Kolloquium Koordinierungszentrum für klinische Studien (KKS), Universität Düsseldorf Düsseldorf, 29. Oktober 2014 Aufgaben und Arbeitsweise eines Data Safety Monitoring Boards (DSMB) oder Independent Data Monitoring Committees (IDMC) Stefan Sauerland IQWiG, Ressortleiter Nichtmedikamentöse Verfahren
Spezielle Gremien in klinischen Studien Data Safety Monitoring Board (DSMB) = Independent Data Monitoring Committee (IDMC*) Hauptaufgabe: Empfehlung über Fortführung oder Beendigung eines RCT Clinical Endpoint Committee (CEC) = Endpoint Adjudication Committee (EAC) etc. Hauptaufgabe: Beurteilung oder Verifikation von Endpunkten bei einzelnen Patienten DMC = Data Monitoring Committee ist der international präferierte aber noch nicht allgemein übliche Begriff
Wann braucht eine Studie ein DSMB/IDMC? Hohes Risiko für Probanden Große Fallzahl oder multizentrisches Design Geplante Zwischenauswertungen Ethische oder organisatorische Besonderheiten
DSMB/IDMC-Aufgaben Bewertung von Ergebnissen aus geplanten Zwischenanalysen Bewertung von Schwerwiegenden Unerwünschten Ereignissen (SAEs) und Probandensicherheit Bewertung von Rekrutierung, Studienorganisation und Datenqualität Beobachtung externer Entwicklungen mit Relevanz für die Studie Empfehlungen* über Studienfortführung, -modifikation oder beendigung * Die Entscheidung verbleibt bei Studienleitung/Sponsor.
Zusammensetzung eines DSMB/IDMC Meist 3 (oder auch 5) Personen, z.b.: 2 klinische Fachexperten 1 biometrische/r Experte/in Einladung durch Studienleitung/Sponsor Ausschlussgründe Materielle Interessenkonflikte Wissenschaftliche Interessenkonflikte (z.b. Teilnahme an Studie) Aufwandsentschädigung zum Teil üblich.
Festlegung von Regeln ( DMC Charter ) optional Wahl oder Festlegung einer/s Vorsitzenden Kommunikationswege und Besprechungen regelmäßig oder anlassbezogen mit oder ohne Studienleitung/-statistiker via Telefon/Mail oder persönlich Entscheidungsregeln Format und Protokollierung von Besprechungen Umgang mit Interessenskonflikten https://www.nichd.nih.gov/grants-funding/policies-strategies/policies/documents/nichd_sample_idmc_charter.pdf.
Kontakte eines DSMB/IDMC Studienstatistiker Erhalt vertraulicher Zwischenauswertungen Rücksprache/Diskussion bei Bedarf Studienleitung/Sponsor Weitergabe von Empfehlungen zur Studie Rücksprache/Diskussion bei Bedarf Studienzentren/Prüfärzte nur bei spezifischen Problemen Ethikkommission/regulatorische Aufsicht nur bei spezifischen Problemen.
Weiterführende Empfehlungen DAMOCLES (DAta MOnitoring Committees: Lessons, Ethics, Statistics) Study Group http://www.journalslibrary.nihr.ac.uk/ data/assets/pdf_file/0003/64992/fullreporthta9070.pdf und Lancet 2005; 365: 711 22 FDA Guidance for Clinical Trial Sponsors: Establishment and Operation of Clinical Trial Data Monitoring Committees http://www.fda.gov/regulatoryinformation/guidances/ucm127069.htm Herson, J.: Data and safety monitoring committees in clinical trials (Buch) CRC Press, 2009; 173 S..
Stellenwert eines Studienabbruchs (geplant/ungeplant) Beispiel 1: SAMMPRIS-Studie Vergleich Stenting vs. konservative Ther. b. intrakranieller Stenose mit Schlaganfallrisiko Randomisiert kontrollierte Studie Geplante Fallzahl: 2 x 382 Chimowitz MI, et al., N Engl J Med 2011; 365: 993-1003. Derdeyn CP et al., Lancet 2014; 383: 333-41.
Stellenwert eines Studienabbruchs (geplant/ungeplant) Beispiel 1: SAMMPRIS-Studie Schlaganfall oder Tod (30 Tage): 14.7% vs. 5.8% (p= 0.002; n= 451) Chimowitz MI, et al., N Engl J Med 2011; 365: 993-1003. Derdeyn CP et al., Lancet 2014; 383: 333-41.
Stellenwert eines Studienabbruchs (geplant/ungeplant) Beispiel 1: SAMMPRIS-Studie Verzerrungspotenzial der Studie hoch, weil datengetriebener Studienabbruch?!
Stellenwert eines Studienabbruchs (geplant/ungeplant) Beispiel 2: PROUD-Studie (CHIR-Net) Vergleich Nahtmaterial mit vs. ohne Antibiotika-Beschichtung. Primärer Endpunkt: Wundinfekt (30d) Fallzahlplanung (12% vs. 6%): N= 750 Adaptives gruppensequentielles Design erlaubt Interimsanalyse mit ggf. Abbruch der Studie (Superiority/Futility) Fallzahladaptierung Hinzufügen von Interimsanalysen Heger U, Voss S, Knebel P, et al.: Prevention of abdominal wound infection (PROUD trial, DRKS00000390): study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2011; 12: 245. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22103965
Stellenwert eines Studienabbruchs (geplant/ungeplant) Beispiel 2: PROUD-Studie (CHIR-Net) Adaptives gruppensequentielles Design P-Wert < 0,0102 Studienabbruch wg. Überlegenht. Interims- Analyse Rekrutierung Fallzahlanpassung Rekrutierung Finale Analyse P-Wert > 0,5 Studienabbruch wg. Futility Diener MK, Knebel P, Kieser M, et al.: Effectiveness of triclosan-coated PDS Plus versus uncoated PDS II sutures for prevention of surgical site infection after abdominal wall closure: the randomised controlled PROUD trial. Lancet 2014; 384: 142-52.
Stellenwert eines Studienabbruchs (geplant/ungeplant) Beispiel 2: PROUD-Studie (CHIR-Net) Adaptives gruppensequentielles Design P-Wert < 0,0102 Studienabbruch wg. Überlegenht. P-Wert < 0,0038 Studienabbruch wg. Überlegenht. N= 375 Interims- Analyse #1 N= 725 Interims- Analyse #2 Fallzahlanpassung Fallzahlanpassung P-Wert > 0,5 Studienabbruch wg. Futility P-Wert > 0,5 Studienabbruch wg. Futility Finale Analyse: N= 1224, 14,8% vs. 16,1%, p= 0,64 Diener MK, Knebel P, Kieser M, et al.: Effectiveness of triclosan-coated PDS Plus versus uncoated PDS II sutures for prevention of surgical site infection after abdominal wall closure: the randomised controlled PROUD trial. Lancet 2014; 384: 142-52.
Stellenwert eines Studienabbruchs (geplant/ungeplant) Beispiel 2: PROUD-Studie (CHIR-Net) Diener MK, Knebel P, Kieser M, et al.: Effectiveness of triclosan-coated PDS Plus versus uncoated PDS II sutures for prevention of surgical site infection after abdominal wall closure: the randomised controlled PROUD trial. Lancet 2014; 384: 142-52.
Zusammenfassung DSMB-/IDMC-Beteiligung ist bei großen, risikoreichen oder statistisch komplexen Studien sehr wertvoll. Die DSMB-/IDMC-Arbeit setzt sehr gute Kenntnisse von statistischer Methodik und klinischer Situation voraus. DSMB-/IDMC-Entscheidungen erfolgen auf der Basis verschiedener studieninterner und externer Faktoren. Hinweis: Mitarbeiter des IQWiG vermeiden eine DSMB/IDMC- Mitarbeit in klinischen Studien, wenn erkennbar ist, dass eine Beteiligung des IQWiG als Qualitätsstempel gegenüber Dritten (z.b. potenziellen Förderern) missverstanden werden könnte..
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Im Mediapark 8 D-50670 Köln Tel.: 0221/3 56 85-359 Fax: 0221/3 56 85-1 stefan.sauerland@iqwig.de www.iqwig.de 17
Aktuelle Information: Erprobungsstudien ( 137h SGB V)
Frühe Nutzenbewertung/Erprobung nach 137h (neu) GKV-Versorgungsstärkungsgesetz (Referentenentwurf) 13. Oktober 2014 137h Bewertung neuer Untersuchungs- und Behandlungsmethoden mit Medizinprodukten der Risikoklassen IIb und III (1) Ein Krankenhaus, das hinsichtlich einer neuen Untersuchungs- oder Behandlungsmethode, bei der ein Medizinprodukt der Risikoklasse IIb oder III [ ] zur Anwendung kommen soll, erstmalig [einen NUB-Antrag an das InEK] stellt, hat dem G-BA zugleich Informationen über den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse zu dieser Methode sowie zu der Anwendung des Medizinprodukts zu übermitteln. Weist die Methode ein neues theoretisch-wissenschaftliches Konzept auf, gibt der Gemeinsamen Bundesausschuss [ ] allen Krankenhäusern sowie den jeweils betroffenen Medizinprodukteherstellern [ ] Gelegenheit, weitere Informationen im Sinne von Satz 1 an ihn zu übermitteln..
Frühe Nutzenbewertung/Erprobung nach 137h (neu) GKV-Versorgungsstärkungsgesetz (Referentenentwurf) 13. Oktober 2014 137h Bewertung neuer Untersuchungs- und Behandlungsmethoden mit Medizinprodukten der Risikoklassen IIb und III Der G-BA nimmt auf Grundlage der übermittelten Informationen innerhalb von drei Monaten eine Bewertung vor, ob 1. der Nutzen der Methode unter Anwendung des Medizinprodukts als hinreichend belegt anzusehen ist, 2. der Nutzen zwar als noch nicht hinreichend belegt anzusehen ist, aber die Methode unter Anwendung des Medizinprodukts das Potential einer erforderlichen Behandlungsalternative bietet, oder 3. die Methode unter Anwendung des Medizinprodukts kein Potential für eine erforderliche Behandlungsalternative bietet, insbesondere weil sie als schädlich oder unwirksam anzusehen ist..
Erprobungsstudien nach 137h (neu) SGB V: Register-eingebettete RCTs? Während [ ] eine erforderliche Anzahl von Krankenhäusern an einer randomisierten, kontrollierten Studie teilnimmt, die den Nutzenbeleg erbringen soll, können andere Krankenhäuser im Rahmen derselben Erprobung im Sinne einer Beobachtungsstudie flankierende Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit liefern und damit ihrer Verpflichtung zur Teilnahme an der Erprobung nachkommen. BMG: Referentenentwurf GKV-Versorgungsstärkungsgesetz (13.10.2014), S.118 (Begründung)
Frühere Stränge der Nutzenbewertung Antrag auf Bewertung im ambul. Sektor ( 135) IQWiG- Bericht Antrag auf Bewertung im station. Sektor ( 137c) IQWiG- Bericht G-BA- Beschluss G-BA- Beschluss a. Nutzen Erstattung b. Potenzial: Erprobung c. - d. Kein Nutzen: Kein Einschluss a. Nutzen Erstattung b. - c. Laufende Studien: Aussetzung d. Kein Nutzen o. Pot.: Ausschluss
Zukünftige Stränge der Nutzen-/Potenzialbewertung Antrag auf Bewertung im ambul. Sektor ( 135) Antrag auf Bewertung im station. Sektor ( 137c) Antrag auf Erprobung ( 137e) Informationen zur Bewertung ( 137h) IQWiG- Bericht IQWiG- Bericht 3 Mon. IQWiG- Bericht 3 Mon. G-BA- Beschluss G-BA- Beschluss G-BA- Bescheid G-BA- Beschluss a. Nutzen Erstattung b. Potenzial: Erprobung c. - d. Kein Nutzen: Kein Einschluss a. Nutzen Erstattung b. Potenzial: Erprobung c. Laufende Studien: Aussetzung d. Kein Nutzen o. Pot.: Ausschluss a. - b. Potenzial: Erprobung c. - d. Kein Potenzial: Keine Erprobung a. Nutzen Erstattung b. Potenzial: Erprobung c. Laufende Studien: Aussetzung d. Kein Nutzen o. Pot.: Ausschluss? Erprobung