscheidung die am Besten verträgliche Substanz mit der besten Adhärenz und dem geringsten negativen Einfluss auf den Gesundheitszustand und die Lebensqualität gewählt werden. Es hat sich gezeigt, dass bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom rund die Hälfte der Rezidive erst nach 5 Jahren auftritt. Diese Beobachtung führte dazu, dass unterschiedliche Studien die Auswirkungen einer Verlängerung der adjuvanten endokrinen Therapie für 3 bis 5 weitere Jahre untersucht haben. Die größte Studie war die MA 17- Studie, in der bei 5.170 postmenopausalen Patientinnen, die bereits 5 Jahren Tamoxifen erhalten hatten, 5 Jahre Letrozol mit 5 Jahren Plazebo verglichen wurden [10]. Dabei zeigte sich, dass mit der verlängerten adjuvanten endokrinen Therapie eine Reduktion des Rezidivrisikos um 43 % für die gesamte Studienpopulation erreicht werden konnte. Bei den Patientinnen mit initial nodalpositiver Erkrankung wurde auch eine signifikante Reduktion des Mortalitätsrisikos um 39 % gesehen. In der ATLAS-Studie wurden 6.846 Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Tumor nach 5 Jahren Tamoxifen zu 5 weiteren Jahren Tamoxifen oder zur Beendigung der Tamoxifenbehandlung randomisiert. Mit der längeren Therapiedauer zeigten sich ein signifikant vermindertes Rezidivrisiko (21,4 % vs. 25,1 % ) und eine verminderte brustkrebsbedingte Mortalität (12,2 % vs. 15,0%). Der Therapieeffekt war hauptsächlich in den Jahren 10 bis 14 zu sehen [1] und erwies sich als unabhängig von Alter, Menopausenstatus oder Nodalstatus. Adjuvante endokrine Therapie bei prämenopausalen Frauen Bei Patientinnen mit prämenopausalem Mammakarzinom ist eine 5-jährige Therapie mit Tamoxifen immer noch die Standardtherapie. Aromatasehemmer alleine sind kontraindiziert. Die Unterdrückung der Ovarfunktion (OFS), entweder durch GnRH-Analoga, Ovarektomie oder Radiotherapie, ist eine wirksame Option und hat im Vergleich zu keiner Therapie das erkrankungsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben signifikant verbessert (4,3 % bzw. 3,2 % Unterschied nach 15 Jahren hinsichtlich der Rezidiv-/ Mortalitätsrate) [12]. Die Wertigkeit einer OFS nach Chemotherapie oder zusammen mit Tamoxifen ist weniger klar. Retrospektive Daten suggerieren, dass nur jüngere Patientinnen (unter 40 Jahren) von einer zusätzlichen OFS profitieren. Falls Tamoxifen kontraindiziert ist, kann eine OFS alleine oder eine Kombination aus OFS und Aromatasehemmer eine Option sein. Die Kombination aus OFS und Aromatasehemmer war nicht wirksamer als OFS mit Tamoxifen, jedoch mit mehr Nebenwirkungen assoziiert (z.b. Beeinträchtigung der Knochengesundheit) [13]. Adjuvante Therapie des HER2- positiven Mammakarzinoms Ein bedeutender Fortschritt in der Behandlung der HER2-positiven Erkrankung ist der adjuvante Einsatz von Trastuzumab. Der HER2-Rezeptor ist ein transmembranärer Rezeptor mit Tyrosinkinaseaktivität. Endpunkt Krankheitsfreies Überleben Einjährige Behandlung mit Trastuzumab vs. Beobachtung* HR = 0,76, p < 0,0001, 24 % geringeres Rückfallrisiko Gesamtüberleben HR = 0,76, p = 0,0005 24 % geringeres Sterberisiko Einjährige vs. zweijährige Behandlung mit Trastuzumab** HR = 0,99, p = 0,86 Kein Unterschied HR = 1,05, p = 0,63 Kein Unterschied Tab. 2: Ergebnisse der HERA-Studie. Die ein- und zweijährige Behandlung mit Trastuzumab unterscheiden sich nicht hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens (nach [12]) ( Vergleich basierend auf allen randomisierten Patientinnen (ITT-Population). Über 50 % der Patientinnen des Beobachtungsarms wechselten zu einer Behandlung mit Trastuzumab über, nachdem in der Zwischenanalyse 2005 die Ergebnisse der einjährigen Behandlung mit Trastuzumab im Vergleich zur reinen Beobachtung ermittelt wurden. ** Vergleich basierend auf allen überlebenden Patientinnen, die nach der Randomisierung mindestens 366 Tage lang krankheitsfrei blieben) ONKOLOGIE heute 02/2013

UPDATE: FRÜHES MAMMAKARZINOM 45 Eine Überexpression des Rezeptors wird bei etwa 20 % der Patientinnen beobachtet und ist mit einer aggressiveren Erkrankung assoziiert. Trastuzumab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen das HER2- Antigen gerichtet ist. Mehrere randomisierte Phase-III-Studien haben die Wertigkeit einer Trastuzumab-Therapie (zumeist 1 Jahr) zusätzlich zur sonstigen adjuvanten Standardtherapie im Vergleich zu keiner Trastuzumab-Therapie bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom verglichen [14]. Eine Metaanalyse auf Basis dieser Studien mit insgesamt über 10.000 eingeschlossenen Patientinnen zeigte, dass durch den Einsatz von Trastuzumab das erkrankungsfreie Überleben um 31 % und das Gesamtüberleben um 22 % signifikant verlängert werden konnte [15]. Der Benefit von Trastuzumab war unabhängig von Tumorgröße, Nodalstatus und ER-Expression. Der absolute Unterschied zugunsten der Trastuzumab-Therapie betrug nach 10 Jahren in einer gemeinsamen Auswertung zweier amerikanischen Studien (n=4.000) 11,5 % für das DFS und 8,8% für das OS. Trastuzumab wurde in einzelnen Studien entweder parallel zum Taxanteil des adjuvanten Chemotherapieregimes gegeben oder erst in Sequenz nach Abschluss der Chemotherapie. In einer amerikanischen Studie wurden diese beiden Möglichkeiten randomisiert verglichen und es zeigte sich eine 25 %- ige Reduktion des Rezidivrisikos zugunsten der bereits zur Chemotherapie gegebenen Trastuzumab- Behandlung [16]. Das Risiko kardialer Ereignisse bzw. einer Herzinsuffizienz lag in den einzelnen Studien bei 0,6 bis 3,9 %. Bei kardialen Risikofaktoren ist ein anthrazyklinfreies Regime (Platin, Docetaxel und Trastuzumab) eine gute Option. Patientinnen mit Tumoren unter 1 cm Größe ohne Lymphknotenbefall wurden in die adjuvanten Studien nicht eingeschlossen. Retrospektive Kohortenstudien zeigen jedoch, dass Patientinnen mit diesen kleinen, aber HER2-positiven Tumoren im Krankheitsverlauf ein substantielles Rezidivrisiko bis zu 25 % aufweisen. Eine Trastuzumab-haltige Therapie sollte daher auch bei fehlenden Daten bei diesen Patientinnen entsprechend dem St. Galler Konsensus in Betracht gezogen werden. Die empfohlene Dauer einer adjuvanten Trastuzumab-Therapie beträgt nach wie vor 1 Jahr, da sich in der HERA-Studie kein Vorteil zugunsten einer zweijährigen Therapie ergab (Tab. 2) [17] und in einer französischen Studie die Unterlegenheit einer sechsmonatigen vs. einer 12-monatigen Trastuzu-mab- Therapie nicht eindeutig ausgeschlossen werden konnte [18]. Bisphosphonate als adjuvante Therapie Bei widersprüchlichen Ergebnissen ergibt sich derzeit keine generelle Empfehlung zum Einsatz der Bisphosphonate als adjuvante Therapie. Retrospektive Daten aus einigen Studien legen nahe, dass der Effekt auf postmenopausale Patientinnen beschränkt sein könnte. Indikation zur adjuvanten systemischen Therapie Damit die adjuvante Therapie möglichst individuell gestaltet werden kann, wird das jeweilige individuelle Rezidivrisiko anhand von prognostischen Faktoren abgeschätzt, um je nach Risikosituation die geeignete adjuvante Therapie zu wählen. Derzeit anerkannte prognostische Faktoren sind die Tumorgröße, der Lymphknotenstatus, das Grading, der HER2/neu-Status und die peritumorale Gefäßinvasion. Zusätzlich sind das Alter und der Menopausenstatus wichtige Faktoren. In der Folge der Konsensuskonferenz St. Gallen 2009 wurde jedoch eine vorwiegend risikoadaptierte Therapie zugunsten einer mehr individualisierten Therapie verlassen (First select the target then consider the risk!). Ziel ist die bessere Selektion von Patientinnen für adjuvante Therapiemaßnahmen, um Patientinnen eine Übertherapie zu ersparen und nur diejenigen zu behandeln, die von einer Therapie auch wirklich profitieren können. Wichtig für die Therapieauswahl sind prädiktive Faktoren, welche die Aussicht auf einen Benefit durch eine bestimmte Behandlung angeben. Dazu gehören der Hormonrezeptorstatus und der HER2-Status; nur bei Überexpression dieser Faktoren sind Antihormontherapie bzw. anti-her2-therapie indiziert. Allerdings spielt der Hormonrezeptorstatus nicht nur für die Indikation zu eine endokrinen Therapie, sondern auch bei der Indikation zu einer Chemotherapie, eine wichtige Rolle. Denn je stärker die Expression der Hormonrezeptoren, umso geringer ist der erwartete Effekt einer Chemotherapie. Doch nach wie vor ist unzureichend geklärt, welche Patientinnen mit hormonsensitivem Mammakarzinom neben der endokrinen Therapie zusätzlich eine Chemotherapie erhalten sollen. Neben der quantitativen immunhistochemischen Bestimmung der Hormonrezeptoren (in % der positiven Zellen) und des HER2 Rezeptors geht mittlerweile auch der Proliferationsmarkers Ki67 in die Therapieentscheidung ein [19]. Genanalysen von Sorlie und Perou [20] an Frischgewebe haben gezeigt, dass es fundamental unterschiedliche Subgruppen des Mammakarzinoms gibt, die auch unterschiedliche Prognosen haben (Abb. 2, S. 46). Da in Paraffin eingebettetes Gewebe mit nachfolgender immunhistochemischer Untersuchungen 02/2013 ONKOLOGIE heute

46 UPDATE: FRÜHES MAMMAKARZINOM Luminal A Luminal B HER2-Typ Basal-Like Ansprechen auf Hormontherapie wesentlich einfacher zugängig und kostengünstiger ist, wurden immunhistochemische Surrogatdefinitionen der einzelnen genetisch charakterisierten intrinsischen Subtypen akzeptiert. Allerdings muss berücksichtigt werden, dass diese genetischen Klassifikationen nicht immer vollständig mit der immunhistochemischen Klassifikation übereinstimmen. So sind beispielsweise nur etwa 75 % der triple-negativen Mammakarzinome genetisch den basalen Subtypen zuzuordnen (Tab. 1, Seite 42). Die Empfehlungen der letzten St. Galler Konsensuskonferenz [19] haben die Einteilung in diese molekularen Klassifikationen adaptiert und als Basis für die Empfehlungen zur Systemtherapie genommen. Es besteht Konsens, dass als Luminal A klassifizierte Tumoren üblicherweise eine sehr gute Prognose haben und wenig chemosensibel sind (Abb. 2) und darum nur in Ausnahmesituationen mit Chemotherapie behandelt zu werden brauchen. Luminal-B-Tumoren, die auch hormonsensitiv sind, aber im Vergleich zu Luminal-A-Tumoren durch eine höhere Proliferationsrate charakterisiert sind, haben eine schlechtere Prognose, wenngleich die Frage, ob und inwieweit eine Chemotherapie diese Prognose positiv beeinflussen kann, noch unzureichend geklärt ist. Basal-like- und HER2-Typ-Tumoren sollten eine adjuvante Chemo- Ansprechen auf Chemotherapie Abb. 2: Molekulare Subtypen des Mammakarzinoms und ihr Ansprechen auf verschiedene Therapieregime therapie erhalten, letztere zusätzlich auch eine anti-her2-therapie (Tab. 1, S. 42). Ob die Integration neuer molekularer und genbasierter Assays (z.b. Oncotype DX, Mammaprint ) zur weiteren besseren individuellen Behandlung im Vergleich zu einer optimalen auf Immunhistochemie basierter Marker beiträgt, bleibt weiterhin offen und muss vor dem Einsatz dieser Assays in der klinischen Routine in Studien ausreichend bewiesen werden. In der TailorX-Studie der NSABP und der MINDACT- Studie der Breast International Group werden diese beiden Gentests momentan prospektiv evaluiert. Der neu verfügbare Endopredict-Test liefert vorerst nur prognostische Information und wurde in einer Population mit relativ niedrigem Rückfallrisiko getestet. Fazit: Die große Mehrzahl der Patientinnen mit primärem Mammakarzinom erhält heute eine adjuvante Therapie. Damit diese möglichst individuell gestaltet werden kann, wird das jeweilige individuelle Rezidivrisiko anhand von prognostischen Faktoren abgeschätzt. Wichtig für die Therapieauswahl sind prädiktive Faktoren wie der Hormonrezeptor-Status und der HER2-Status. Ob die Integration neuer molekularer und genbasierter Assays zur besseren individuellen Behandlung der Patienten beitragen können, wird derzeit in Studien untersucht. Anthrazyklin-taxanhaltige Regime sind fest etabliert in der adjuvanten Chemotherapie des Mammakarzinoms. Aromatasehemmer-basierte Therapien sind bei der Mehrzahl der postmenopausalen Patientinnen Bestandteil der adjuvanten endokrinen Behandlung. Die alleinige Tamoxifentherapie ist nach wie vor eine Therapieoption für die einzelne Patientin, jedoch nicht mehr Standard bei postmenopausalen Patientinnen. Bei prämenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom ist Tamoxifen immer noch die Standardtherapie, gegebenenfalls ergänzt durch eine Ausschaltung der Ovarfunktion (z.b. bei sehr jungen Patientinnen). Die Dauer einer adjuvanten endokrinen Therapie sollte sowohl in der prä- als auch in der postmenopausalen Situation mindestens 5 (bis 10) Jahre betragen. Trastuzumab über 1 Jahr ist die adjuvante Standardbehandlung bei Patientinnen mit HER2/-neu-positivem Tumor. Die Gabe von Trastuzumab schon zum taxanhaltigen Anteil der Chemotherapie erscheint effektiver. Bisphosphonate sind aufgrund der aktuellen Daten keine Standardtherapie in der adjuvanten Behandlung von Patientinnen mit frühem Mammakarzinom. Diese Substanzen können jedoch sinnvoll zur Knochengesundheit beitragen. Für diesen Einsatz liegen etablierte Richtlinien vor. Literatur: www.onkologie-heute.info Prof. Dr. med. Jens Huober Universitätsfrauenklinik Düsseldorf, konservative Gynäkologische Onkologie 40225 Düsseldorf ONKOLOGIE heute 02/2013