JINARC (Tolvaptan) bei Zystennieren

Ein Jahr praktische Erfahrung mit der ersten nierenspezifisch wirkenden Therapie der ADPKD JINARC (Tolvaptan) bei Zystennieren Berlin (12. September 2016) Der nierenspezifisch wirkende Vasopressin-V2-Rezeptor-Antagonist JINARC (Tolvaptan) steht seit einem Jahr in Europa für die Behandlung der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) zur Verfügung. Über ihre praktischen Erfahrungen mit dieser ersten in Europa zugelassenen zielgerichteten Behandlungsmöglichkeit der sogenannten Zystennieren berichteten Experten auf dem von Otsuka unterstützten Symposium im Rahmen der 8. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN). Mit Tolvaptan kann die Krankheitsprogression verlangsamt und ein Nierenversagen hinausgezögert werden.1,2 JINARC ist indiziert bei erwachsenen ADPKD-Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 1 3 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für eine rasche Krankheitsprogression.1 Verlangsamung der Krankheitsprogression mit JINARC (Tolvaptan) möglich Bislang konnten nur einige Symptome und Begleiterkrankungen der ADPKD behandelt werden. Seit einem Jahr steht mit JINARC (Tolvaptan) erstmals eine Therapie zur Verfügung, mit der wir frühzeitig ansetzen können, um das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen und ein Nierenversagen hinauszuzögern, so Prof. Thomas Benzing, Köln. Der Vasopressin-V2-Rezeptor-Antagonist Tolvaptan führt zu einer Verminderung von Zystenbildung und -wachstum sowie aufgrund 1 / 13

seines Wirkmechanismus zu vermehrter Wasserausscheidung (Aquarese).3 Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan bei ADPKD Die randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie TEMPO 3/4 mit 1.445 Patienten untersuchte über drei Jahre die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan bei der Be-handlung der ADPKD.2 TEMPO 3/4 ergab, dass die Behandlung mit Tolvaptan zu einer jährlichen Reduktion des Nierenvolumenwachstums um 49 % und zu einer Reduktion des jährlichen Nierenfunktionsverlusts um 32 % führte.2 Die klinische Progression (kombinier-ter sekundärer Endpunkt aus Verschlechterung der Nierenfunktion, Nierenschmerzen, Verschlechterung von Hypertonie und Albuminurie) konnte mit Tolvaptan versus Placebo signifikant verringert werden, erklärte Benzing.2 TEMPO 3/4 ergab ein gutes Sicherheits-profil für Tolvaptan. Aufgrund des Wirkmechanismus kam es unter Tolvaptan erwartungsgemäß zu erhöhter Aquarese (mit Polyurie, Nykturie, Durst, Polydipsie). Andererseits wa-ren ADPKD-bedingte Ereignisse (z.b. Makrohämaturie, Harnwegsinfekte) seltener als unter Placebo.1,2 Eine Post-hoc-Analyse zeigte zudem, dass der positive Effekt von Tolvaptan auf Nierenwachstum und Nierenfunktionsverlust über die CKD-Stadien 1 3 zu Behandlungsbeginn gleichermaßen beobachtet wurde.4 Verschiedene Möglichkeiten zur Identifizierung von geeigneten Tolvaptan-Patienten 2 / 13

JINARC (Tolvaptan) ist für erwachsene ADPKD-Patienten mit CKD 1 3 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für eine rasche Krankheitsprogression zugelassen.1 Laut Benzing ist noch keine Definition für rasche Progression etabliert, um die geeigneten Patienten für die Tolvaptan-Behandlung zu identifizieren. Die Einschlusskriterien in die TEMPO-Studie 18 50 Jahre, geschätzte Kreatininclearence 60 ml/min, Gesamtnierenvolumen (TKV) 750 ml seien aber nur bedingt geeignet für die flächen-deckende Selektion im Real Life Setting. Die Arbeitsgruppe WGIKD (Working Group on Inherited Kidney Disorders) der ERA-EDTA hat in Zusammenarbeit mit Experten der European Renal Best Practice Group Empfehlungen zur ADPKD-Behandlung mit Tolvaptan erarbeitet.5 An dem darin enthaltenen hierarchischen Entscheidungsalgorithmus zur Identifizierung von Patienten mit rascher oder wahrscheinlich rascher Progression könne man sich orientieren, erläuterte Benzing. Entscheidende Punkte hierbei seien u. a., dass das CKD-Stadium wie auch das TKV in Zusammenhang mit dem Alter betrachtet wird, denn Verlaufsparameter wie die Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (egfr) oder die TKV-Zunahme über Jahre seien variabel und häufig unzuverlässig. Insgesamt werde in diesem Entscheidungsalgorithmus die Nierenfunktion höher bewertet als das Nierenvolumen, so Benzing. Eine andere, etwas einfachere Möglichkeit zur Identifizierung von geeigneten Tolvaptan-Patienten ergänzte Privatdozent Dr. Christian Haas, Lübeck, und erläuterte sie anhand von Fallbeispielen. Zwei der fünf von Gross et al.6 aufgelisteten möglichen Kriterien für schnelles Voranschreiten der ADPKD müssten zutreffen, damit ein Patient für eine Tolvaptan-Behandlung in Frage komme: TKV 750 ml im Alter von 18 Jahren bzw. 1.500 ml mit 35 Jahren; abnehmende egrf im CKD-Stadium 2 oder Vorliegen von CKD-Stadium 3 (beides bei Patienten < 50 Jahren); arterielle Hypertonie vor dem 35. Lebensjahr; Eintritt der Dialysepflichtigkeit bei Vater oder Mutter vor dem 50. 3 / 13

Lebensjahr; anamnestische Makrohämaturie und/oder Flankenschmerzen. Immer mit einbezogen in die Entscheidung für eine Tolvaptan-Therapie sollten darüber hinaus laut Haas auch Aspekte wie Kontraindikationen, Komorbiditäten, Risikofaktoren, Nebenwirkungsmanagement sowie Lebensstil des Patienten. Gute Erfahrungen im Lübecker Cystennieren Centrum Haas berichtete, dass von 23 ADPKD-Patienten, die im Lübecker Cystennieren Centrum (LCC) des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, vorstellig geworden waren, 18 Patienten für eine Tolvaptan-Behandlung geeignet waren und daher diese Therapie erhielten. Es handelte sich in der Mehrzahl um Frauen. Das mittlere Alter der 18 Patienten lag bei 48,5 Jahren (22 64 Jahre), die mittlere egfr bei 52 ml/min (31 113 ml/min) und das mittlere TKV bei 2.172 ml (542 7.643 ml), erläuterte Haas die Patientendaten zu Behandlungsbeginn. Die Patienten wurden intensiv beraten und an-schließend auf Tolvaptan eingestellt, wobei nicht alle bis zur Maximaldosis von 90 mg/30 mg auftitriert werden konnten. Die bisherige Erfahrung im LCC mit diesen Tolvaptan-Patienten hätte insgesamt eine gute Compliance gezeigt. In den regelmäßig durchgeführten Laborwertkontrollen seien im Wesentlichen keine Auffälligkeiten aufgetreten, sodass alle Patienten weiter mit Tolvaptan behandelt würden. Die Patientenmotivation ist auf jeden Fall das A und O dieser Therapie, betonte Haas. Sorgfältige Beratung für einen problemlosen Umgang mit der Therapie im Alltag 4 / 13

Mit JINARC haben wir nun ein Medikament, das es uns erstmals ermöglicht, das Fortschreiten der ADPKD zu verlangsamen, erklärte Prof. Nicholas Obermüller, Frankfurt. Voraussetzung dafür sei die sorgfältige Auswahl der geeigneten Patienten. Auch er betonte die Wichtigkeit der intensiven Beratung über diese Therapie. Der behandelnde Arzt sollte dem Patienten die durch den Wirkmechanismus von Tolvaptan bedingte Steigerung der Aquarese genau erklären und ihm Maßnahmen zum richtigen Umgang mit einer erhöhten Trinkmenge und Polyurie aufzeigen. Mit dieser Unterstützung seien die meisten Patienten in der Lage, die Tolvaptan-Therapie problemlos in ihr Alltagsleben zu integrieren. Wichtig sei auch die Aufklärung über mögliche Leberwerterhöhungen und die Notwendigkeit der Laborkontrollen, die in den ersten 18 Behandlungsmonaten monatlich, danach alle drei Monate erfolgen sollten.1 Um eine mögliche Dehydratation rechtzeitig zu erkennen, sollte der Arzt im Verlauf einer Tolvaptan-Therapie in regelmäßigen Abständen Trink- bzw. Urinmenge und Häufigkeit der Nykturie überprüfen, ebenso Serum-Kreatinin, Elektrolyte und Symptome einer Störung des Elektrolythaushalts (z. B. Schwindelgefühl) sowie Harnsäurewerte, Volumenstatus und Blutdruck. Bei Anzeichen einer Dehydratation genüge es laut Obermüller in den meisten Fällen, dass der Patient seine Trinkmenge deutlich erhöhe. Obermüller berichtete weiter, dass sich seine Patienten im Alltag gut auf die Trink- und Urinmengen eingestellt hätten. Sie zeigten stabile Blut- und Nieren-funktionswerte und es seien keine Leberenzymerhöhungen aufgetreten. Die Erfahrungen nach einem Jahr JINARC in der Therapie der ADPKD bestätigen, dass die Patienten endlich eine berechtigte Hoffnung auf das Hinauszögern der Dialysepflichtigkeit haben. Es hat sich gezeigt, dass sich die Tolvaptan-Behandlung gut in den Alltag der Patienten integrieren lässt, lautete das einhellige Fazit der Referenten. 5 / 13

Um die Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden können, möglichst genau zu charakterisieren und um die Real-life-Erfahrungen mit dieser Behandlung zu dokumentieren und daraus zu lernen, wurde in Deutschland ein Register zur Therapie der ADPKD mit Tolvaptan ( AD(H)PKD ) eingerichtet, berichtete Benzing abschließend. - Weitere Informationen hierzu unter www.adpkd.org --- Über ADPKD ADPKD ist eine progrediente Erbkrankheit mit der Entwicklung zahlreicher flüssigkeitsgefüllter Nierenzysten, deren stetiges Wachstum eine fortschreitende Nierenschädigung bis hin zu terminalem Nierenversagen verursacht. Bei ADPKD führt eine Mutation des Gens PKD1 oder PKD2 u. a. dazu, dass der Spiegel von Vasopressin (antidiuretisches Hormon, ADH) ständig erhöht ist, was wiederum eine Hochregulation des zyklischen Adenosinmonophosphats (camp) bedingt.7 Dies fördert über den Signalweg der Proteinkinase A (PKA) die Bildung und das Wachstum der Nierenzysten.8-10 Hypertonie, Hämaturie und Proteinurie sowie Flankenschmerzen oder Zysteninfektionen sind die häufigsten Symptome der ADPKD. Auch extrarenale Manifestationen sind möglich.11-13 6 / 13

Über Otsuka Otsuka Pharmaceutical ist eine globale Unternehmensgruppe auf dem Pharma- und Gesundheits-markt. Geleitet von der Unternehmensphilosophie Otsuka-people creating new products for better health worldwide (Otsuka-Mitarbeiter schaffen neue Produkte fu r eine bessere Gesundheit auf der ganzen Welt) erforscht und entwickelt das Unternehmen, produziert und vermarktet innovative Arzneimittel und Medizinprodukte sowie Produkte zur Erhaltung der allgemeinen Gesundheit. Als forschendes Pharmaunternehmen hat sich Otsuka ein Ziel gesetzt: therapeutische Lücken durch die Entwicklung innovativer Produkte zu schließen. Die Schwerpunkte der bereits vermarkteten Produkte liegen dabei auf den Gebieten Zentrales Nervensystem, Endokrinologie, Nephrologie, Onkologie, Infektionserkrankungen und Gastroenterologie. In den genannten Therapiebereichen und einigen weiteren befinden sich zahlreiche Substanzen in verschiedenen Stadien der klinischen Entwicklung. Gegründet wurde Otsuka 1921 von Busaburo Otsuka, der mit der Herstellung von Feinchemikalien, gewonnen aus dem Meer, begann. 1946 hatte sich das Unternehmen unter seinem Sohn Masahito Otsuka zu einem Hersteller von Infusionslösungen entwickelt, der Kliniken in ganz Japan belieferte. 1971 beschloss Akihiko Otsuka, die 3. Generation des Familienunternehmens, eigene therapeutische Arzneimittel herzustellen, und gründete Otsukas erstes Institut fu r Arzneimittel-entwicklung. Heute sind in der Otsuka Holdings rund 44.000 Mitarbeiter in mehr als 166 Unternehmen in 25 Ländern und Regionen beschäftigt. Otsuka verfügt über 43 Forschungszentren und 7 / 13

158 Produktionsstätten und ist seit Dezember 2010 an der Börse von Tokyo notiert. Im Geschäftsjahr 2013 (1. April 2013 bis 31. März 2014) erwirtschaftete die Unternehmensgruppe einen konsolidier-ten Umsatz von über zehn Milliarden Euro. In Deutschland ist Otsuka unter anderem in Frankfurt mit der Vertriebsund Vermarktungs-gesellschaft Otsuka Pharma GmbH und der Niederlassung Otsuka Europe Development and Commercialization fu r die Klinische Forschung sowie in München mit Otsuka Novel Products GmbH vertreten. Referenzen 1. JINARC Fachinformation; Stand Mai 2015. 2. Torres VE et al. N Engl J Med. 2012;367:2407 2418. 3. Ibraghimov-Beskrovnaya O, Natoli TA. Trends Mol Med 2011;17(11):625 633. 4. Torres VE et al. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:803 811. 5. Gansevoort RT et al. Nephrol Dial Transplant 2016;31:337 348. 6. Gross P et al. Nieren- und Hochdruckkrankheiten;44(12):511 518. 7. Meijer E et al. Kidney Blood Press Res. 2011;34(4):235 244. 8. Torres VE et al. Lancet 2007; 369(9569):1287 1301. 9. Dell KM. Adv Chronic Kidney Dis. 2011;18(5):339 347. 10. Takiar V, Caplan MJ. Biochim Biophys Acta. 2011;1812(10):1337 1343. 11. Schrier RW et al. J Am Soc Nephrol. 2014;25(11):2399 2418. 12. Halvorson CR et al. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2010;3:69 83. 13. Torres VE, Harris PC. Kidney Int. 2009;76(2):149 168. 8 / 13

- Weitere Informationen unter www.otsuka.de Jinarc 15 mg Tabletten, Jinarc 30 mg Tabletten, Jinarc 45 mg Tabletten/Jinarc 15 mg Tablet-ten, Jinarc 60 mg Tabletten/Jinarc 30 mg Tabletten, Jinarc 90 mg Tabletten/Jinarc 30 mg Tabletten Wirkstoff: Tolvaptan Zusammensetzung: Wirkstoff: eine Tablette enthält Tolvaptan 15 mg, 30 mg, 45 mg/15 mg, 60 mg/30 mg, 90 mg/30 mg; sonstige Bestandteile: Maisstärke, Hyprolose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Mikrokristalline Cellulose, Indigokarmin, Aluminiumlack. Anwendungsgebiete: Verlangsamung der Progression von Zystenentwicklung u. 9 / 13

Niereninsuffizienz b. autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) b. Erwachsenen m. chron. Nierenerkrankung (CKD) (Stad. 1 3 zu Behandlungsbeginn m. Anzeichen für rasch fort-schreitende Erkrankung). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. Tolvaptan o. sonst. Bestandteile; erhöhte Leberenzyme u./o. Anzeichen oder Symptome von Leberschäden vor Behandlung, die Kriterien für dauerhaftes Absetzen erfüllen; Volumendepletion; Hypernatriämie; Patienten, die keinen Durst empfinden / nicht auf Durstgefühl reagieren können; Schwangerschaft; Stillzeit. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Polydipsie, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Diarrhoe, Mundtrockenheit, Nykturie, Pollakisurie, 10 / 13

Polyurie, Ermüdung, Durst. Häufig: Dehydratation, Hypernatriämie, verminderter Appetit, Hyperurikämie, Hyperglykämie, Schlaflosigkeit, Palpitationen, Dyspnoe, aufgetriebener Bauch, Obstipation, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, anomale Leberfunktion, Ausschlag, Pruritus, Muskelspasmen, Asthenie, erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), erhöhte Aspartataminotransferase (AST), Gewichtsverlust. Gelegentlich: erhöh-tes Bilirubin. Häufigk. nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock, generalisierter Ausschlag. Warnhinweise: Enthält Lactose! Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Regelmäßige 11 / 13

Leberwertkontrollen erforderlich Sicherheitsvorschriften in der Fachinformation beachten. Pharmazeutischer Unternehmer: Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd., Gallions, Wexham Springs, Framewood Road, Wexham, SL3 6PJ - Vereinigtes Königreich. Örtliche Vertretung in D: Otsuka Pharma GmbH, Friedrichstraße 2-6; 60323 Frankfurt. 12 / 13

Stand: Mai 2015 Weitere Informationen: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig! Quelle: Otsuka Pharma, 12.10.2016 (tb). 13 / 13