Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten

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1 Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten Jürgen Floege Division of Nephrology & Immunology K. Zerres 2004

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3 Atherosklerose Entzündlich Lipid Ablagerung Ischämie, Okklusion Mediasklerose Nicht-entzündlich Keine Lipid-Ablagerung Meist asymptomatisch Pseudohypertonie

4 Valvuläre Verkalkungen in der Urämie Myokard-Verkalkungen in der Urämie

5 Block GA et al., Kidney Int 2007 RIND Studie: Mortalität Schlieper G et al, Kidney Int 2008; 74: BASCH Studie: Mortalität Initialer Koronarkalk-Score vs. Überleben 100 Initialer Shuntkalk-Nachweis vs. Überleben Überleben (%) Kein Shuntkalk (n=163) Shuntkalk (n=49) p= Tage Hazard Ratio % Konfidenz-Intervall

6 Braun J et al. Am J Kidney Dis 1996 EBCT zum Nachweis kardialer Verkalkungen in chronischen Dialysepatienten EBCT von 49 chron. HD Patienten (28-74 Jahre alt) &102 Non-HD Pat. (32-73 Jahre)

7 Braun J et al. Am J Kidney Dis 1996 EBCT zum Nachweis kardialer Verkalkungen in chronischen Dialysepatienten EBCT von 49 chron. HD Patienten (28-74 Jahre alt) &102 Non-HD Pat. (32-73 Jahre) Verkalkungsscore [Mediane] Alter Koronarien Normale Nierenfkt. HD Patienten 0 Keine KHK KHK Keine KHK KHK

8 Braun J et al. Am J Kidney Dis 1996 EBCT zum Nachweis kardialer Verkalkungen in chronischen Dialysepatienten EBCT von 49 chron. HD Patienten (28-74 Jahre alt) &102 Non-HD Pat. (32-73 Jahre) Verkalkungsscore [Mediane] Alter Koronarien Normale Nierenfkt. HD Patienten Aortenklappe initial 1 Jahr später HD Patienten 0 Keine KHK KHK Keine KHK KHK 0 Alter:

9 Goodman B et al., NEJM 2000 Koronarverkalkungen bei jungen chronischen Hämodialysepatienten

10 Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten

11 Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten Was ist über die Primärprävention bekannt?

12 Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten Was ist über die Primärprävention bekannt? Wenig bis auf:

13 Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten Was ist über die Primärprävention bekannt? Wenig bis auf: jung bleiben!

14 Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten Was ist über die Primärprävention bekannt? Wenig bis auf: jung bleiben! nicht zum Diabetiker werden!

15 Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten Was ist über die Primärprävention bekannt? Wenig bis auf: jung bleiben! nicht zum Diabetiker werden! nicht an die Dialyse kommen!

16 Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten Was ist über die Primärprävention bekannt? Wenig bis auf: jung bleiben! nicht zum Diabetiker werden! nicht an die Dialyse kommen! Manche inzidente Dialysepatienten weisen keine kardiovaskulären Verkalkungen auf. Es findet sich (zumindest nach 1,5 Jahren) kein Progress Block GA et al., Kidney Int 2005

17 Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten Was ist über die Primärprävention bekannt? Wenig bis auf: jung bleiben! nicht zum Diabetiker werden! nicht an die Dialyse kommen! Manche inzidente Dialysepatienten weisen keine kardiovaskulären Verkalkungen auf. Es findet sich (zumindest nach 1,5 Jahren) kein Progress Block GA et al., Kidney Int 2005 Solche Patienten sind nicht gut untersucht

18 Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten Sekundär-Prävention: A) Serum Phosphat senken

19 Murshed M et al., Genes & Dev 2005 Niedriges S-Phosphat rettet letalen MGP-/- Phänotyp MGP +/+ MGP -/- MGP -/- ; Hyp MGP - Matrix-Gla Protein (lokaler Verkalkungshemmer) Hyp hypophosphätemische Maus-Mutante

20 Murshed M et al., Genes & Dev 2005 Niedriges S-Phosphat rettet letalen MGP-/- Phänotyp MGP +/+ MGP -/- MGP -/- ; Hyp MGP - Matrix-Gla Protein (lokaler Verkalkungshemmer) Hyp hypophosphätemische Maus-Mutante

21 Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten Sekundär-Prävention: A) Serum Phosphat senken

22 Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten Sekundär-Prävention: A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung

23 Yamada K, et al., NDT 2007 Intradialytische Calcium-Beladung und Gefäßverkalkungen 71 HD-Patienten, Dialysat-Ca 1,5 mmol/l, CT Aorta abdom Jahre ipth 164 +/- 147 pg/ml

24 Yamada K, et al., NDT 2007 Intradialytische Calcium-Beladung und Gefäßverkalkungen Δ Aorten-Verkalkung (Messbereich 0-240) 71 HD-Patienten, Dialysat-Ca 1,5 mmol/l, CT Aorta abdom Jahre ipth 164 +/- 147 pg/ml 15 p <0, <0,13 0,13-0,2 >0,2 Δ S-Calcium prä-/post-hd [mmmol/l]

25 Yamada K, et al., NDT 2007 Intradialytische Calcium-Beladung und Gefäßverkalkungen Δ Aorten-Verkalkung (Messbereich 0-240) 71 HD-Patienten, Dialysat-Ca 1,5 mmol/l, CT Aorta abdom Jahre ipth 164 +/- 147 pg/ml <0,13 p <0,0005 0,13-0,2 >0,2 Δ S-Calcium prä-/post-hd [mmmol/l] Multivariate Analyse Prädiktoren eines raschen Progresses von Verkalkungen: Δ S-Calcium prä-/post-hd Höhe des CRP Diabetes mellitus Postmenopausaler Status

26 Assoziationsstudien können irreführend sein

27 Assoziationsstudien können irreführend sein falsch richtig

28 Russo D et al, Kidney Int 2007 Calciumcarbonat vs. Sevelamer und Progress koronarer Kalzifizierung in Prädialyse Patienten 700 p<0,005 Baseline 2 Jahre 600 p<0,005 n.s. Koronarkalkscore n=29 Nur Diät n=28 Ca-Carbonat 2 g/die n=27 Sevelamer 1600 mg/die ipth, Ca, P, Ca x P, Cholesterin / LDL-C alle ähnlich

29 Chertow GM et al., Kidney Int 2002; 62: Treat-to-Goal Studie: Sevelamer & Progress von Koronarund Aorten-Verkalkungen in HD-Patienten n = 99: Sevelamer 6.5 ± 2.9 g/d n = 101: Ca-Azetat/-Karbonat 4.3 ± 1.9 g/d Verkalkungs-Score [Absolute Änderung zum Ausgangsbefund] Koronarien - Woche 26 - Woche 52 Mediane und Quartilen Aorta Calcium Sevelamer Calcium Sevelamer

30 Chertow GM et al., Kidney Int 2002; 62: Treat-to-Goal Studie: Sevelamer & Progress von Koronarund Aorten-Verkalkungen in HD-Patienten [mg/dl] Hyperkalzämie Episoden [>10.5 mg/dl; %] - Calcium cont. 1 binder Sevelamer er [mg/dl] Baseline Final S-Phosphat Baseline Final S-Calcium 0 Baseline Final HDL-Chol. Baseline Final LDL-Chol.

31 Chertow GM et al., Kidney Int 2002; 62: Treat-to-Goal Studie: Sevelamer & Progress von Koronarund Aorten-Verkalkungen in HD-Patienten [mg/dl] Hyperkalzämie Episoden [>10.5 mg/dl; %] - Calcium cont. 1 binder Sevelamer er [mg/dl] Baseline Final S-Phosphat Baseline Final S-Calcium 0 Baseline Final HDL-Chol. Baseline Final LDL-Chol.

32 Chertow GM et al., Kidney Int 2002; 62: Treat-to-Goal Studie: Sevelamer & Progress von Koronarund Aorten-Verkalkungen in HD-Patienten [mg/dl] Hyperkalzämie Episoden [>10.5 mg/dl; %] - Calcium cont. 1 binder Sevelamer er [mg/dl] Baseline Final S-Phosphat Baseline Final S-Calcium 0 Baseline Final HDL-Chol. Baseline Final LDL-Chol.

33 Kidney International, Vol. 62 (2002), pp Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients Chertow GM, et al. for the Treat to Goal Working Group Sevelamer versus Calcium-Azetat/-Carbonat Sevelamer versus Calcium-Azetat/-Carbonat Geringerer Progress unter Sevelamer (? durch LDL-Chol. ) Am J Kidney Dis 51: , 2008 A 1-year randomized trial of calcium acetate versus sevelamer on progression of coronary artery calcification in hemodialysis patients with comparable lipid control: the Calcium Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE-2) study. Qunibi W et al.

34 Kidney International, Vol. 62 (2002), pp Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients Chertow GM, et al. for the Treat to Goal Working Group Sevelamer versus Calcium-Azetat/-Carbonat Geringerer Progress unter Sevelamer (? durch LDL-Chol. ) Am J Kidney Dis 51: , 2008 A 1-year randomized trial of calcium acetate versus sevelamer on progression of coronary artery calcification in hemodialysis patients with comparable lipid control: the Calcium Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE-2) study. Qunibi W et al. Sevelamer + Statin versus Calcium-Azetat/-Carbonat + Statin

35 Kidney International, Vol. 62 (2002), pp Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients Chertow GM, et al. for the Treat to Goal Working Group Sevelamer versus Calcium-Azetat/-Carbonat Geringerer Progress unter Sevelamer (? durch LDL-Chol. ) Am J Kidney Dis 51: , 2008 A 1-year randomized trial of calcium acetate versus sevelamer on progression of coronary artery calcification in hemodialysis patients with comparable lipid control: the Calcium Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE-2) study. Qunibi W et al. Sevelamer + Statin versus Calcium-Azetat/-Carbonat + Statin Kein Unterschied im Progress

36 Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten Sekundär-Prävention: A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung

37 Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten Sekundär-Prävention: A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung B) ipth in den Zielbereich bringen - durch Kontrolle des S-Phosphates - durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen)

38 Henley C et al., Eur J Pharmacol. 2009; 616: 306 Calcimimetika verhindert und Calcitriol induziert Aortenwand-Verkalkung im exp. Nierenversagen Therapie Verkalkungs- Score [0-5] CKD + Puffer 1.5 ± 0.5 (Calcitriol) CKD + Calcitriol 2.8 ± 0.5 Puffer Calcitriol (10 ng) CKD + Puffer 1.8 ± 0.5 (R641) CKD + R641 0 ± 0 * - Adenin-Nephropathie in Ratten Puffer R641 (3 mg/kg)

39 Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten Sekundär-Prävention: A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung

40 Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten Sekundär-Prävention: A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung B) ipth in den Zielbereich bringen

41 Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten Sekundär-Prävention: A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung B) ipth in den Zielbereich bringen - durch Kontrolle des S-Phosphates

42 Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten Sekundär-Prävention: A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung B) ipth in den Zielbereich bringen - durch Kontrolle des S-Phosphates - durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen)