Schlaglichter: Ebenso wie die Direktive 2001/20/EC gilt die Verordnung 536/2014 nicht für nichtinterventionelle

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1 Newsletter, Edition (Juli 2014) Liebe Leserinnen und Leser, herzlich willkommen zur zweiten Ausgabe des GCP-Service Newsletters im Jahr Dieser Newsletter widmet sich erneut der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. April 2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EC, und beleuchtet insbesondere, wie sich Antrags-und Genehmigungsverfahren für klinische Prüfungen ändern werden. Die Verordnung wurde am im Amtsblatt der Europäischen Union veröffentlicht. Sie tritt am 20. Tag nach ihrer Veröffentlichung in Kraft (d.h. sie ist schon in Kraft getreten), wird aufgrund der Übergangsvorschriften aber nicht vor dem anzuwenden sein. Schlaglichter: Ebenso wie die Direktive 2001/20/EC gilt die Verordnung 536/2014 nicht für nichtinterventionelle Studien. Die Einreichung einer klinischen Prüfung in den Mitgliedstaaten der Europäischen Gemeinschaft erfolgt mittels eines einheitlichen Antragsdossiers, welches elektronisch über ein EU-Portal eingereicht wird. Den Inhalt des Antragsdossiers beschreibt Anhang I der Verordnung 536/2014. Artikel 6 der Richtlinie 2001/20/EC besagte eindeutig, dass jede klinische Prüfung vor Beginn von einer unabhängigen Ethikkommission innerhalb von höchstens 60 Tagen zu bewerten ist. Artikel 4 der Verordnung 536/2014 besagt nur, dass eine klinische Prüfung einer ethischen und wissenschaftlichen Prüfung zu unterziehen ist. Die ethische Prüfung ist von einer Ethikkommission des betroffenen Mitgliedstaates in Einklang mit der Verordnung 536/2014 sowie der nationalen Gesetzgebung durchzuführen. Wie der einzelne Mitgliedstaat die wissenschaftliche und ethische Prüfung im Einzelnen praktisch organisiert, obliegt offensichtlich dem einzelnen Mitgliedstaat, da die Verordnung hier wenige bis keine Details regelt: Die Bewertung des Antrags obliegt den Mitgliedstaaten und hat eine Laufzeit von 45 Tagen ab dem Tag, an dem ein formal vollständiges Antragsdossier vorliegt. In dem am veröffentlichten Entwurf der Verordnung war für minimal-interventionelle klinische Prüfungen ein verkürzter Bewertungszeitraum von 10 Tagen nach Vorliegen eines formal vollständigen Antrags angedacht. Diese Idee ist nicht in die Endfassung der Verordnung eingegangen. Versäumt es der Sponsor Rückfragen des berichterstattenden Mitgliedstaates innerhalb der vorgegebenen Fristen zu beantworten, gilt der Antrag in allen Mitgliedstaaten als zurückgenommen. Versäumt es der Sponsor Rückfragen eines der betroffenen Mitgliedstaaten innerhalb der vorgegebenen Frist zu beantworten, gilt der Antrag im betroffenen Mitgliedstaat als zurückgezogen. Das Antrags- und Bewertungsverfahren: 1. Der Sponsor der klinischen Prüfung wählt einen der EU-Mitgliedstaaten als berichterstattenden Mitgliedstaat aus. Der berichterstattende Mitgliedstaat ist für das gesamte Bewertungsverfahren federführend. Info: Reicht der Sponsor eine minimal-interventionelle klinische Prüfung ein, in der ein zugelassenes Prüfpräparat nicht entsprechend der Zulassung jedoch evidenzbasiert und unterstützt durch veröffentlichte wissenschaftliche Nachweise über die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit angewendet wird, sollte er als berichterstattenden Mitgliedstaat den Staat auswählen, in dem das Prüfparat evidenzbasiert angewendet wird. Edition Seite 1 von 7

2 Info: Der berichterstattende Mitgliedstaat kann die Wahl innerhalb von 3 Tagen über das EU-Portal ablehnen, ebenso kann einer der betroffenen Mitgliedstaaten seine Bereitschaft äußern, der berichterstattende Mitgliedstaat zu werden. Sollte einer dieser Fälle eintreten, müssen die Mitgliedstaaten dem Sponsor innerhalb von 6 Tagen nach dem Hochladen des Antragsdossiers über das EU-Portal mitteilen, auf welchen Staat sie sich geeinigt haben. Konnte keine Einigung erzielt werden, muss der ursprünglich vom Sponsor bestimmte Mitgliedstaat die Rolle des berichterstattenden Mitgliedstaats übernehmen. 2. Das Antragsdossier (entsprechend Anhang I) wird über ein EU-Portal hochgeladen und damit allen betroffenen Mitgliedstaaten zugänglich gemacht. 3. Der berichterstattende Mitgliedstaat berät sich mit den betroffenen Mitgliedstaaten und bestätigt spätestens 10 Tage nach dem Hochladen des Antragsdossiers, dass a. das Antragsdossier unter die Verordnung 536/2014 fällt b. entsprechend Anhang I der Verordnung 536/2014 ein vollständiger Antrag vorliegt Info: Erfolgt keine Benachrichtigung, gelten beide Punkte als bestätigt. Info: Etwaige Nachforderungen des berichterstattenden Mitgliedstaates muss der Sponsor innerhalb von 10 Tagen beibringen. Tut er dies nicht, ist der Antrag in allen betroffenen Mitgliedstaaten hinfällig. Innerhalb von 5 Tagen nachdem der Sponsor die nachgeforderten Dokumente und/oder Informationen nachgereicht hat, muss der berichterstattende Mitgliedstaat die Validierung des Antrags abgeschlossen haben. Info: Der Tag, an dem das Antragsdossier formal vollständig vorliegt, entweder bestätigt oder durch Zeitablauf, heißt Validierung des Antrags (Validation Date). 4. Liegt der Antrag formal vollständig vor, beginnt die Bewertung des Antragsdossiers. Die Bewertung unterteilt sich in 2 zeitlich parallel laufende Stränge. Bewertung Teil I betrifft die generellen Aspekte der klinischen Prüfung, Bewertung Teil II betrifft die nationalen Aspekte der klinischen Prüfung. 5. Bewertung Teil I durch den berichterstattenden Mitgliedstaat. Der berichterstattende Mitgliedstaat prüft, ob es sich um eine minimal-interventionelle klinische Prüfung handelt, sofern der Sponsor die eingereichte klinische Prüfung als eine solche auswiesen hat. der Antrag mit den folgenden Kapiteln der Verordnung konform geht: a) Kapitel 5: Schutz der Probanden und Einwilligung nach Aufklärung b) Kapitel 9: Herstellung und Einfuhr von Prüfpräparaten und Hilfspräparaten c) Kapitel 10: Etikettierung die Prüferinformation (Investigator Brochure) angemessen und vollständig ist. Der berichterstattende Mitgliedstaat übermittelt dem Sponsor über das EU-Portal innerhalb von 45 Tagen ab Validierung des Antrags (Validation Date) den Bewertungsbericht Teil I, inklusive einer der folgenden Schlussfolgerungen: a) die Durchführung der klinischen Prüfung ist unter Berücksichtigung der in dieser Verordnung festgelegten Anforderungen vertretbar; b) die Durchführung der klinischen Prüfung ist unter Berücksichtigung der in dieser Verordnung festgelegten Anforderungen vertretbar; sie sollte jedoch besonderen Auflagen unterworfen sein, die in der Schlussfolgerung genau aufgeführt sind; c) die Durchführung der klinischen Prüfung ist unter Berücksichtigung der in dieser Verordnung festgelegten Anforderungen nicht vertretbar. Info: Der Tag, an dem der finale Bewertungsbericht Teil I an den Sponsor und die betroffenen Mitgliedstaaten übermittelt wird, Berichtstag (Reporting Date). Info: Sind mehrere Mitgliedstaaten involviert, wird der vom berichterstattenden Mitgliedstaat verfasste Bewertungsbericht Teil I von allen betroffenen Mitgliedstaaten innerhalb einer vorgegebenen Zeitspanne durchgesehen und Edition Seite 2 von 7

3 kommentiert. Der berichterstattende Mitgliedstaat hat die Kommentare der betroffenen Mitgliedstaaten in den endgültigen Bericht einzuarbeiten. Info: Nachforderungen darf ausschließlich der berichterstattende Mitgliedstaat stellen. Erfüllt der Sponsor die Nachforderung nicht innerhalb einer Frist von 12 Tagen, gilt der Antrag in allen betroffenen Mitgliedstaaten als hinfällig. Für die Bewertung der nachgereichten Dokumente/Informationen sind höchstens 31 Tage vorgesehen. 6. Bewertung Teil II durch jeden betroffenen Mitgliedstaat Die Bewertung Teil II durch jeden betroffenen Mitgliedstaat läuft zeitlich parallel zum Bewertungsverfahren Teil I. Jeder betroffene Mitgliedstaat prüft hinsichtlich der folgenden Aspekte: a) Einhaltung der Anforderungen an die Einwilligung nach Aufklärung des Prüfungsteilnehmers b) Vorkehrungen für Entlohnung oder Entschädigung der Prüfer und Probanden c) Vorkehrungen für die Anwerbung von Probanden d) Einhaltung der Richtlinie 95/46/EG e) Eignung des Prüfers und des Studienteams f) Eignung der Prüfstelle g) Übereinstimmung hinsichtlich Schadenersatz h) Übereinstimmung mit den Bestimmungen über die Gewinnung, Lagerung und zukünftige Verwendung der vom Probanden genommenen biologischen Proben. Jeder betroffene Mitgliedstaat übermittelt dem Sponsor über das EU-Portal innerhalb von 45 Tagen ab Validierung des Antrags (Validation Date) den Bewertungsbericht Teil II, inklusive seiner Schlussfolgerung. Info: Jeder betroffene Mitgliedstaat kann begründet innerhalb der 45 Tage Bewertungszeit zusätzliche Dokumente / Informationen vom Sponsor anfordern. Erfüllt der Sponsor die Nachforderung nicht innerhalb einer Frist von 12 Tagen, gilt der Antrag in dem jeweils betroffenen Mitgliedstaat als hinfällig, dessen Nachforderung nicht fristgerecht erfüllt wurde. Für die Bewertung der nachgereichten Dokumente / Informationen sind höchstens 19 Tage nach Eingang vorgesehen. Edition Seite 3 von 7

4 Die Entscheidung: 1) Jeder betroffene Mitgliedstaat teilt dem Sponsor über das EU-Portal mit, ob er die klinische Prüfung genehmigt, unter Auflagen genehmigt oder eine Genehmigung versagt. 2) Die Mitteilung erfolgt in Form einer einzigen Entscheidung innerhalb von fünf Tagen ab dem Berichtstag (reporting date) oder ab dem letzten Tag der Bewertung gemäß Artikel 7, also dem Abschluss des Bewertungsverfahrens Teil II durch die betroffenen Mitgliedstaaten, wobei der spätere Zeitpunkt maßgebend ist. Die Genehmigung einer klinischen Prüfung unter Auflagen ist nur möglich, wenn die Auflagen ihrer Art wegen zum Zeitpunkt der Genehmigung nicht erfüllt werden können. 3) Wenn der berichterstattende Mitgliedstaat mit seinem Bewertungsbericht Teil I zu dem Schluss gekommen ist, dass die klinische Prüfung genehmigt oder unter Auflagen genehmigt oder nicht genehmigt ist, schließt diese Entscheidung alle betroffenen Mitgliedstaaten mit ein. Info: Ein betroffener Mitgliedstaat kann es jedoch auch ablehnen sich der Schlussfolgerung des berichterstattenden Mitgliedstaates anzuschließen, aber nur aus bestimmten Gründen: a) wenn er der Auffassung ist, dass die Teilnahme an der klinischen Prüfung dazu führen würde, dass ein Prüfungsteilnehmer eine schlechtere Behandlung erhalten würde als dies gemäß normaler klinischer Praxis im betroffenen Mitgliedstaat der Fall wäre b) Verstoß gegen die in Artikel 90 genannten nationalen Rechtsvorschriften c) Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der Prüfungsteilnehmer sowie der Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der gemäß Artikel 6 Absatz 5 oder Absatz 8 übermittelten Daten. Den Antrag bewertende Personen: Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass die Personen, die den Antrag validieren und bewerten, keine Interessenkonflikte haben, unabhängig vom Sponsor, der Prüfstelle, den beteiligten Prüfern und Personen, die die klinische Prüfung finanzieren, sowie frei von jeder anderen unzulässigen Beeinflussung sind. Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass die Bewertung von einer angemessenen Anzahl von Personen gemeinsam vorgenommen wird, die zusammengenommen über die erforderlichen Qualifikationen und Erfahrungen verfügen. An der Bewertung nimmt mindestens ein Laie teil. Edition Seite 4 von 7

5 genehmigt mit oder ohne Auflagen nicht genehmigt 5. Eine Entscheidung 1. Klären, welcher der Mitgliedstaaten als der Berichterstattende vorgeschlagen werden soll 45 Tage Neues Antragsverfahren nach EU Verordnung 536/ v31 2. Antragsdossier gemäß Anhang I erstellen Bewertung Teil I FORMALE ASPEKTE berichterstattender Mitgliedstaat Bewertung Teil II NATIONALE ASPEKTE betroffene(r) Mitgliedstaat(en) 4. Berichterstattender Mitgliedstaat bestätigt die formale Vollständigkeit des Antragsdossiers/ Bewertung des Antrags beginnt 10 Tage 3. Antragsdossier über das EU-Portal einreichen an... Nach 6 Tagen wird bestätigt, ob der vom Sponsor vorgeschlagene Mitgliedstaat die Berichterstattung übernimmt oder ggf. einer der anderen Mitgliedstaaten berichterstattenden Mitgliedstaat betroffene(n) Mitgliedstaat(en) Abbildung: Neues Antragsverfahren nach EU-Verordnung 536/2014 vereinfachte Darstellung. Edition Seite 5 von 7

6 Gliederung der Verordnung 536/2014: Präambel: sie führt 35 Gründe für die Verordnung und die damit verbundene Ablösung der Richtlinie 2001/20/EC 19 Kapitel: mit insgesamt 99 Artikeln Sechs Anhänge Kapitel Nr. Kapitel Überschrift DE Kapitel Überschrift EN Enthält Artikel: I Allgemeine Vorschriften GENERAL PROVISIONS 1-3 II Verfahren zur Genehmigung AUTHORISATION PROCEDURE FOR A 4-14 einer klinischen Prüfung CLINICAL TRIAL II Verfahren zur Genehmigung AUTHORISATION PROCEDURE FOR A einer wesentlichen Änderung einer klinischen Prüfung SUBSTANTIAL MODIFICATION OF A CLINICAL TRIAL IV Antragsdossier APPLICATION DOSSIER V Schutz der Probanden und PROTECTION OF SUBJECTS AND VI VII VIII IX Einwilligung nach Aufklärung Beginn, Ende, Suspendierung, vorübergehende Aussetzung und Abbruch einer klinischen Prüfung Sicherheitsberichterstattung im Rahmen einer klinischen Prüfung Durchführung der Prüfung, Überwachung durch den Sponsor, Schulung und Erfahrung, Hilfspräparate Herstellung und Einfuhr von Prüfpräparaten und Hilfspräparaten INFORMED CONSENT START, END, TEMPORARY HALT, AND EARLY TERMINATION OF A CLINICAL TRIAL SAFETY REPORTING IN THE CONTEXT OF A CLINICAL TRIAL CONDUCT OF A CLINICAL TRIAL, SUPERVISION BY THE SPONSOR, TRAINING AND EXPERIENCE, AUXILIARY MEDICINAL PRODUCTS MANUFACTURING AND IMPORT OF INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS AND AUXILIARY MEDICINAL PRODUCTS X Etikettierung LABELLING XI Sponsor und Prüfer SPONSOR AND INVESTIGATOR XII Schadensersatz DAMAGE COMPENSATION 76 XIII Beaufsichtigung durch die Mitgliedstaaten, EU- Inspektionen und Kontrollen SUPERVISION BY MEMBER STATES, UNION INSPECTIONS AND CONTROLS XIV IT-Infrastruktur IT INFRASTRUCTURE XV Zusammenarbeit der COOPERATION BETWEEN MEMBER Mitgliedstaaten STATES XVI Gebühren FEES XVII Durchführungsrechtsakte IMPLEMENTING ACTS AND und delegierte Rechtsakte DELEGATED ACTS XVIII Sonstige Bestimmungen MISCELLANEOUS PROVISIONS XIX Schlussbestimmungen FINAL PROVISIONS Edition Seite 6 von 7

7 Anhang Name des Anhangs DE Name des Anhangs EN Nr. I Antragsdossier für den Erstantrag APPLICATION DOSSIER FOR THE INITIAL APPLICATION II Antragsunterlagen für wesentliche Änderungen APPLICATION DOSSIER FOR SUBSTANTIAL MODIFICATION III Sicherheitsberichterstattung SAFETY REPORTING IV Inhalt der Zusammenfassung der Ergebnisse der Klinischen Prüfung CONTENT OF THE SUMMARY OF THE RESULTS OF THE CLINICAL TRIAL V Inhalt der Zusammenfassung der Ergebnisse der Klinischen Prüfung für Laien CONTENT OF THE SUMMARY OF THE RESULTS OF THE CLINICAL TRIAL FOR LAYPERSONS VI Etikettierung der Prüf- und Hilfspräparate LABELLING OF INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS AND AUXILIARY MEDICINAL PRODUCTS GCP-Service bietet momentan die folgenden Online Kurse für Prüfpersonal an: Thema Dauer GCP-Online Kurs für Prüfärzte und Study Nurses (auch auf Englisch verfügbar) ca. 8 Stunden GCP-Online Intensivkurs für Prüfärzte, die eine zweitägige Schulung benötigen ca. 13 Stunden Study Nurse Kurs für nichtärztliches Studienpersonal wie Studienkoordinatoren, Study Nurses, Studienassistenten etc. ISO14155:2011: Gute klinische Prüfung mit medizinischen Geräten für Prüfpersonal, das an klinischen Prüfungen mit Medizinprodukten teilnehmen möchte (in Kürze auch auf Englisch verfügbar) Rechtlicher Rahmen von Medizinproduktestudien für ärztliches Personal, das für Medizinproduktestudien einen Schulungsnachweis für die Ethikkommissionen gemäß 9 der MPKPV benötigt GCP in klinischen Laboren: Speziell für Laborpersonal, das an klinischen Prüfungen beteiligt ist (mit dem neuesten EMA Reflection Paper) Die aktualisierten Regeln zur klinischen Prüfung gemäß des Zweiten Gesetzes zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften (16. AMG Novelle) Wir bieten unsere GCP-Kurse nun auch in den Sprachen Englisch, Spanisch, Italienisch, Französisch, Portugiesisch und Polnisch an. Weitere Sprachen werden folgen! ca. 6 Stunden ca. 9 Stunden ca. 2 Stunden ca. 6 Stunden ca. 1,5 Stunden Edition Seite 7 von 7