Unterschiede zwischen Wirkstoffund Arzneimittelherstellung Teil 2: Materialmanagement, Analysenzertifikate, Validierung und Qualifizierung* ) Dr. Rainer Gnibl Zentrale Arzneimittelüberwachung Bayern (ZAB), München Dieser Artikel zielt nicht darauf ab, die GMP-Anforderungen für die Wirkstoffherstellung gem. EU-GMP-Leitfaden Teil II mit denen für die Arzneimittelherstellung gem. EU-GMP-Leitfaden Teil I im Detail zu vergleichen, gegenüberzustellen oder an diesen zu messen. Vielmehr werden hier die wesentlichen Unterschiede oder eventuelle Deltas für den Wirkstoffbereich im Gegensatz zu den wohl eher bekannten Vorgaben für den Arzneimittelbereich herausgearbeitet. Im vorliegenden zweiten Teil werden die Themen Materialmanagement, Analysenzertifikate, Validierung und Qualifizierung näher betrachtet. Materialmanagement Beim Materialmanagement (EU-GMP- Leitfaden Teil II Abschnitt 7) gilt es, folgende Besonderheiten zu beachten:. Ist der Lieferant eines kritischen Materials nicht gleichzeitig der Hersteller desselben, so sollten dem Lieferanten der Name und die Adresse des originären Herstellers bekannt sein (Kapitel 7.13).. Bevor eingehende Materialien mit vorhandenen Beständen (z. B. Lösungsmittel oder Silovorräte) gemischt werden, sollten sie als korrekt identifiziert und falls erforderlich geprüft sowie freigegeben werden. Es sollte ein Verfahren implementiert werden, das eine falsche Einordnung in die vorhandenen Bestände verhindert (Kapitel 7.21).. Werden Bulk-Lieferungen in Mehrzweck-Tankwagen angeliefert, sollte gewährleistet sein, dass durch das Transportmittel keine Kreuz-Kontamination entsteht. Um dies sicherzustellen, könnten * ) Teil 1: Pharm. Ind. 2013;75(8):1334 1337. Reinigungszertifikate erbracht, Prüfungen auf Spuren von Verunreinigungen erfolgen oder Lieferantenaudits durchgeführt werden (Kapitel 7.22).. Die Lieferantengenehmigung für Materialien zur Produktion sollte eine Bewertung einschließen, die ausreichende Beweise (z. B. die Qualitätshistorie) dafür erbringt, dass der Hersteller kontinuierlich Material liefern kann, das die entsprechenden Spezifikationen erfüllt. Bevor die eigene Prüfung reduziert wird, sollte an mindestens drei Chargen eine Vollanalyse durchgeführt werden. Es sollte jedoch mindestens in angemessenen Zeitabständen eine Vollanalyse durchgeführt und mit dem Analysenzertifikat verglichen werden. Die Zuverlässigkeit von Analysenzertifikaten sollte in regelmäßigen Abständen geprüft werden (Kapitel 7.31). Für die Wirkstoffproduktion ist im Vergleich zur Arzneimittelproduktion eindeutig festgelegt, dass Untersuchungen zu Testergebnissen außerhalb der Spezifikation (OOS) normalerweise nicht für Inprozesskontrollen (IPC) erforderlich sind, die zum Zwecke der Prozessüberwachung und -anpassung erfolgen (EU-GMP- Leitfaden Teil I Kapitel 8.36). Bei der Herstellung von Wirkstoffen gilt es, das Mischen (Verschneiden) von Zwischenprodukt- oder Wirkstoffchargen zu definieren. Es handelt sich nicht um das Vereinigen von Teilen einer Charge oder die Kombination von Fraktionen aus mehreren Chargen für die weitere Verarbeitung, sondern um spezifikationsgleiche Materialien, die mit dem Ziel kombiniert werden, ein homogenes Zwischenprodukt oder einen homogenen Wirkstoff herzustellen. Dabei muss jede einzelne Charge der Spezifikation entsprechen und daraufhin untersucht worden sein. Das Mischen kann somit zum Beispiel der Ausweitung der Chargengröße dienen oder um Nachläufe (d. h. relativ kleine Mengen isolierten Materials) aus Chargen desselben zu einer einzige Charge zu vereinigen. Die Mischung ist bezüglich der Produktspezifikation zu untersuchen und gegebenenfalls sind zusätzliche Stabilitätsmuster anzulegen. Das Verfall- oder Wiederholungsprüfungsdatum ist anhand der ältesten Charge festzulegen. Die Dokumentation des Mischvorgangs sollte eine Rückverfolgung bis hin zu den eingesetzten Einzelchargen sicherstellen. Sollte der Wirkstoff kritische physikalische Eigenschaften wie z. B. die Korngrößenverteilung, die Schüttoder Stampfdichte haben, so ist der Mischvorgang zu validieren (EU- GMP-Leitfaden Teil II Kapitel 8.4). 1480 Gnibl Wirkstoff-/Arzneimittelherstellung
Wir schaffen maßgeschneiderte Lösungen vom Molekül bis zum Fertigarzneimittel. Arzneibuchprüfungen Freigabe und zulassungsrelevante Prüfungen (inkl. BTM und Zytostatika) Stabilitätsprüfung gemäß ICH oder Kundenwunsch Isolierung und Strukturaufklärung unbekannter Verbindungen Methodenentwicklung / Validierung Restlösemittel Partikelgröße Betriebshygienische und mikrobiologische Prüfungen Extractables / Leachables Biowaiver von Bioäquivalenzstudien Formulierungsentwicklung für schwer lösliche / lipophile Wirkstoffe In vitro Screening von Wirkstoffkandidaten und Formulierungsansätzen Schulungen vor Ort (Analytik, Methoden- und Formulierungsentwicklung, Betriebshygiene)
Es ist ausdrücklich zulässig, Materialreste in Folgechargen des gleichen einzubringen, wenn sie adäquat kontrolliert werden. Hierbei kann es sich zum Beispiel um Produktreste an den Wänden eines Mikronisators, einer Zentrifuge oder eines Gefäßes handeln (EU-GMP-Leitfaden Teil II Kapitel 8.50). In Wirkstoffbetrieben sind für das Verpacken zum Versand Besonderheiten zu beachten. Zwischenproduktoder Wirkstoffbehältnisse, die außerhalb des Kontrollbereichs des Herstellers versandt werden, sollten so versiegelt werden, dass der Empfänger ein beschädigtes oder fehlendes Siegel erkennen kann und so vor der Möglichkeit gewarnt wird, dass am Inhalt Veränderungen vorgenommen worden sein könnten (EU-GMP-Leitfaden Teil II Kapitel 9.46). Qualitätskontrolle Als wesentliches Qualitätscharakteristikum für Zwischenprodukte und Wirkstoffe ist das Verunreinigungsprofil anzusehen. Für jeden Wirkstoff sollte normalerweise ein Verunreinigungsprofil erstellt werden, das die vorhandenen identifizierten und nicht identifizierten Verunreinigungen in einer typischen, mit einem bestimmten kontrollierten Produktionsprozess hergestellten Charge beschreibt. Es sollte die Identität oder eine qualitativ-analytische Kennzeichnung (z. B. Retentionszeit), den Bereich jeder beobachteten Verunreinigung und eine Klassifizierung jeder identifizierten Verunreinigung (z. B. anorganisch, organisch, Lösungsmittel) beinhalten. Das Verunreinigungsprofil hängt normalerweise vom jeweiligen Herstellungsprozess ab und ist somit in gewisser Weise charakteristisch für den Hersteller und damit auch für die Herkunft des Wirkstoffs. Es sollte in geeigneten Abständen mit dem Verunreinigungsprofil im Zulassungsantrag oder mit zurückliegenden Daten verglichen werden, um Veränderungen am Wirkstoff, die aus Modifikationen der Ausgangsmaterialien, der Geräteparameter oder des Produktionsprozesses resultieren, festzustellen. Verunreinigungsprofile sind für Wirkstoffe pflanzlichen Ursprungs oder aus tierischem Gewebe im Normalfall nicht erforderlich (EU-GMP-Leitfaden Teil II Kapitel 11.21 und 11.22). Folglich ist das Verunreinigungsprofil Bestandteil des Analysenzertifikates (Certificate of Analysis, COA), welches insgesamt die Qualität des belegt und sowohl die spezifizierten Akzeptanzkriterien als auch die tatsächlichen Analysenergebnisse ausweist. Das Analysenzertifikat ist von einer dazu autorisierten Person der Qualitäts(sicherungs)einheit zu unterschreiben und hat den Originalhersteller auszuweisen. So ist auch bei umverpackenden oder aufarbeitenden Unternehmen jederzeit der ursprüngliche Hersteller des Produkts ersichtlich, gegebenenfalls auch das Labor für den Fall, dass neue Analysenzertifikate aufgrund einer erneuten Prüfung ausgestellt wurden. Das ursprüngliche Analysenzertifikat sollte dem neuen Analysenzertifikat beigefügt sein (EU-GMP-Leitfaden Teil II Kapitel 11.4). Im Gegensatz zu Arzneimitteln wird für Wirkstoffe meist kein Verfalldatum, sondern ein Wiederholungsprüfungsdatum (Retestdatum) vergeben, das auf den Ergebnissen der Stabilitätsprüfungen basiert (EU- GMP-Leitfaden Teil II Kapitel 11.61). Für den Archivierungszeitraum von Rückhalte-/Rückstellmustern ist geregelt, diese chargenbezogen und ordnungsgemäß gekennzeichnet ein Jahr über das vom Hersteller zugewiesene Verfallsdatum oder drei Jahre über den Vertrieb der Charge hinaus aufzubewahren. Maßgeblich ist der jeweils längere Zeitraum. Bei Wirkstoffen mit Wiederholungsprüfungsdaten sollten ähnliche Rückstellmuster bis drei Jahre nach dem vollständigen Vertrieb der Charge durch den Hersteller aufbewahrt werden (EU-GMP-Leitfaden Teil II Kapitel 11.71). Validierung und Qualifizierung Der Validierung und Qualifizierung ist im EU-GMP-Leitfaden Teil II ein gesonderter Abschnitt (Abschnitt 12) gewidmet, wohingegen im Teil I für die Arzneimittelproduktion diesbezügliche Vorgaben über unterschiedliche Abschnitte verstreut zu finden sind. Gleicht man jedoch die Inhalte unter gleichzeitiger Berücksichtigung des Anhangs 15 zum EU-GMP- Leitfaden Qualifizierung und Validierung ab, so ergeben sich keine wesentlichen Unterschiede bezüglich der grundsätzlichen Strategie, Durchführung und Dokumentation der Qualifizierungs- und Validierungsaktivitäten. Hinsichtlich Ausmaß und Umfang der Validierungsmaßnahmen, insbesondere der Prozess- und Reinigungsvalidierung im Herstellungsbereich von Wirkstoffen, können sich durchaus Unterschiede zur Arzneimittelherstellung ergeben. Einen tatsächlichen Unterschied zu den Ausführungen des EU-GMP- Leitfadens Teil I für Arzneimittel bildet der Abschnitt 13 des Teils II Änderungskontrolle (Change Control). Hier wird das im Rahmen des Qualitätssicherungssystems zu implementierende Änderungskontrollsystem in den Kapiteln 13.10 bis 13.17 deutlich ausführlicher behandelt. Aufarbeitung und Umarbeitung Wirkstoffspezifisch sind jedoch die Vorgaben zur Aufarbeitung und Umarbeitung von Zwischenprodukten oder Wirkstoffen, die der gestellten Spezifikation nicht entsprechen. Handelt es sich hierbei nur um die Wiederholung eines Prozessschrittes, welcher Teil des Routineprozesses und somit des Master Batch Record ist, so spricht man von Aufarbeitung (Reprocessing). Beispiele für Aufarbeitungen sind eine erneute Kristallisation, Destillation, Filtration, chromatographische Trennung oder das erneute Vermahlen. Eben- 1482 Gnibl Wirkstoff-/Arzneimittelherstellung
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falls als Aufarbeitung wird die Wiedereinführung von nicht umgesetztem Material oder die Wiederholung eines chemischen Syntheseschrittes bezeichnet, sofern sie nicht Bestandteil des im Master Batch Record festgelegten Routineprozesses sind. Hierzu ist aber vor dem Hintergrund von Qualitätsbeeinflussungen prospektiv eine sorgfältige Bewertung bezüglich der Bildung von Nebenprodukten oder überreagierendem Material durchzuführen und zu dokumentieren. Keine Aufarbeitung ist allerdings das Fortführen eines Prozessschrittes, wenn die Inprozesskontrolle gezeigt hat, dass der gewünschte Endpunkt noch nicht erreicht ist. Aufarbeitungen sind grundsätzlich zulässig, sollten aber in den Master Batch Record aufgenommen werden, falls sie regelmäßig zur Anwendung kommen (EU- GMP-Leitfaden Teil II Kapitel 14.20 bis 14.22). Wird das nicht der Spezifikation entsprechende Material einem neuen Prozessschritt unterzogen, welcher nicht Teil des Routineherstellungsprozesses und damit des Master Batch Record ist, so spricht man von einer Umarbeitung (Reworking). Diese ist mit einem entsprechenden Bericht zu dokumentieren, angemessen zu bewerten und mit zusätzlichen Prüfungen und Stabilitätsmustern zu versehen, um die Gleichwertigkeit der Qualität mit dem Routineprozess zu gewährleisten. Auch ein Vergleich der Verunreinigungsprofile von umgearbeitetem und Routineprodukt ist zu berücksichtigen. Eine begleitende Validierung wird für Umarbeitungen empfohlen. Die Ursache für die Abweichung von der Spezifikation ist ebenfalls zu untersuchen, bevor eine Umarbeitung eingeleitet wird. (EU-GMP-Leitfaden Teil II Kapitel 14.30 bis 14.32). Auch die Rückgewinnung von Reaktanden, Zwischenprodukten, Wirkstoffen oder Lösungsmitteln ist unter definierten Voraussetzungen zulässig und wohl eher spezifisch für die Wirkstoffproduktion als für die Arzneimittelherstellung. Ausführungen zu den hierzu behördlich geforderten und vom Hersteller zu erfüllenden Voraussetzungen sind in den Kapiteln 14.40 bis 14.43 des EU-GMP-Leitfadens Teil II zu finden. Sonstiges Der Abschnitt 17 des EU-GMP-Leitfadens Teil II regelt GMP-Vorgaben für Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, Umverpacker und Umetikettierer von Zwischenprodukten und Wirkstoffen. Auch diese Thematik charakterisiert in erster Linie mehr den Wirkstoff- als den Arzneimittelbereich. Anwendung finden die diesbezüglichen Regelungen auf jede Partei, die nicht mit dem Originalhersteller identisch ist und die mit Zwischenprodukten oder Wirkstoffen handelt und/oder diese in Besitz nimmt, umverpackt, umetikettiert, manipuliert, vertreibt oder lagert. Im 19. und letzten inhaltlichen Abschnitt des EU-GMP-Leitfadens Teil II mit Vorgaben zur GMP-gerechten Herstellung von Wirkstoffen werden Regelungen zur Produktion von Wirkstoffen getroffen, die Verwendung in der klinischen Prüfung finden sollen. Hierzu findet sich im EU-GMP-Leitfaden Teil I kein vergleichbarer Abschnitt, da diesbezügliche Vorgaben für Arzneimittel im Anhang 13 zum EU-GMP-Leitfaden Klinische Prüfpräparate geregelt sind. Wirkstoffspezifische Begriffsdefinitionen finden sich in Abschnitt 20 des EU-GMP-Leitfadens Teil II (Glossar). Dieser Text ist ein Auszug (gekürzt) aus dem GMP-BERATER, Kapitel 20 Wirkstoffe. Mit freundlicher Genehmigung von Maas & Peither AG GMP-Verlag, Schopfheim (Germany), www.gmp-verlag.de Korrespondenz: über Maas & Peither GMP Verlag Karlstr. 2 79650 Schopfheim (Germany) e-mail: service@gmp-verlag.de 1484 Gnibl Wirkstoff-/Arzneimittelherstellung