13. Oberbayerische Interdisziplinäre Nephrologietagung Rosenheim, 13. Mai 2017 Antikoagulation bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz: Eine Risiko-Nutzen-Analyse Markus Ketteler markus.ketteler@klinikum-coburg.de
Herzog C et al., Kidney Int 2011
Wanner C & Ketteler M, DMW 2011; 136:1591-3
Koronararterienverkalkung in der Urämie (MSCT bei einem 42 Jahre alten Dialysepatienten, Agatston Score 594)
Atherosklerose Inflammatorisch Lipidablagerungen Ischämie-assoziiert, Infarkte Mediasklerose Non-Inflammatorisch (?) Keine Lipidablagerung Asymptomatisch Pseudohypertension
Überlebenswahrscheinlichkeit [%] Arterielle Verkalkungen und kardiovaskuläres Risiko bei terminaler Niereninsuffizienz Blacher J et al., Hypertension 2001; 38:938 Prospektive Studie mit 110 HD Patienten 100 Verkalkungs- Score: 0 75 50 1 2 3 25 4 0 0 20 40 60 80 Follow-up (Monate)
Überleben Verkalkungstyp und Mortalität bei Dialysepatienten London G et al., Nephrol Dial Transplant 2003; 18:1731-40 1.00 0 0.75 Alter 48+13 J. CRP, Ca 0.50 MAC 0.25 Alter 67+9 J., CRP D.m., Hypertonie, Rauchen IAC 0.00 ²=59.2; p<0.0001 0 25 50 75 100 Zeit (Monate) Adjustiertes RR für KV Tod: MAC 45.7, IAC 7.5 vs. 0
Schlieper et al. Nat Rev Nephol 2009 Calciphylaxie (calcific uremic arteriolopathy)
Ketteler M et al., Nat Rev Nephrol 2011
Murshed M et al., Genes & Dev 2005 MGP -/- Mäuse weisen einen letalen Phänotyp auf Humanes Äquivalent: Keutel-Syndrom dysfunktionelles MGP - Pulmonalklappenstenose - Knorpelverkalkungen - arterielle Verkalkungen bereits im Kindesalter Munroe PB et al, Nat Genet 21:142-144, 1999 Meier M et al, Eur Respir J 17: 566-69, 2001
Courtesy by: Leon Schurgers, Ph.D., Maastricht, NL
Warfarin + Vitamin K1 Behandlung: Zeitverlauf Krüger T et al., ATVB 2013; 33:2618-24
National Kidney Foundation Washington, March 14 16, 2003
The German Calciphylaxis Registry www.calciphylaxie.de
Daten vom Deutschen Calciphylaxieregister Brandenburg et al. Nephrol Dial Transplant. 2016 [epub]
Vitamin K-Antagonisten und Calciphylaxie Hayashi M et al; NDT 2012
Reinecke H et al. J Am Soc Nephrol. 2009 Apr;20(4):705-11
Vorhofflimmern und Niereninsuffizienz in Deutschland Reinecke H et al. Kidney Int. 2015 Jan;87(1):200-9 German Competence NETwork on Atrial Fibrillation -Studie (n=3.138 Patienten)
Vorhofflimmern und Niereninsuffizienz in Deutschland Reinecke H et al. Kidney Int. 2015 Jan;87(1):200-9 German Competence NETwork on Atrial Fibrillation -Studie (n=3.138 Patienten)
Vorhofflimmern und Niereninsuffizienz in Deutschland Reinecke H et al. Kidney Int. 2015 Jan;87(1):200-9 German Competence NETwork on Atrial Fibrillation -Studie (n=3.138 Patienten)
Research suggests warfarin may be linked to increased stroke risk in dialysis patients with atrial fibrillation. MedPage Today (8/27, Gever) reported that, according to a study published online Aug. 27 in the Journal of the American Society of Nephrology, "hemodialysis patients with atrial fibrillation (AF) receiving warfarin showed a paradoxical increase in rates of stroke." In fact, "warfarin recipients had a risk of stroke that was nearly twice as great as patients not receiving the drug," and "ischemic as well as hemorrhagic strokes increased with warfarin." The investigators "recommended that close monitoring of patients' international normalized ratio (INR) -- a standard measure of warfarin's inhibition of blood coagulation -- could minimize the risk of hemorrhagic strokes and other bleeding events." Chan KE et al., JASN 2009; 20:2223-33
Retrospektive Studie mit > 200.000 Patienten: Stationäre Aufnahme mit der Diagnose Vorhofflimmern, Alter > 65 Jahre, davon 1.626 Dialysepatienten
Ist Patient nieren- oder leberinsuffizient? Bsp. Dabigatran (80-85% renale Eliminiation!) z.b. Pengo et al., Thromb Haemost 2011;Peacock et al., Clin Cardiol 2012; Kaatz et al., Am J Hematol 2012; Koscielny et al., Hämostaseologie 2012; Spannagl et al., Hämostaseologie 2012; Turpie et al., Thromb Haemost 2012
432DE15PR00104-01 ARISTOTLE Subgruppenanalyse: Apixaban vs. Warfarin bei Niereninsuffizienz Adaptiert nach Granger et al. N Engl J Med 2011; 365:981 92 Patientenmerkmale Anzahl der Patienten Apixaban Warfarin Hazard Ratio (95%-KI) p-wert für Interaktion Anzahl der Ereignisse (% pro Jahr) Alle Patienten 18 201 212 (1,27) 265 (1,60) Herzinsuffizienz 0,50 Ja 5541 70 (1,4) 79 (1,6) Nein 12 660 142 (1,2) 186 (1,6) CHADS 2 -Score 0,45 CHADS 2 = 1 6183 44 (0,7) 51 (0,9) CHADS 2 = 2 6516 74 (1,2) 82 (1,4) CHADS 2 3 5502 94 (1,9) 132 (2,8) Ausmaß der Nierenfunktionsstörung 0,72 Schwer oder moderate 3017 54 (2,1) 69 (2,7) Leicht 7587 87 (1,2) 116 (1,7) Keine Funktionsstörung 7518 70 (1,0) 79 (1,1) Apixaban-Dosis 0,22 2,5 mg 2 tägl. oder Plazebo 831 12 (1,7) 22 (3,3) 5 mg 2 tägl. oder Plazebo 17 370 200 (1,3) 243 (1,5) Geografische Region 0,44 Nordamerika 4474 42 (1,0) 56 (1,3) Lateinamerika 3468 43 (1,4) 52 (1,8) Europa 7343 75 (1,1) 77 (1,1) Asien/Pazifikraum 2916 52 (2,0) 80 (3,1) ASS-Anwendung bei Randomisierung 0,44 Ja 5632 70 (1,3) 94 (1,9) Nein 12 569 142 (1,2) 171 (1,5) 0,25 0,50 1,00 2,00 Apixaban besser Warfarin besser
432DE15PR00104-01 ARISTOTLE Subgruppenanalyse: Apixaban vs. Warfarin bei Niereninsuffizienz Apixaban Warfarin %/J. (Anzahl der Ereignisse) Hazard Ratio (95%-KI) p-wert für Interaktion Schlaganfall/SE 0,705 egfr > 80 ml/min 1 0,99 % (70) 1,12 % (79) egfr > 50 80 ml/min 2 1,24 % (87) 1,69 % (116) egfr 50 ml/min 3 2,11 % (54) 2,67 % (69) Schwere Blutungen* 0,03 egfr > 80 ml/min 1 1,46 % (96) 1,84 % (119) egfr > 50 80 ml/min 2 2,45 % (157) 3,21 % (199) egfr 50 ml/min 3 3,21 % (73) 6,44 % (142) Gesamtmortalität* 0,627 egfr > 80 ml/min 1 2,33 % (169) 2,71 % (195) egfr > 50 80 ml/min 2 3,41 % (244) 3,56 % (251) Adaptiert nach Hohnloser et al. Eur Heart J 2012; 22:2821 30 egfr 50 ml/min 3 7,12 % (188) 8,30 % (221) 0,25 0,5 1,00 2,0 Apixaban besser 1 n = 7518 (41 %); 2 n = 7587 (42 %); 3 n = 3017 (17 %); * Wichtiger sekundärer Endpunkt egfr berechnet nach Cockcroft-Gault. Die Ergebnisse waren einheitlich, unabhängig von der Methode der GFR-Berechnung. Warfarin besser
432DE15PR00104-01 Kumulatives Risiko Kumulatives Risiko ARISTOTLE Subgruppenanalyse: Apixaban vs. Warfarin bei Niereninsuffizienz Adaptiert nach Hohnloser et al. Eur Heart J 2012; 22:2821 30 Schlaganfall, systemische Embolie,Tod* 0,25 0,12 Schwere Blutungen* 0,20 0,10 0,15 0,08 0,06 0,10 0,04 0,05 0,02 0,00 0 6 12 18 24 30 Monate 0,00 0 6 12 18 24 30 Monate Cystatin-C-Quartile (mg/ml) Gruppe 1: < 0,86 Gruppe 2: 0,86 1,02 Gruppe 3: 1,03 1,23 Gruppe 4: > 1,23 * Sekundäre Endpunkte
432DE15PR00104-01 1-Jahres-Ereignisrate 1-Jahres-Ereignisrate ARISTOTLE Subgruppenanalyse: Apixaban vs. Warfarin bei Niereninsuffizienz Adaptiert nach Hohnloser et al. Eur Heart J 2012; 22:2821 30 Schlaganfall oder systemische Embolie 0,12 Schwere Blutungen* 0,04 P-Wert für Interaktion: 0,57 0,08 P-Wert für Interaktion: 0,005 0,02 0,04 0,00 0,00 30 60 90 120 30 60 90 120 egfr (Cockcroft-Gault) bei Baseline, ml/min egfr (Cockcroft-Gault) bei Baseline, ml/min Warfarin 95%-KI Apixaban 95%-KI * Sekundärer Endpunkt
432DE15PR00104-01 Schlaganfall/SE (% pro Jahr) Schlaganfall/SE (% pro Jahr) AVERROES Subgruppenanalyse: Apixaban vs. ASS bei Niereninsuffizienz Adaptiert nach Eikelboom et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 2012;21:429-35. 10 9 8 7 6 Apixaban 12 11 10 9 8 7 Acetylsalicylsäure 5 6 4 3 2 1 5 4 3 2 1 0 0 30 39 40 49 50 59 60 69 70 79 80 89 90 30 39 40 49 50 59 60 69 70 79 80 89 90 egfr* (ml/min/1,73 m 2 ) egfr* (ml/min/1,73 m 2 ) Die Rate an Schlaganfällen/systemischen Embolien verhielt sich mit ASS umgekehrt proportional zur egfr, nicht jedoch mit ELIQUIS (Apixaban) * egfr berechnet nach der CKD-EPI-Formel (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) egfr: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate Die niedrigere Apixaban-Dosis (2,5 mg zweimal täglich) erhielten 12 % der Studienteilnehmer mit einer chronischen Nierenerkrankung im Stadium III (egfr von 30 59 ml/min/1,73 m 2 ), gegenüber 3 % der Teilnehmer mit einer egfr 60 ml/min/1,73 m 2 (p < 0.001).
432DE15PR00104-01 Schwere Blutung (% pro Jahr) Schwere Blutung (% pro Jahr) AVERROES Subgruppenanalyse: Apixaban vs. ASS bei Niereninsuffizienz Adaptiert nach Eikelboom et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 2012;21:429-35. 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Apixaban 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Acetylsalicylsäure 30 44 45 59 60 74 75 30 44 45 59 60 74 75 egfr* (ml/min/1,73 m 2 ) egfr* (ml/min/1,73 m 2 ) Die Rate an schweren Blutungen** verhielt sich in beiden Behandlungsgruppen umgekehrt proportional zur egfr * egfr berechnet nach der CKD-EPI-Formel (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) egfr: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate Die niedrigere Apixaban-Dosis (2,5 mg zweimal täglich) erhielten 12 % der Studienteilnehmer mit einer chronischen Nierenerkrankung im Stadium III (egfr von 30 59 ml/min/1,73 m 2 ), gegenüber 3 % der Teilnehmer mit einer egfr 60 ml/min/1,73 m 2 (p < 0.001). ** Sekundärer Endpunkt
432DE15PR00104-01 AVERROES Subgruppenanalyse: Apixaban vs. ASS bei Niereninsuffizienz Adaptiert nach Eikelboom et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 2012;21:429-35. Apixaban ASS Hazard Ratio (95%-KI) P-Wert %/J. (Anzahl Ereignisse / Anzahl Patienten) Schlaganfall/systemische Embolie* Interaktion: 0,10 1,7 % egfr 60 ml/min/1,73 m 2 (34/1917) 1,8 % egfr 30 59 ml/min/1,73 m 2 *** (17/857) 2,8 % (60/1911) 0,009 5,6 % (51/840) < 0,001 Schwere Blutung ** Interaktion: 0,82 0,9 % egfr 60 ml/min/1,73 m 2 (19/1917) 2,5 % egfr 30 59 ml/min/1,73 m 2 *** (24/857) 0,8 % (18/1911) 0,85 2,2 % (20/840) 0,58 Gesamtmortalität ** Interaktion: 0,39 egfr 60 ml/min/1,73 m 2 2,3 % (49/1917) egfr 30 59 ml/min/1,73 m 2 *** 6,2 % (59/857) 3,3 % (71/1911) 0,05 7,1 % (66/840) 0 0,5 1,00 1,5 2,0 0,42 Apixaban besser ASS besser * Primärer Endpunkt ** Sekundäre Endpunkte *** egfr 30 59 ml/min/1,73 m 2 : Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium III
NOAKs und Risken bei CKD Patienten
NOAKs und Risiken bei CKD (GFR < 60 ml/min., variabel)
432DE15PR00104-01 Empfehlungen bei eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend der EU Zulassung: Für Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern mit einer Kreatinin-Clearance 15 29 ml/min oder wenn mindestens zwei der folgenden Kriterien erfüllt sind: Alter 80 Jahre, Körpergewicht 60 kg oder Serumkreatinin 1,5 mg/dl (133 µmol/l), beträgt die empfohlene Dosis von Apixaban 2,5 mg 2x täglich. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min oder für dialysepflichtige Patienten wird Apixaban nicht empfohlen.
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02672709 Purpose This study aims to determine the effects of end-stage renal disease on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of apixaban. This is a single-center open-label pharmacological study. Apixaban will be prescribed at the dose of 2.5 mg twice per day for nine days. The concentration of the drug will be measured with repetitive blood tests the first and the eighth day of administration (non-dialysis days). The same blood tests will be repeated before, during, and after dialysis on dialysis days. If the study shows inadequate or suboptimal efficacy with the 2.5 mg dose, it will be repeated with the 5 mg twice-daily dose.
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02047006 Purpose Rivaroxaban is a recently developed factor Xa (FXa) inhibitor for the prevention and treatment of thromboembolic disease. There are no data on dose adjustments in patients with severe chronic renal failure. It's use is therefore not recommended in this patient population. The present study aims to asses in 12 hemodialysis patients that require prevention of deep vein thrombosis: 1. the AUC and Cmax of 10 mg rivaroxaban 2. the effect of 10 mg rivaroxaban on coagulation assays 3. the effect of a single dialysis session on plasma levels of rivaroxaban and on anti-xa levels 4. the safety and tolerability of rivaroxaban
Chan KE et al, Circulation 2015 epub Dabigatran und Rivaroxaban bei Dialysepatienten
Chan KE et al, Circulation 2015 epub Dabigatran und Rivaroxaban bei Dialysepatienten
CKD, Vorhofflimmern und Antikoagulation - Zusammenfassung Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz wird durch Vitamin K-Antagonisten ein ohnehin bestehendes kardiovaskuläres Verkalkungsrisiko erhöht Dahingegen existiert kein wirklicher Nachweis (mittels RCT) einer Wirksamkeit von Vitamin K-Antagonisten in der Verhütung von Schlaganfällen in diesem Patientenkollektiv, bei gleichzeitig erhöhtem Blutungsrisiko NOAKs mit relevanter renaler Elimination sind aber aufgrund deren Akkumulationsgefahr vermutlich keine Alternative bei Patienten mit fortgeschrittener bzw. dialysepflichtiger Niereninsuffizienz Apixaban und Rivaroxaban weisen aufgrund des überwiegend hepatischen Metabolismus das größte Potential für die Behandlung von Patienten mit Niereninsuffizienz auf die AXADIA Studie untersucht aktuell die Sicherheit und Wirksamkeit von Apixaban vs. Phenprocoumon bei Dialysepatienten