Le dépistage sélectif des maladies métaboliques au cabinet du pédiatre

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1 Le dépistage sélectif des maladies métaboliques au cabinet du pédiatre Luisa Bonafé, Diana Ballhausen, Division de Pédiatrie Moléculaire, CHUV, Lausanne Les maladies métaboliques héréditaires sont très rares individuellement; leur incidence varie entre 1:8 000 et 1: (ou plus) naissances et le pédiatre généraliste ne rencontre au cours de sa vie professionnelle que quelques cas, très différents les uns des autres. Comme groupe, toutefois, ces maladies sont plus fréquentes (1: naissances) et certaines d entre elles sont potentiellement traitables. Le pédiatre joue un rôle très important dans la suspicion et le diagnostic précoce de ces maladies dans les premières années de vie de l enfant. Les maladies métaboliques s appellent «héréditaires», et non pas «congénitales», car elles sont d origine génétique (héritées dans la plupart des cas selon le mode autosomique récessif) mais ne se manifestent pas toujours à la naissance. Les mutations génétiques touchent des gènes codants pour des enzymes indispensables pour les réactions chimiques vitales pour les cellules. Les récentes connaissances de ces maladies et de leurs bases moléculaires montrent qu il y a une très grande variabilité clinique dans la sévérité des symptômes et dans l âge de présentation. Cette variabilité dépend du substrat génétique, de l activité enzymatique résiduelle et des différents facteurs environnementaux. Les formes sévères se présentent souvent à l hôpital, avec des tableaux cliniques graves et plus précoces, mais qui peuvent survenir pendant toute la vie de l individu. Les formes atténuées se présentent souvent d une façon aspécifique, avec des symptômes superposables à ceux des maladies pédiatriques plus banales et fréquentes; c est pour cette raison qu elles restent souvent non diagnostiquées, avec des risques significatifs pour la santé de l enfant. Quelles sont les maladies métaboliques auxquelles le pédiatre doit penser? On peut distinguer 3 groupes principaux de maladies métaboliques (>500 connues): a) les maladies avec un décours chronique, lentement progressif, souvent avec plusieurs organes intéressés (maladies de stockage ou des macromolécules); b) les maladies à présentation aiguë ou à décours intermittent, déclenchées par le jeûne, les infections, les changements d alimentation (maladies du métabolisme intermédiaire, ou des petites molécules); c) les maladies asymptomatiques ou peu symptomatiques chez l enfant mais qui ont des conséquences à l âge adulte (comme les hyperlipidémies). Les maladies du premier groupe incluent par exemple les maladies lysosomiales (mucopolysaccharidoses, oligosaccharidoses, gangliosidoses) et peroxysomiales (adrénoleucodystrophie, syndrome de Zellweger, etc) qui sont souvent neurodégénératives progressives. Ces maladies sont souvent suspectées sur la base de signes cliniques spécifiques (dysmorphie, hépatosplénomégalie sans explication, atteintes squelettique, oculaire et neurologique combinées) et le diagnostic est souvent posé par les spécialistes ou par les équipes multidisciplinaires (métabolicien, neuropédiatre, hématologue, etc). Le dépistage biochimique de ces maladies, souvent compliqué, ne se fait donc pas au cabinet du pédiatre mais le pédiatre peut jouer un rôle important dans le diagnostic précoce en référant le patient aux spécialistes aussitôt qu un problème somatique ou de développement est reconnu. Dans ce groupe de maladies, à l heure actuelle, une très petite partie est traitable de manière spécifique. Ainsi, après un tel diagnostic, le pédiatre garde un rôle clé de coordinateur des différents intervenants dans la prise en charge multidisciplinaire de l enfant. Les maladies du deuxième groupe incluent les déficits enzymatiques du métabolisme des sucres, des acides aminés, des acides organiques et des acides gras, ce qu on appelle le métabolisme intermédiaire. Le métabolisme intermédiaire permet l utilisation de ces petites molécules pour la production d énergie (catabolisme) et pour la transformation de ces molécules en substances nécessaires pour la croissance (anabolisme). Il est vrai que les formes classiques des maladies du métabolisme intermédiaire (acidurie méthylmalonique, propionique, isovalérique, etc) se manifestent typiquement chez les nouveau-nés après un bref intervalle libre pendant lequel l enfant reçoit l alimentation et s «intoxique» avec les substances qu il ne peut pas métaboliser correctement. Il y a toutefois des formes atténuées de ces maladies qui se présentent souvent plus tard, avec des symptômes superposables à ceux des maladies pédiatriques communes; ce sont surtout ces formes légères (atténuées) des maladies métaboliques qui peuvent être suspectées au cabinet du pédiatre. Une bonne partie de ces maladies peut être traitée efficacement avec un régime spécial et/ou des médicaments qui préviennent des crises métaboliques aiguës parfois dangereuses pour la vie ou qui peuvent causer un handicap permanent. C est pour cela que le dépistage biochimique de ces formes est recommandé déjà au cabinet du pédiatre, car un diagnostic précoce a des conséquences importantes pour l enfant et sa famille. Les maladies du troisième groupe constituent aussi un problème important pour le pédiatre au cabinet. A cause de leur particularité et des problématiques liées à la prévention des maladies de l adulte, ces maladies seront traitées ultérieurement dans un autre article de Paediatrica. Quel bilan peut-on faire au cabinet du pédiatre et avec quelles indications? On appelle dépistage «sélectif» le bilan biochimique qu on peut effectuer chez les enfants avec des signes et des symptômes relativement aspécifiques mais qui ne sont pas expliqués par des maladies pédiatriques fréquentes. A la différence du dépistage néonatal, qui est effectué sur toute la population des nouveau-nés et qui permet le diagnostic pré-symptomatique de quatre maladies métaboliques (phénylcétonurie, galactosémie, déficit en biotinidase et déficit en MCAD*), le dépistage sélectif est guidé par des symptômes et peut potentiellement diagnostiquer plus de 30 maladies métaboliques. Il n est pas nécessaire dans le diagnostic différentiel de suspecter une maladie en particulier parmi les maladies méta- * MCAD: medium chain acyl-coa déshydrogénase 11

2 Vol. 16 No Acides aminés urinaires Acides organiques urinaires Purines et pyrimidines urinaires Acylcarnitines sanguines Tableau 1: Analyses de dépistage métabolique sélectif possibles au cabinet du pédiatre. Urines: réfrigérées, envoi immédiat au laboratoire spécialisé dans la journée ou congélation et envoi différé. Sang sur carte buvard: laisser sécher sans sources de chaleur et envoyer. Bon de demande (à demander au laboratoire spécialisé): spécifier l indication à l analyse et les conditions cliniques au moment du prélèvement (le matin à jeun, après jeûne prolongé, en cours d hypoglycémie, pendant ou juste après un épisode aigu de symptômes neurologiques ou gastro-intestinaux, etc.); signaler le nom du spécialiste si vous avez discuté le cas avec lui. boliques possibles ou d en connaître tous les détails cliniques, car les analyses de dépistage sélectif font une «photographie» du métabolisme intermédiaire à un certain moment et permettent donc de relever les signes d un dysfonctionnement du métabolisme de plusieurs molécules (sucres, acides aminés, acides gras). Comme le métabolisme intermédiaire est un processus dynamique qui change rapidement selon différentes conditions (repas, état de jeûne, maladie fébrile, activité physique, etc), le moment du prélèvement des échantillons biologiques pour le dépistage sélectif est très important et le pédiatre est souvent le mieux placé pour effectuer ces prélèvements quand l enfant présente les symptômes aigus. Un dépistage effectué lors que l enfant n est pas symptomatique peu donner des résultats négatifs même en présence d un déficit enzymatique (par exemples dans l oxydation des acides gras). Le tableau 1 montre les examens de dépistage sélectif possibles au cabinet du pédiatre: ces examens se font sur des prélèvements simples d urine ou sang sans conditions pré-analytiques particulièrement compliquées. La conservation et le transport des échantillons dépend de la vitesse avec laquelle les échantillons peuvent arriver au laboratoire spécialisé. Les indications aux différentes analyses sont listées dans les tableaux 2 4. Il est clair que ces signes (cliniques et biologiques) sont très aspécifiques et que la décision d effectuer un bilan métabolique dépend de l évaluation rationnelle de chaque situation clinique. La présence de plusieurs de ces signes chez un enfant, sans qu il y ait une explication claire de cette association, est une situation qui devrait faire penser à un bilan métabolique. Par exemple, une augmentation des transaminases chez un enfant qui vomit fréquemment ou un ralentissement du développement psychomoteur chez un enfant qui est souvent spot urinaire 3 5 ml spot urinaire 3 5 ml spot urinaire 3 5 ml 3 5 gouttes de sang sur carte buvard (Guthrie) très déshydraté lors de viroses intestinales. Ainsi, la présence d un seul des signes listés comme indication au bilan métabolique, mais qui persiste ou se répète sans explication, devrait faire penser à effectuer un bilan métabolique. Un des scénarios typiques que l on retrouve dans les antécédents des enfants avec maladies métaboliques est celui d un enfant ««trop malade»» par rapport à une infection banale (baisse excessive de l état général, nécessité d hospitalisations fréquentes pour réhydratation, acidose trop marquée par rapport aux épisodes de diarrhée). Le contact avec le spécialiste en métabolisme et avec le laboratoire spécialisé Il est souvent difficile pour le pédiatre praticien de décider quand il est vraiment indiqué d effectuer un dépistage sélectif des maladies métaboliques. Un bref contact téléphonique avec le spécialiste en métabolisme et la discussion de la situation clinique avec lui peuvent aider à prendre cette décision. Comme la phase aiguë des symptômes est la plus informative au niveau du bilan métabolique, le pédiatre peut effectuer les prélèvements nécessaires au bilan au bon moment et décider après, selon l évolution de l enfant et éventuellement le conseil du spécialiste, s il convient ou non d envoyer les échantillons au laboratoire. La présentation du cas au spécialiste, qui peut être faite aussi sous forme de correspondance, si le contact téléphonique est parfois difficile, n aboutit pas forcément à un excès d analyses spéciales demandées par le pédiatre (avec une augmentation des coûts attribuables au cabinet), mais porte souvent à une clarification du risque que l enfant en question ait effectivement une maladie métabolique. Dans certaines situations il y a déjà assez d arguments pour suspecter une maladie métabolique et un bilan plus large est indiqué: Retard de développement psychomoteur Retard de croissance staturo-pondérale Vomissements à répétition Acidose marquée lors de gastro-entérite Hépatopathie, augmentation des transaminases Odeur particulière des urines Micro / macrocéphalie inexpliquée Convulsions: récidivantes / résistantes au traitement / + retard de croissance / + retard de développement / + autres symptômes neurologiques Mouvements anormaux (dystonie, tremblement) Troubles de la marche / ataxie intermittente Hypotonie musculaire, crampes Malaises type ALTE et/ou anamnèse familiale pour mort subite du nourrisson (SIDS) Troubles fluctuants de l état de conscience Dysmorphie cranio-faciale Nephrolithiase Tableau 2: Indications au dosage des acides aminés et acides organiques urinaires. Calculs rénaux Acide urique augmenté ou diminué dans le sang Arthropathie (goutte) Surdité neurosensorielle Troubles du comportement (automutilation, agressivité, traits autistiques) Déficit immunitaire et/ou anémie mégaloblastique associés à des troubles neurologiques Épilepsie associée à un retard sévère de développement et/ou à des troubles du comportement Crampes musculaires, fatigue excessive après l effort Cristaux oranges dans les couches. Tableau 3: Indications au dosage des purines et pyrimidines urinaires. l enfant est donc adressé au spécialiste pour une évaluation clinique et biochimique plus complète. Dans d autres situations par contre, le spécialiste peut rassurer le pédiatre sur le fait que les manifestations présentées par le patient ont peu de probabilités d être causées par un trouble métabolique. Un autre élément important est l interprétation des résultats du bilan métabolique. En effet, les acides organiques et les acides aminés urinaires peuvent montrer des résultats clairement normaux ou clairement patholo- 12

3 Hypoglycémie Myopathie, rhabdomyolyse Cardiomyopathie Malaises type ALTE et/ou anamnèse familiale de mort subite du nourrisson (SIDS) Micro / macrocéphalie inexpliquée Mouvements anormaux (dystonie, tremblement) Troubles de la marche / ataxie intermittente Hypotonie musculaire, crampes Anomalies des acides organiques urinaires (ex. acidurie dicarboxylique, cétonurie inappropriée à l état de jeûne) Tableau 4: Indications au dosage des acylcarnitines sanguines. giques, mais révèlent souvent des signes physiologiques d un état clinique particulier (jeûne prolongé, état nourri, nutrition avec suppléments diététiques) ou des signes indirects d une pathologie non métabolique (troubles rénaux et hépatiques, hypoxie, convulsions, médicaments, etc). Il est donc important que les données cliniques principales accompagnent la demande d analyse au laboratoire, pour permettre une interprétation correcte des résultats. En l absence de telles informations, l interprétation des résultats sera descriptive ou partielle, ne permettant pas au pédiatre de tirer des conclusions. L interprétation des résultats nécessite parfois un contact direct avec le laboratoire et/ou le spécialiste en métabolisme. Le dépistage sélectif: attentes Quand on effectue un bilan métabolique de dépistage sélectif, il faut être conscient que la probabilité de diagnostiquer une maladie métabolique héréditaire reste faible. Les maladies métaboliques étant rares, il faut s attendre à un grand nombre de tests négatifs, même quand les indications au dépistage sont correctes. Cela ne doit pas décourager ni affaiblir le degré d attention à ces maladies car les conséquences d un retard ou d une absence de diagnostic sont très lourdes pour les enfants atteints et leurs familles. Surtout pour les maladies du métabolisme intermédiaire, un traitement précoce peut changer significativement le pronostic à long terme en prévenant des décompensations métaboliques sévères et les handicaps neurologiques permanents qui peuvent en dériver. D autre part, une absence de diagnostic peut avoir de graves conséquences lors d un stress métabolique majeur, comme une intervention chirurgicale, une maladie intercurrente sévère, le post-partum, ou d autres situations cataboliques. Les enfants atteints d une maladie du métabolisme intermédiaire reçoivent au moment du diagnostic un certificat d urgence qui atteste leur diagnostic, les dangers possibles pour leur santé, les mesures à prendre en cas de maladie / accident / intervention et les coordonnées du centre spécialisé où l enfant est suivi. Seul le fait de connaître à l avance le diagnostic et les risques possibles permet une prise en charge correcte et évite des erreurs qui peuvent être fatales. Si d un côté, il est vrai que les formes qui se présentent au cabinet sont les plus légères, de l autre côté, il est bien connu que ces patients sont à risque de décompensation majeure lors d un stress métabolique particulièrement sévère. Un autre aspect très important du résultat négatif est le fait de pouvoir exclure, avec une bonne probabilité, une partie des maladies du métabolisme potentiellement traitables. Un prélèvement effectué pendant les symptômes aigus de l enfant et qui ne montre aucun dysfonctionnement du métabolisme intermédiaire permet donc de rassurer le pédiatre et la famille. Une des attentes du dépistage métabolique est aussi la meilleure connaissance de certaines maladies qui sont probablement sous-diagnostiquées. C est le cas, par exemple, de certaines aciduries organiques très rares ou des maladies des purines et pyrimidines, dont on ne connaît qu une partie du spectre phénotypique à cause du nombre très limité de cas reconnus. Les patients connus sont en effet ceux qui ont eu une présentation sévère et constituent très probablement la «pointe de l iceberg» du spectre clinique possible. Seul un dépistage biochimique peut permettre de suspecter le diagnostic chez les patients moins graves et donc d en connaître les caractéristiques et d affiner les critères diagnostiques. Conclusions Le dépistage biochimique sélectif permet de suspecter ou de poser le diagnostic de plusieurs maladies métaboliques même sans les connaître en détail. Il permet le diagnostic précoce des maladies métaboliques potentiellement traitables d une façon efficace. Le pédiatre praticien joue un rôle central dans la suspicion de ces maladies, surtout pour les formes moins graves qui se présentent avec des signes et symptômes aspécifiques. Enfin, il faut rappeler qu un dépistage sélectif négatif n exclut pas toute maladie métabolique et que les patients qui présentent des signes de suspicion d une maladie métabolique doivent être investigués d une façon plus large par le spécialiste. Adresses des laboratoires universitaires suisses pour les analyses métaboliques: Lausanne LCC-CHUV: (acides organiques, acides aminés, purines et pyrimidines, acylcarnitines) Laboratoire Central de Chimie Clinique CHUV BH18-Desk du laboratoire LCC Rue du Bugnon 46, 1011 Lausanne Tél (24h/24h) / (jours ouvrables 8h 17h) Contacts: Dr. Olivier Boulat, Prof. Claude Bachmann Zürich Klinische Chemie: (acides organiques, acides aminés, purines et pyrimidines, acylcarnitines) Abt. Klinische Chemie und Biochemie Kinderspital Steinwiesstrasse Zürich Tél (secrétariat) Contacts: Prof. Nenad Blau, PD Dr. Beat Thöny Bern - Klinische Chemie: (acides organiques, acides aminés, purines et pyrimidines) Institut für Klinische Chemie, Zentrale Annahme Abteilung Metabolismus Inselspital Bern, 3010 Berne Tél / Contacts: Dr. Jean-Marc Nuoffer, Prof. Bendicht Wermuth Bâle UKKB (acides organiques et acides aminés, purines et pyrimidines) Universitäts-Kinderklinik Beider Basel Stoffwechsel-Labor Römergasse 8, 4058 Basel Tél (Fowler) Tél (Suormala) Contacts: Prof. Brian Fowler, Dr. Terttu Suormala 13

4 Vol. 16 No Adresses des spécialistes en métabolisme pour les questions cliniques: Lausanne: PD Dr Luisa Bonafé, Dr Diana Ballhausen Division de Pédiatrie Moléculaire CHUV, CI Av. P. Decker Lausanne Tél (Bonafé) Tél (Ballhausen) Tél (secrétaire) Fax Zurich: Prof. Beat Steinmann, PD Dr Matthias Baumgartner Stoffwechselabteilung Kinderspital Steinwiesstrasse Zürich Tél (secrétariat) Fax Berne: Dr Jean-Marc Nuoffer Universitätskinderklinik / Abt. Klinische Chemie Inselspital Bern 3010 Bern Tél Fax Genève: Prof. Eric Girardin, Dr Ilse Kern Néphrologie et Métabolisme Pédiatrique Unité de maladies métaboliques Hôpital des enfants - HUG Rue Willy Donzé Genève 14 Tél (Kern) / (Secrétariat Prof. Girardin) Fax Correspondance: PD Dr Luisa Bonafé Médecin Adjoint Division de Pédiatrie Moléculaire CHUV, 1011 Lausanne 14

5 Das selektive Screening für metabolische Krankheiten in der pädiatrischen Praxis Luisa Bonafé, Diana Ballhausen Abteilung für Molekulare Pädiatrie, CHUV, Lausanne Einzeln betrachtet sind metabolische Krankheiten sehr selten; ihre Inzidenz variiert zwischen 1:8000 und 1: (oder mehr) Geburten. Der allgemeine Pädiater begegnet im Laufe seines Berufslebens nur wenigen Fällen, die jeweils sehr unterschiedlich sind. Als Gruppe gesehen jedoch sind diese Krankheiten häufiger (1:4000 Geburten) und einige von ihnen sind potenziell behandelbar. Der Pädiater spielt eine sehr wichtige Rolle bei der Verdachtsäusserung und der frühen Diagnostik dieser Krankheiten in den ersten Lebensjahren. Die metabolischen Krankheiten bezeichnet man als «hereditär», und nicht «kongenital», da sie genetischen Ursprungs sind (in den meisten Fällen autosomal-rezessiv vererbt); aber sie manifestieren sich nicht immer bei der Geburt. Die Mutationen betreffen Gene, die für Enzyme kodieren. Diese Enzyme katalysieren biochemische Reaktionen, die lebenswichtig für die Zellen sind. Die neueren Erkenntnisse über diese Krankheiten und ihre molekulare Basis zeigen, dass es eine sehr grosse klinische Variabilität im Hinblick auf den Schweregrad der Symptome und das Manifestationsalter gibt. Diese Variabilität ist abhängig vom genetischen Substrat, von der Restaktivität des Enzyms und verschiedenen Umweltfaktoren. Die schweren Formen findet man überwiegend in den ersten Lebensmonaten im Spital mit einem schweren klinischen Erscheinungsbild. Sie können sich jedoch auch erst später im Leben manifestieren. Die milderen Formen hingegen präsentieren sich meist auf eine unspezifische Art und Weise mit Symptomen, die denen banaler pädiatrischer Krankheiten gleichen. Aus diesem Grund bleiben sie oft undiagnostiziert, was ein signifikantes Risiko für die Gesundheit des Kindes darstellt. Welches sind die metabolischen Krankheiten, an die der Pädiater denken sollte? Man kann die metabolischen Krankheiten in 3 Hauptgruppen unterteilen (> 500 sind bekannt): a) Krankheiten mit einem chronischen Beginn, langsam fortschreitend, oft mit mehreren beteiligten Organen (Speicherkrankheiten oder Krankheiten der Makromoleküle); b) Krankheiten mit akuter Präsentation oder intermittierendem Verlauf, ausgelöst durch Fastenperioden, Infektionen, veränderte Ernährung (Krankheiten des Intermediärstoffwechsels oder der kleinen Moleküle); c) Asymptomatische oder wenig symptomatische Krankheiten beim Kind, die Konsequenzen für das Erwachsenenalter haben (wie z. B. Hyperlipidämien). Die Krankheiten der ersten Gruppe beinhalten zum Beispiel die lysosomalen (Mucopolysaccharidosen, Oligosaccharidosen, Gangliosidosen) und die peroxysomalen Krankheiten (Adrenoleukodystrophie, Zellweger- Syndrom etc.), die meist neurodegenerativ und progredient sind. Diese Krankheiten werden in den meisten Fällen durch spezifische klinische Zeichen vermutet (Dysmorphie, unerklärte Hepatosplenomegalie, Kombination von Skelett-, Augen- und neurologischer Beteiligung). Die Diagnose wird in der Regel von Spezialisten oder multidisziplinären Gruppen (Metaboliker, Neuropädiater, Hämatologe etc.) gestellt. Die biochemische Diagnostik dieser Krankheiten ist meist kompliziert und wird deshalb in der Regel nicht in der pädiatrischen Praxis durchgeführt. Der Pädiater spielt jedoch eine wichtige Rolle bei der frühzeitigen Diagnosestellung, indem er den Patienten an einen Spezialisten überweist, sobald ein somatisches Problem oder ein Entwicklungsproblem ihn an eine Stoffwechselkrankheit denken lässt. Heutzutage steht in dieser Krankheitsgruppe nur für einen kleinen Teil der Patienten eine spezifische Therapie zur Verfügung. Nach einer solchen Diagnosestellung hat der Pädiater die Schlüsselrolle des Koordinators im Rahmen der multidisziplinären Betreuung des Kindes. Die Krankheiten der zweiten Gruppe beinhalten die Enzymdefekte des Zuckerstoffwechsels, der Aminosäuren, der organischen Säuren und der Fettsäuren, was man als Intermediärstoffwechsel bezeichnet. Der Intermediärstoffwechsel ermöglicht den Gebrauch dieser kleinen Moleküle zur Energiegewinnung (Katabolismus) und zur Umwandlung in für das Wachstum notwendige Substrate (Anabolismus). Die klassischen Formen der Krankheiten des Intermediärstoffwechsels (Methylmalonazidurie, Propionazidurie, Isovalerianazidurie etc.) manifestieren sich typischerweise beim Neugeborenen nach einem kurzen symptomfreien Intervall, während dem das Kind ernährt wird und sich mit den Substanzen «vergiftet», die es nicht richtig verstoffwechseln kann. Auch in dieser Gruppe gibt es mildere Formen, die sich meist später und mit den Symptomen allgemeiner pädiatrischer Krankheiten zeigen. In der Regel sind es die leichten bis mittelschweren Formen dieser Stoffwechselkrankheiten, die in der pädiatrischen Praxis vermutet werden können. Ein relativ grosser Anteil dieser Krankheiten kann effektiv mit einer Diät und/oder Medikamenten behandelt werden. Dadurch können akute metabolische Krisen vermieden werden, die potenziell lebensbedrohlich sind oder zu einer bleibenden Behinderung führen können. Ein Screening für diese Krankheiten wird bereits in der pädiatrischen Praxis empfohlen, da eine frühe Diagnosestellung wichtige Konsequenzen für das Kind und seine Familie hat. Die Krankheiten der dritten Gruppe beinhalten ebenfalls ein wichtiges Problem für den Praxispädiater. Aufgrund ihrer Besonderheit und der Problematik verbunden mit der Prävention der Krankheiten im Erwachsenenalter werden diese Krankheiten in einem separaten Artikel der Paediatrica behandelt. Welche Untersuchungen kann man in der pädiatrischen Praxis durchführen und mit welchen Indikationen? Unter einem «selektiven» Screening versteht man die biochemischen Tests, die man bei den Kindern durchführen sollte, die unspezifische Zeichen und Symptome haben, die sich jedoch nicht durch geläufige pädiatrische Krankheiten erklären lassen. Im Unterschied zum Neugeborenenscreening, das bei der ganzen Population der Neugeborenen durchgeführt wird und die präsymptomati- 15

6 Vol. 16 No Aminosäuren im Urin Organische Säuren im Urin Purine und Pyrimidine im Urin Acylcarnitine im Blut Tabelle 1: Analysen des selektiven Stoffwechselscreenings in der pädiatrischen Praxis Urin: Versand gekühlt an Speziallabor am selben Tag oder einfrieren und später verschicken Blut auf Filterpapierkarte: trocknen lassen (ohne Hitzeeinwirkung) und Versand bei Raumtemperatur Auftragsformular (beim Speziallabor verlangen): Bitte Indikation und klinische Situation zum Zeitpunkt der Probengewinnung vermerken (morgens nüchtern, nach verlängertem Fasten, im Rahmen einer Hypoglykämie, während oder direkt nach einer akuten Phase mit neurologischen oder gastroenterologischen Symptomen etc.); bitte Name des Spezialisten vermerken, falls Sie mit ihm den Fall diskutiert haben sche Diagnostik von vier Stoffwechselkrankheiten erlaubt (Phenylketonurie, Galaktosämie, Biotinidasemangel, MCAD*-Mangel) wird die Indikation zum selektiven Screening durch Symptome gestellt. Das selektive Screening kann potenziell mehr als 30 Stoffwechselkrankheiten diagnostizieren. Es ist nicht notwendig, in der Differentialdiagnose eine bestimmte Krankheit unter den möglichen Stoffwechselkrankheiten zu vermuten oder deren klinische Details alle zu kennen, da die Analysen des selektiven Screenings eine «Momentaufnahme» des Intermediärstoffwechsels zu einem bestimmten Zeitpunkt darstellen, das Rückschlüsse auf eine Fehlfunktion im Stoffwechsel mehrerer Moleküle (Zucker, Aminosäuren, Fettsäuren) erlaubt. Da der Intermediärstoffwechsel ein dynamischer Prozess ist, der sich schnell im Rahmen unterschiedlicher Bedingungen ändert (Nahrungsaufnahme, Fastenzustand, fieberhafte Krankheit, körperliche Aktivität etc.), ist der Zeitpunkt für die Probengewinnung für das selektive Screening von entscheidender Bedeutung. Der Pädiater befindet sich in der Regel in der besten Position, um die Probengewinnung durchzuführen, wenn das Kind akute Symptome zeigt. Ein Screening, das im asymptomatischen Zustand durchgeführt wird, kann negative Resultate zeigen auch wenn ein Enzymdefekt vorhanden ist (z. B. bei einer Fettsäureoxidationsstörung). Tabelle 1 zeigt Beispiele eines selektiven Screenings, das in der pädiatrischen Praxis möglich ist: Diese Analysen werden in Urinproben oder Blutproben gemacht und sind einfach durchzuführen. Die Aufbewahrung und der Transport der Proben hängt von der Geschwindigkeit ab, mit der die Proben im Speziallabor eintreffen. Die Indikationen für verschiedene Analysen sind in den Tabellen 2 4 aufgelistet. Es ist * MCAD: medium chain acyl-coa déshydrogénase Urinportion 3 5 ml Urinportion 3 5 ml Urinportion 3 5 ml 3 5 Bluttropfen auf Filterpapierkarte (Guthrie) klar, dass diese Zeichen (klinisch und biologisch) sehr unspezifisch sind, und dass die Entscheidung zur Durchführung eines Stoffwechselscreenings von den Überlegungen im Einzelfall abhängt. Das Vorhandensein mehrerer dieser Zeichen bei einem Kind ohne eine klare Erklärung für den Zusammenhang sollte an die Durchführung eines Stoffwechseltests denken lassen. Zum Beispiel: Eine Transaminasenerhöhung bei einem Kind, das häufig erbricht oder eine verlangsamte psychomotorische Entwicklung bei einem Kind, das oft im Rahmen von gastrointestinalen Infekten sehr dehydriert ist. Des Weiteren sollte einen auch ein einzelnes Zeichen aus dieser Liste an eine metabolische Ursache denken lassen, wenn es persistiert oder sich ohne Erklärung wiederholt. Ein typisches Szenario, das man oft in der Vorgeschichte von Kindern mit metabolischen Krankheiten findet, ist das eines Kindes, das im Rahmen einer banalen Infektion als «zu krank» erschien (stark verminderter Allgemeinzustand, Notwendigkeit häufiger Hospitalisationen zwecks Rehydratation, Azidose, die im Rahmen von Episoden mit Diarrhoe als zu stark erscheint). Der Kontakt mit dem Stoffwechselspezialisten und dem Speziallabor Oft ist es für den Praxispädiater schwierig, zu entscheiden, wann es wirklich indiziert ist, ein selektives Stoffwechselscreening durchzuführen. Ein kurzer telefonischer Kontakt mit einem Stoffwechselspezialisten und die Diskussion der klinischen Situation mit ihm können eine solche Entscheidung erleichtern. Da die akute Phase der Symptome in Bezug auf die Laboruntersuchungen am aussagekräftigsten ist, kann der Pädiater die notwendige Probengewinnung im richtigen Moment vornehmen und hinterher je nach weiterem klinischen Verlauf oder evtl. Rat des Psychomotorischer Entwicklungsrückstand Kleinwuchs, Gedeihstörung Wiederholtes Erbrechen Ausgeprägte Azidose bei Gastroenteritis Hepatopathie, Transaminasenerhöhung Auffälliger Uringeruch Unerklärte Mikro-/Makrozephalie Krampfanfälle: rezidivierend / therapierefraktär / + Kleinwuchs / + Entwicklungsrückstand / + andere neurologische Symptome Bewegungsstörung (Dystonie, Tremor) Gangstörung / intermittierende Ataxie Muskuläre Hypotonie, Krämpfe Z. n. ALTE und/oder positive Familienanamnese für plötzlichen Kindstod (SIDS) Fluktuierende Bewusstseinsstörung Cranio-faciale Dysmorphie Nephrolithiasis Tabelle 2: Indikationen für die Bestimmung von Aminosäuren und Organischen Säuren im Urin Nierensteine Harnsäure im Blut erhöht oder erniedrigt Gelenkbeschwerden (Gicht) Neurosensorielle Schwerhörigkeit Verhaltensstörungen (Automutilation, Aggressivität, autistische Züge) Immundefekt und/oder megaloblastische Anämie kombiniert mit neurologischen Symptomen Epilepsie kombiniert mit schwerem Entwicklungsrückstand und/oder Verhaltensstörungen Muskelkrämpfe, exzessive Ermüdung nach Anstrengung Orange Kristalle in der Windel Tabelle 3: Indikationen für die Bestimmung von Purinen und Pyrimidinen im Urin Spezialisten entscheiden, ob er die Proben ans Labor einschickt oder nicht. Die Fallvorstellung beim Spezialisten kann auch in Briefform vorgenommen werden, wenn der Telefonkontakt sich schwierig gestaltet. Somit kann verhindert werden, dass der Pädiater eine Vielzahl von unnötigen Spezialanalysen verlangt (was höhere Kosten zur Folge hat). Des Weiteren kann die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Stoffwechselkrankheit besser abgeschätzt werden. In manchen Situationen gibt es bereits genug Argumente für eine Stoffwechselkrankheit, die sofort eine umfangreichere Untersuchung rechtfertigen: Das Kind wird 16

7 Hypoglykämie Myopathie, Rhabdomyolyse Cardiomyopathie Z. n. ALTE und/oder positive Familienanamnese für plötzlichen Kindstod (SIDS) Unerklärte Mikro-/Makrozephalie Bewegungsstörung (Dystonie, Tremor) Gangstörung / intermittierende Ataxie Muskuläre Hypotonie, Krämpfe Auffälligkeiten in den Organischen Säuren im Urin (z. B. Dicarbonsäuren, inadäquate Ketose) Tabelle 4: Indikationen für die Bestimmung der Acylcarnitine im Blut in diesem Fall für eine detaillierte klinische und biochemische Untersuchung zu einem Spezialisten weitergeschickt. In anderen Situationen wiederum kann der Spezialist den Pädiater darin bestätigen, dass die vorhandenen Zeichen eines Patienten eher nicht auf eine Stoffwechselstörung hinweisen. Ein weiteres wichtiges Element ist die Interpretation der Resultate von biochemischen Analysen. Die Analyse der organischen Säuren und der Aminosäuren im Urin kann zwar klar normale oder klar pathologische Resultate zeigen. Viel häufiger jedoch finden sich physiologische Zeichen eines bestimmten klinischen Zustandes (verlängertes Fasten, postprandiale Phase, Ernährung mit diätetischen Supplementen) oder indirekte Zeichen einer nicht-metabolischen Pathologie (Nieren-, Leberprobleme, Hypoxie, Krampfanfälle, Medikamente etc.). Aus diesem Grund ist es notwendig, dass mit der Probe auch die wichtigsten klinischen Angaben an das Labor geschickt werden, damit die Resultate korrekt interpretiert werden können. In Abwesenheit solcher Informationen kann die Interpretation der Resultate nur deskriptiv oder partiell sein und ermöglicht dem Pädiater nicht, daraus Schlussfolgerungen zu ziehen. Manchmal ist für die Interpretation der Resultate ein direkter Kontakt mit dem Labor und/oder dem Stoffwechselspezialisten erforderlich. Das selektive Screening: Erwartungen Wenn man ein selektives Stoffwechselscreening durchführt, muss man sich bewusst sein, dass die Wahrscheinlichkeit sehr gering ist, dass man eine hereditäre Stoffwechselkrankheit neu diagnostiziert. Da die Stoffwechselkrankheiten sehr selten sind, muss man mit einer grossen Anzahl von negativen Tests rechnen, selbst wenn die Indikationen für das Screening korrekt gestellt sind. Das darf trotzdem nicht dazu führen, dass sich der Pädiater entmutigen lässt und diesen Krankheiten weniger Aufmerksamkeit schenkt, da die Konsequenzen einer verzögerten oder verpassten Diagnose für das betroffene Kind und seine Familie schwerwiegend sind. Vor allem bei den Krankheiten des Intermediärstoffwechsels kann eine frühzeitige Therapie die langfristige Prognostik entscheidend verbessern, indem schwere metabolische Entgleisungen und permanente neurologische Einschränkungen vermieden werden. Des Weiteren kann eine fehlende Diagnosestellung schwerwiegende Konsequenzen im Rahmen einer metabolischen Stresssituation wie z. B. eine chirurgische Intervention, eine schwere interkurrente Krankheit, die post-partale Periode oder andere katabole Situationen haben. Kinder, die an einer Krankheit des Intermediärstoffwechsels leiden, erhalten bei Diagnosestellung einen Notfallausweis, der neben der Diagnose die potenziellen Gefahren für die Gesundheit und die Massnahmen im Falle einer Infektion, eines Unfalls, einer Operation sowie die Adresse des betreuenden Stoffwechselzentrums beinhaltet. Einzig das Bekanntsein der Diagnose und der möglichen Risiken im Vorfeld ermöglicht eine korrekte Behandlung und verhindert Fehler, die fatal sein können. Obwohl einerseits richtig ist, dass sich in der pädiatrischen Praxis vor allem die milderen Formen zeigen, ist andererseits bekannt, dass diese Patienten trotzdem ein gewisses Risiko für schwere Entgleisungen im Rahmen ausgeprägter metabolischer Stresssituationen haben. Ein weiterer wichtiger Aspekt eines negativen Resultats ist die Tatsache, dass man damit mit einer grossen Wahrscheinlichkeit einen Teil der potenziell behandelbaren Stoffwechselkrankheiten ausschliessen kann. Eine Probengewinnung während einer akuten Phase, die keine Zeichen einer Fehlfunktion des Intermediärstoffwechsels zeigt, erlaubt somit, den Pädiater und die Familie zu beruhigen. Ein Ziel des Stoffwechselscreenings ist auch das bessere Verständnis unterdiagnostizierter Krankheiten. Das ist der Fall bei z. B. gewissen Organoazidurien, die sehr selten sind, oder Krankheiten des Stoffwechsels der Purine und Pyrimidine, bei denen man bislang nur einen Teil des phänotypischen Spektrums kennt, da nur sehr wenige Fälle gefunden wurden. Die bekannten Patienten haben alle einen schweren Phänotyp und stellen vermutlich die «Spitze des Eisbergs» des möglichen klinischen Spektrums dar. Nur eine biochemische Untersuchung kann solch eine Krankheit bei weniger schwer betroffenen Patienten vermuten lassen und dazu führen, dass man die Charakteristika dieser Krankheiten besser kennen lernt und Diagnosekriterien entwickeln kann. Schlussfolgerungen Das selektive biochemische Screening erlaubt den Verdacht oder die Diagnosestellung mehrerer Stoffwechselkrankheiten sogar ohne sie im Detail zu kennen. Es ermöglicht die frühzeitige Diagnosestellung potenziell behandelbarer Stoffwechselkrankheiten auf effiziente Weise. Der Praxispädiater spielt eine zentrale Rolle bei der Erkennung dieser Krankheiten, vor allem in Bezug auf die weniger schweren Formen, die sich mit unspezifischen Zeichen und Symptomen präsentieren. Schliesslich muss man sich bewusst sein, dass ein negatives selektives Screening nicht jede Stoffwechselkrankheit ausschliesst, und dass die Patienten, die Zeichen einer Stoffwechselkrankheit zeigen, durch einen Spezialisten breiter abgeklärt werden müssen. Adressen der Schweizer Universitätslaboratorien für Stoffwechselanalysen: Lausanne LCC-CHUV: (Organische Säuren, Aminosäuren, Purine und Pyrimidine, Acylcarnitine) Laboratoire Centrale de Chimie Clinique CHUV BH18-Desk du laboratoire LCC Rue du Bugnon 46, 1011 Lausanne Tel (24h/24h) / (Mo Fr, 8 17 Uhr) Kontakt: Dr. Olivier Boulat, Prof. Claude Bachmann Zürich Klinische Chemie: (Organische Säuren, Aminosäuren, Purine und Pyrimidine, Acylcarnitine) Abt. Klinische Chemie und Biochemie Kinderspital Steinwiesstrasse Zürich Tel (Sekretariat) Kontakt: Prof. Nenad Blau, PD Dr. Beat Thöny 17

8 Vol. 16 No Bern Klinische Chemie: (Organische Säuren, Aminosäuren, Purine und Pyrimidine) Institut für Klinische Chemie, Zentrale Annahme Abteilung Metabolismus Inselspital Bern 3010 Bern Tel / Kontakt: Dr. Jean-Marc Nuoffer, Prof. Bendicht Wermuth Basel UKKB: (Organische Säuren, Aminosäuren, Purine und Pyrimidine) Universitäts-Kinderklinik beider Basel Stoffwechsel-Labor Römergasse 8, 4058 Basel Kontakt: Prof. Brian Fowler, Dr. Terttu Suormala Tel (Fowler) Tel (Suormala) Adressen der Stoffwechselspezialisten für klinische Fragen: Lausanne: PD Dr. Luisa Bonafé Dr. Diana Ballhausen Division de Pédiatrie Moléculaire CHUV, CI Av. P. Decker Lausanne Tel (Bonafé) Tel (Ballhausen) Tel (Sekretariat) Fax Inselspital Bern 3010 Bern Tel Fax Genf: Prof. Eric Girardin, Dr. Ilse Kern Néphrologie et Métabolisme Pédiatrique Unité de maladies métaboliques Hôpital des enfants HUG Rue Willy Donzé Genève 14 Tel (Kern) (Sekretariat Prof. Girardin) Fax: Korrespondenzadresse: PD Dr. Luisa Bonafé Médecin Adjoint Division de Pédiatrie Moléculaire CHUV 1011 Lausanne Zürich: Prof. Beat Steinmann PD Dr. Matthias Baumgartner Stoffwechselabteilung Kinderspital Steinwiesstrasse Zürich Tel (Sekretariat) Fax Bern: Dr. Jean-Marc Nuoffer Universitätskinderklinik Abt. Klinische Chemie 18

9 Prévalence des cardiopathies congénitales dans le canton de Vaud et dans le réseau européen durant la période Marie-Claude Addor, Lausanne Les données de prévalence des cardiopathies congénitales dans le canton de Vaud sont issues du Registre Vaudois des Anomalies Congénitales 1) qui participe au réseau européen des 35 registres de malformations, soit EU- ROCAT (EUropean Registration Of Congenital Anomalies), Tableau 1: Prévalence totale des malformations cardiaques La population couverte par le registre est celle de mères résidant dans le canton de Vaud. Les anomalies morphologiques majeures et les anomalies chromosomiques sont recensées pour les naissances vivantes, les mortnés et les interruptions médicales de grossesse après diagnostic prénatal. Le registre suit la même méthodologie que les autres registres d EUROCAT. Pour la période , la prévalence totale (enfants nés vivants, mort-nés et interruptions médicales de grossesse) des malformations cardiaques est de per Le tableau 1 indique les prévalences des différents registres européens, la prévalence moyenne étant de per ISMAC Italie 59,28 108,88 Paris France 76,13 85,55 Saxony-Anhalt Allemagne 78,58 101,26 Pologne 83,38 95,33 Hainaut Belgique 84,75 76,02 Mainz Allemagne 89,82 135,38 Norcas UK 100,11 106,21 Auvergne France 110,47 110,47 Caris Wales UK 117,81 110,31 Malte 121,64 126,52 Vaud, Suisse 124,57 126,47 Prévalence totale (35 registres) 60,22 60,86 Concernant les taux de prévalence par catégorie spécifique de malformations cardiaques, les données vaudoises sont comparées aux données européennes dans le tableau 2 pour la même période. Les chiffres de prévalence globale dans notre population sont supérieurs à la moyenne européenne, ce qui reflète très certainement une surveillance prénatale échographique très performante ainsi qu un bon taux d enregistrement grâce à la collaboration des échocardiographistes pédiatriques. A noter un accroissement de la prévalence pour les années , reflet d une meilleure surveillance clinique et échographique. L enregistrement des anomalies septales est nettement supérieur dans notre registre, ce qui rend compte de la prévalence plus élevée dans notre population. Le taux de diagnostic prénatal de certaines malformations cardiaques, «accessibles à l échographie», est illustré dans le tableau 3. Correspondance: Dr Marie-Claude Addor Médecin associé spécialiste FMH en Génétique Médicale Responsable EUROCAT Vaud Division autonome de Génétique Médicale CHUV 1011 Lausanne Référence 1) M.C. Addor et al.; Revue Médicale de la Suisse Romande 113: , 1993 Vaud Eurocat Tronc artériel commun 1,15 0,91 Malformations septales 88,65 41,28 Tétralogie de Fallot 3,1 2,84 Coarctation de l aorte 5,22 3,21 Hypoplasie du cœur gauche 1,77 2,35 Tableau 2: Prévalence totale de certaines malformations cardiaques Tronc artériel commun 23% 20% 33% Canal atrioventriculaire 22% 20% 25% Tétralogie de Fallot 8% 12% 0% Coarctation de l aorte 17% 17% 17% Hypoplasie du cœur gauche 71% 56% 100% Total 24% 23% 25% Tableau 3: Diagnostic prénatal de certaines malformations cardiaques

10 Vol. 16 No Prevalenz der angeborenen Herzfehler im Kanton Waadt und im europäischen Raum im Zeitraum 1989 bis 2003 Marie-Caude Addor, Lausanne Übersetzung: Rudolf Schlaepfer, La Chaux-de-Fonds Die Angaben zur Prävalenz der angeborenen Herzfehler im Kanton Waadt stammen aus dem Registre Vaudois des Anomalies Congénitales 1), welcher am europäischen Netz der 35 Register angeborener Missbildungen, d. h. EUROCAT (EUropean Registration Of Congenital Anomalies), ac.uk, teilnimmt. Tabelle 1: Totale Prävalenz der angeborenen Herzfehler Die durch das Register erfasste Population betrifft im Kanton Waadt lebende Mütter. Signifikante morphologische Anomalien und Chromosomenanomalien werden bei Lebendgeborenen, Totgeborenen und medizinischen Schwangerschaftsunterbrechungen nach pränataler Diagnose erfasst. Das Register gehorcht der gleichen Methodologie wie alle anderen Eurocatregister. Für den Zeitraum ist die totale Prävalenz (Lebendgeborene, Totgeborene, medizinische Schwangerschaftsabbrüche) der angeborenen Herzfehler pro Die Tabelle 1 gibt die Prävalenzen der verschiedenen europäischen Register an, die mittlere Prävalenz liegt bei pro ISMAC Italien 59,28 108,88 Paris Frankreich 76,13 85,55 Sachsen-Anhalt Deutschland 78,58 101,26 Polen 83,38 95,33 Hainaut Belgien 84,75 76,02 Mainz Deutschland 89,82 135,38 Norcas UK 100,11 106,21 Auvergne Frankreich 110,47 110,47 Caris Wales UK 117,81 110,31 Malta 121,64 126,52 Waadt Schweiz 124,57 126,47 Totale Prävalenz (35 Register) 60,22 60,86 Was die Prävalenz spezifischer Kategorien von Herzfehlern anbetrifft, werden die Angaben aus dem Waadtland mit denjenigen aus Europa für denselben Zeitraum in der Tabelle 2 verglichen. Die globalen Prävalenzzahlen unserer Population liegen höher als der europäische Durchschnitt, was sicherlich eine sehr effiziente pränatale Überwachung sowie eine, dank der Mitarbeit der pädiatrischen Echokardiographie-Spezialisten, gute Registrierrate widerspiegelt. Beachtenswert ist die Prävalenzzunahme während der Jahre , Spiegelbild einer besseren klinischen und echographischen Überwachung. Die Anzahl Septumanomalien ist in unserem Register deutlich höher, was einer höheren Prävalenz in unserer Population entspricht. Die Häufigkeit einzelner pränatal gestellter Diagnosen von «Echographie-zugänglichen» angeborenen Herzfehlern ist in der Tabelle 3 dargestellt: Korrespondenzadresse: Dr. Marie-Claude Addor Médecin associé spécialiste FMH en Génétique Médicale Responsable EUROCAT Vaud Division autonome de Génétique Médicale CHUV 1011 Lausanne Literatur 1) M.C. Addor et al. Revue Médicale de la Suisse Romande 113: , Waadt Eurocat Truncus arteriosus communis 1,15 0,91 Septummissbildungen 88,65 41,28 Fallot sche Tetralogie 3,1 2,84 Aortenisthmusstenose 5,22 3,21 Linksherzhypoplasie 1,77 2,35 Tabelle 2: Totale Prävalenz einzelner Herzfehler Truncus arteriosus communis 23% 20% 33% AV-Kanal 22% 20% 25% Fallot sche Tetralogie 8% 12% 0% Aortenisthmusstenose 17% 17% 17% Linksherzhypoplasie 71% 56% 100% Total 24% 23% 25% Tabelle 3: Pränatale Diagnose einzelner Angeborener Herzfehler

11 Screening von angeborenen Herzfehlern Mark Hämmerli, Baden Einleitung Das Schicksal von Kindern mit angeborenen Herzfehlern hat sich seit der ersten Operation am offenen Herzen vor 50 Jahren (Verschluss eines Vorhofseptumdefektes 1953) entscheidend verändert und heute kann praktisch jedes Herzvitium kurativ oder palliativ behandelt werden. Mehr als 90% dieser Patienten erreichen nun das Erwachsenenalter und trotzdem stehen angeborene Herzfehler in der Schweiz bei den Ursachen der Säuglingssterblichkeit nach der perinatalen Mortalität weiterhin an 2. Stelle 1). Bei komplexen Herzfehlern stellt meist eine Operation die Behandlungsmethode der Wahl dar und das Operationsresultat hängt dabei ausser von der Fertigkeit des Chirurgen von folgenden Faktoren ab 2) : Frühzeitige Überweisung Präzise präoperative Diagnose Optimale anästhesiologische und intensivmedizinische Versorgung Durch Optimierung dieser Prozesse können auch in der Schweiz weitere Verbesserungen der Behandlungsmöglichkeiten erreicht werden. Die frühzeitige Überweisung der Patienten hängt dabei wesentlich von deren Identifizierung durch die Grundversorger ab und für Massnahmen der Qualitätssicherung in diesem Bereich müssen vor allem die Kinderärzte angesprochen werden. Studien aus verschiedenen Ländern zeigen, dass die Diagnose eines Herzvitiums oft erst mit Verspätung gestellt wird 3) 6). In Schweden hat der Anteil von Neugeborenen, bei denen ein lebensbedrohender Herzfehler erst nach der Entlassung aus der Geburtsklinik festgestellt wurde, in letzter Zeit sogar zugenommen 7). Mit diesem Artikel sollen deshalb Kenntnisse, welche die Entdeckung angeborener Herzfehler aufgrund klinischer Kriterien ermöglichen, vermittelt werden. Für den Pädiater ist es nicht entscheidend, bei Verdacht auf einen Herzfehler die korrekte Diagnose zu stellen und die in den Lehrbüchern übliche systematische Einteilung ist für ihn nicht von grossem Nutzen. Der Kinderarzt muss behandlungsbedürftige Patienten rechtzeitig entdecken und er muss deshalb in erster Linie entscheiden, welche Kinder wann zur Abklärung weiter gewiesen werden müssen. Es ist für ihn wichtig, die typischen Symptome und Befunde zu kennen und solche Leitsymptome sollen in diesem Artikel besprochen werden. Der Schwerpunkt bei der Betrachtung angeborener Herzfehler wird also auf die Pathophysiologie und nicht auf die Systematik gelegt. Die Leitsymptome von Herzfehlern sind je nach Altersgruppe verschieden und beim Screening wird sinnvollerweise zwischen Neugeborenen, Säuglingen und Kindern nach dem ersten Lebensjahr unterschieden. Ductus abhängige Herzfehler bei Neugeborenen a) b) Angeborene Herzfehler können in der Regel nicht unmittelbar nach der Geburt diagnostiziert werden. Dies hängt damit zusammen, dass beim foetalen Kreislauf die beiden Kammern dank Querverbindungen auf Vorhofebene (Foramen ovale) und zwischen den grossen Gefässen (Ductus arteriosus) parallel und nicht wie später in Serie geschaltet sind. Die Umstellung vom foetalen zum postnatalen Kreislauf beansprucht eine gewisse Zeit und es ist sehr typisch, dass sich Neugeborene mit komplexen Herzfehlern zunächst normal an die extrauterinen Bedingungen adaptieren. Die Konstriktion des Ductus beginnt etwa 12 Stunden nach der Geburt und erst nach einigen Tagen kommt es zum vollständigen Ductusverschluss. Als Ductus abhängige Herzfehler werden diejenigen Herzfehler bezeichnet, bei denen das Blut infolge schwerer Obstruktion des Zugangs zum Lungen- oder Körperkreislauf nur auf dem Umweg über den Ductus in die Lungen oder in den Körper gelangen kann (Abb.1). Beim Verschluss des Ductus tritt bei diesen Patienten dann entweder eine rasch progrediente Cyanose oder ein Schockzustand mit drohendem Kreislaufkollaps und typischen Symptomen wie Tachypnoe, Tachykardie und blassgrauer Hautfarbe bei verminderter Mikrozirkulation auf. Meist haben diese Säuglinge auch Trinkprobleme und eine Anurie. Ein Herzgeräusch spielt bei der Diagnose von Herzfehlern im Neugeborenenalter nur eine untergeordnete Rolle und bei vielen lebensbedrohenden Herzfehlern hört man kein Geräusch. Kinder mit Ductus abhängigen Herzfehlern sind beim Auftreten von Symptomen meist auf der Wochenbettstation oder bereits zuhause und werden natürlich nicht besonders überwacht. Sie müssen jedoch notfallmässig Abbildung 1: Ductus abhängige Herzfehler a) Ductus abhängiger Lungenkreislauf bei Pulmonalatresie: Venöses und arterielles Blut vermischen sich in der Aorta und ein Teil des Mischbluts gelangt über den Ductus in die Lungen. b) Ductus abhängiger Körperkreislauf bei hypoplastischem Linksherz: Arterielles und venöses Blut gelangen über die rechte Herzseite in die Pulmonalarterie und ein Teil des Mischbluts strömt über den Ductus in die Aorta. 21

12 Vol. 16 No in eine Kinderklinik eingewiesen werden, weil bei ihnen ein akutes Kreislaufversagen entstehen und bei einem an und für sich behandelbaren Herzfehler schwere Komplikationen verursachen oder zum Tod führen kann. Bei solchen Kindern findet man zunächst oft während Tagen nur diskrete Hinweise für eine Herzinsuffizienz und der Kreislaufkollaps kann dann innert Stunden auftreten. Bei der foetalen Echokardiographie könnten zwar etwa 2 /3 aller angeborenen Herzfehler (und insbesondere komplexe Herzfehler) erkannt werden in der Realität sind wir aber noch weit von solchen Zahlen entfernt und die diagnostische Herausforderung für den Kinderarzt, schwere behandlungsbedürftige Herzfehler bei Neugeborenen rechtzeitig zu erkennen, wird bis auf weiteres bestehen bleiben. Der Ductus spielt bei folgenden Situationen eine entscheidende Rolle (siehe auch Tabelle 1): Lungenperfusion über den Ductus: Alle Herzfehler mit Hypoplasie der rechten Kammer und/oder schwerer Pulmonalstenose bzw. Pulmonalatresie: Blutfluss zum Körper über den Ductus: Alle Herzfehler mit Hypoplasie der linken Kammer und/oder schwerer Obstruktion im Bereich der linksventrikulären Ausflussbahn oder des Aortenbogens, bzw. Unterbruch des Aortenbogens Austausch von Blut zwischen Lungenund Körperkreislauf über den Ductus: Transposition der grossen Arterien Herzfehler bei Säuglingen Nach dem Verschluss von Ductus und Foramen ovale erfolgen weitere Anpassungen Tabelle 1: Wichtige Ductus abhängige Herzfehler des Kreislaufs und der pränatal hohe Lungengefässwiderstand sinkt im Verlauf der ersten Lebensmonate. Bei Herzfehlern, bei welchen das Blut unbehindert gleichzeitig in beide grossen Arterien fliessen kann (z. B. bei grossen intrakardialen Defekten wie grossem VSD oder AV-Kanal oder bei Vorliegen einer einzigen Herzkammer ohne Pulmonalstenose), kann es nun zu einer zunehmenden Lungenüberflutung kommen, weil der Blutfluss zum Pulmonal- und Systemkreislauf durch das Verhältnis der Gefässwiderstände in den beiden Kreisläufen bestimmt wird. Der Lungengefässwiderstand ist im Normalfall tiefer als der Widerstand im Körperkreislauf und deshalb strömt mehr Blut in die Pulmonalarterie als in die Aorta. Leitsymptome solcher Herzfehler sind Atemprobleme, eine Trinkschwäche und/oder eine Gedeihstörung und oft kann auch bei diesen Kindern nur ein leises und unspezifisches Herzgeräusch gehört werden. Bei angeborenen Herzfehlern mit langsam progredienter Pulmonalstenose (z. B. bei Fallot scher Tetralogie) besteht in der Regel zunächst noch kein ausgeprägter Rechts/ Links-Shunt und die Cyanose ist im Gegensatz zur Cyanose bei Neugeborenen mit Ductus abhängigen Herzfehlern oft nur diskret (z. B. nur beim Schreien sichtbar). Bei diesen Säuglingen hört man allerdings meist ein Herzgeräusch und selbstverständlich kann auch bei sonst gesunden und unauffälligen Säuglingen ein Herzgeräusch ohne andere Symptome der Schlüssel zur Diagnose eines Herzvitiums sein. Herzfehler bei grösseren Kindern Ductus abhängiger Ductus abhängiger Austausch von Blut Lungenkreislauf Körperkreislauf über den Ductus Fallot sche Tetralogie Hochgradige Transposition der mit schwerer Pulmonalstenose Aortenisthmusstenose grossen Arterien Kritische valvuläre Kritische valvuläre Pulmonalstenose Aortenstenose Pulmonalatresie mit Hypoplastisches oder ohne VSD Linksherz Tricuspidalatresie mit schwerer Unterbrochener Pulmonalstenose Aortenbogen Schwere Ebstein-Anomalie der Tricuspidalklappe Vorhofseptumdefekt Leichte Aortenklappenanomalien Aortenisthmusstenose Subvalvuläre Aortenstenose Mitralklappenprolaps Tabelle 2: Häufige nach dem 1. Lebensjahr entdeckte Herzfehler Etwa 90% aller angeborenen Herzfehler werden in der Schweiz heute im 1. Lebensjahr entdeckt. Grössere Kinder mit einem Herzfehler weisen in der Regel keine Symptome auf und sind auch normal leistungsfähig. Herzfehler, welche nach dem Säuglingsalter festgestellt werden, sind meist weniger schwer und gefährden Leben und Gesundheit des Kindes nicht unmittelbar. Bei vielen dieser Vitien können jedoch Spätkomplikationen auftreten und aus diesem Grund sind eine rechtzeitige Diagnose und allfällige Behandlung wichtig. In dieser Altersgruppe werden Herzfehler meist bei der Abklärung eines Herzgeräusches entdeckt. Allerdings hört man bei bis zu 60% aller Kinder (Prävalenz abhängig vom Untersucher) ein Herzgeräusch und die Unterscheidung zwischen akzidentellen und organischen Herzgeräuschen muss geübt werden. Dennoch ist die sorgfältige Auskultation (selbstverständlich zusammen mit der klinischen Untersuchung) die beste Screeningmethode 8) 10). Der «Gold Standard» für die Unterscheidung zwischen normalen und auffälligen Auskultationsbefunden ist die Echokardiographie, doch handelt es sich dabei um eine teure und zeitaufwändige Untersuchungsmethode und es ist weder notwendig noch angemessen, bei allen Kindern mit Herzgeräuschen eine Echokardiographie durchzuführen. Herzfehler, welche oft erst nach dem 1. Lebensjahr entdeckt werden, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Quintessenz Bei den meisten betroffenen Kindern sind angeborene Herzfehler trotz zunehmender Verbreitung der foetalen Echokardiographie bei der Geburt nicht bekannt. Die perinatale Adaptation verläuft bei Neugeborenen mit Herzfehlern (auch komplexen) praktisch immer normal und Symptome treten erst nach einem freien Intervall von einigen Stunden oder Tagen auf. Bei der Routine-Untersuchung durch den Kinderarzt in den ers- 22

13 ten 48 Stunden werden deshalb oft keine auffälligen Befunde festgestellt. Bei den so genannt Ductus abhängigen Herzfehlern kann nach Verschluss des Ductus kein Blut mehr zum Lungen- oder Körperkreislauf gelangen und innert kurzer Zeit ein Kreislaufkollaps auftreten. Bei Verdacht auf ein solches Vitium muss deshalb eine notfallmässige kardiologische Abklärung erfolgen. Es gibt nur wenige Leitsymptome, die auf angeborene Herzfehler hinweisen: Cyanose oder Kreislaufschock beim Neugeborenen Cyanose, Atemprobleme, Trinkschwäche oder Gedeihstörung beim Säugling Herzgeräusch beim Säugling oder grösseren Kind Bei der Diagnose von komplexen und lebensbedrohenden Herzfehlern im Neugeborenenalter spielen Herzgeräusche keine entscheidende Rolle. Referenzen 1) Bundesamt für Statistik, Neuenburg. Schweizerische Todesursachenstatistik ) American Academy of Pediatrics, Section on Cardiology and Cardiac Surgery: Guidelines for pediatric cardiovascular centers. Pediatrics 2002; 109: ) Abu-Harb M, Hey E, Wren C. Death in infancy from unrecognised congenital heart disease. Arch Dis Child 1994; 71: ) Wren C, Richmond S, Donaldson L. Presentation of congenital heart disease in infancy: Implications for routine examination. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 80: F ) Kuehl KS, Loffredo CA, Ferencz C. Failure to diagnose congenital heart disease in infancy. Pediatrics 1999; 103: ) Pfammatter JP, Stocker FP. Delayed recognition of haemodynamically relevant congenital heart disease. Eur J Pediatr 2001; 160: ) Sunnegardh J, Mellander M. Neonatal screening for critical congenital heart defects low sensitivity for lesions with duct-dependent systemic circulation. Cardiol Young 2002; 12 (Suppl. 1): 15. 8) Newburger JW, Rosenthal A, Williams RG, et al.: Noninvasive tests in the initial evaluation of heart murmurs in children. N Engl J Med 1983; 308: ) McCrindle BW, Shaffer KM, Kan JS, et al.: Cardinal clinical signs in the differentiation of heart murmurs in children. Arch Pediatr Adolesc Med 1996; 150: ) Danford DA. Clinical and basic laboratory assessment of children for possible congenital heart disease. Curr Opin Pediatr 2000; 12: Korrespondenzadresse: Dr. Mark Hämmerli Bahnhofstrasse 9c 5504 Othmarsingen 23

14 Vol. 16 No Screening des cardiopathies congénitales Mark Hämmerli, Baden Traduction: Romaine Arlettaz, Zurich La qualité de vive des enfants atteints de cardiopathies congénitales s est considérablement améliorée depuis la première opération à cœur ouvert il y a une cinquantaine d années (fermeture d une communication inter-auriculaire en 1953). De nos jours, pratiquement toutes les cardiopathies congénitales peuvent être traitées de façon curative ou palliative. Plus de 90% de ces enfants atteignent l âge adulte. Néanmoins, les cardiopathies congénitales représentent toujours la deuxième cause de mortalité infantile en Suisse, après la mortalité périnatale 1). En cas de cardiopathie congénitale sévère, l intervention chirurgicale représente en général le traitement de choix. Les résultats post-opératoires dépendent de la compétence du chirurgien, mais également des facteurs suivants 2) : transfert rapide dans un centre spécialisé précision du diagnostic pré-opératoire qualité de la prise en charge par les anesthésistes et les pédiatres intensivistes Une optimisation de ces différents facteurs devrait permettre d améliorer la prise en charge thérapeutique des enfants atteints de cardiopathies congénitales. La rapidité avec laquelle un patient sera transféré dans un centre spécialisé dépend de la facilité avec laquelle l examinateur arrive à identifier une cardiopathie congénitale. Les médecins concernés en première instance sont donc les pédiatres. Différentes études ont montré que le diagnostic de cardiopathie congénitale est souvent posé avec un certain retard 3) 6). En Suède, la proportion des enfants chez lesquels le diagnostic d une cardiopathie congénitale sévère n a été établi qu après leur départ de la maternité a même augmenté récemment 7). Le but de cet article est donc de présenter les données qui facilitent ce diagnostic. Pour le pédiatre, le but premier n est pas de poser un diagnostic cardiaque précis selon une classification détaillée qui ne lui est pas forcément utile. En revanche, il doit pouvoir diagnostiquer à temps une cardiopathie congénitale nécessitant un traitement rapide. De ce fait, il doit savoir quels enfants avec une suspicion de cardiopathie congénitale doivent être transférés pour investigations complémentaires, et quel est le degré d urgence de ce transfert. Il doit connaître les signes et symptômes classiques, qui seront discutés dans cet article. L accent sera donc mis non pas sur la classification de cardiopathies congénitales, mais sur la physiopathologie. En effet, les symptômes sont différents selon l âge du patient: nouveau-nés, nourrissons dans la première année de vie, et enfants au-dessus de un an. Cardiopathies congénitales canaldépendantes chez le nouveau-né a) b) Il est difficile de diagnostiquer une cardiopathie congénitale dans les premières heures de vie. Cela est dû en partie au fait que, durant la vie intra-utérine, le cœur profite de shunts entre les deux oreillettes (foramen ovale) et entre les deux gros vaisseaux (canal artériel) et que les deux ventricules travaillent en parallèle et non pas en série, comme c est le cas après la naissance. Le passage de la circulation intra-utérine à la circulation post-natale prend un certain temps et généralement le nouveau-né atteint de cardiopathie congénitale même sévère s adapte bien à la vie extra-utérine. La constriction du canal artériel commence vers douze heures de vie et sa fermeture complète s achève après plusieurs jours. Une cardiopathie congénitale est appellée canal-dépendante lorsque, du fait d une obstruction sévère, la perfusion pulmonaire ou systémique ne s effectue que grâce au canal artériel (figure 1). Lorsque le canal artériel se ferme, ces nouveau-nés développent rapidement soit une cyanose soit un état de choc avec défaillance cardiaque imminente et ils présentent des symptômes tels une tachypnée, une tachycardie, une pâleur ou mauvaise microcirculation, une fatigue lors des repas ou une anurie. La présence d un souffle ne joue qu un rôle accessoire, car beaucoup de nouveau-nés atteints d une cardiopathie congénitale grave n ont pas de souffle à ce stade précoce. La plupart des enfants atteints d une cardiopathie congénitale canal-dépendante sont à la maternité ou déjà à la maison lorsque les premiers symptômes apparaissent. Ces nouveau-nés doivent être transférés de toute urgence dans un hôpital doté d un service de cardiologie pédiatrique, car ils peuvent développer très rapidement une décompensation cardio-vasculaire qui peut conduire à des complications sévères ou même à la mort. Ces enfants ne présentent généralement que des signes discrets d insuffisance cardiaque, jusqu à ce que la décompensation cardio-vasculaire apparaisse de façon très abrupte, parfois en quelques heures seulement. Figure 1: Cardiopathies congénitales canal-dépendantes a) Circulation pulmonaire canal-dépendante lors d atrésie pulmonaire. Les sang veineux et artériel se mélangent dans l aorte et une partie du sang mêlé arrive aux poumons en passant par le canal. b) Circulation systémique canal-dépendante lors d hypoplasie du cœur gauche: sang artériel et veineux arrivent par le cœur droit dans l artère pulmonaire et une partie du sang mêlé s écoule par le canal dans l aorte 24

15 L échocardiographie fœtale permet en principe de diagnostiquer environ 2 /3 des cardiopathies congénitales (en particulier les cardiopathies congénitales graves). La réalité est toute autre puisque seule une minorité des cas est diagnostiquée avant la naissance. De ce fait, le diagnostic précoce de cardiopathies congénitales traitables reste un véritable défi pour le pédiatre. Le canal artériel joue un rôle primordial dans les situations suivantes (tableau 1): Perfusion pulmonaire canal-dépendante, telle hypoplasie du ventricule droit, sténose pulmonaire sévère, atrésie pulmonaire etc. Perfusion systémique canal-dépendante, telle hypoplasie du ventricule gauche, sténose aortique sévère, atrésie aortique, coarctation de l aorte, interruption de l arc aortique Transposition des gros vaisseaux (la communication entre les circulations pulmonaires et systémiques dépend de la persistance du canal artériel) Cardiopathies congénitales chez le nourrisson L adaptation circulatoire à la vie extra-utérine se poursuit: le canal artériel et le foramen ovale se ferment, et les résistances vasculaires pulmonaires, élevées durant la vie intra-utérine, diminuent pour se normaliser au cours des premiers mois de vie. En cas de cardiopathie congénitale où le sang circule librement dans l aorte et l artère pulmonaire (la communication inter-ventriculaire, le canal atrio-ventriculaire et le cœur univentriculaire sans sténose pulmonaire en sont des exemples), un hyperdébit pulmonaire peut se développer, car la résistance vasculaire pulmonaire est généralement inférieure à la résistance vasculaire systémique. Les symptômes classiques sont la détresse respiratoire et dyspnée, la difficulté ou l essoufflement lors des repas, et une mauvaise prise pondérale, ainsi qu un souffle cardiaque, parfois doux et souvent peu spécifique. Dans le cas d une cardiopathie congénitale avec développement progressif d une sténose pulmonaire (par exemple la tétralogie de Fallot), le shunt droit-gauche et la cyanose sont généralement discrets ou même absents au départ. Ces nourrissons présentent cependant un souffle cardiaque, qui par ailleurs peut être le seul signe clinique de cardiopathie congénitale. Cardiopathies congénitales chez l enfant En Suisse, environ 90% des cardiopathies congénitales sont détectées durant la première année de vie. Les enfants plus âgés présentant une malformation cardiaque sont en général asymptomatiques et ont des performances physiques normales. Il s agit en général de cardiopathies congénitales bénignes qui ne mettent pas la vie de l enfant en danger. Un diagnostic et le cas échéant un traitement commencés à temps permettent cependant de limiter le risque de complications ultérieures. Ce groupe d enfants est généralement investigué en raison d un souffle cardiaque. Il faut néanmoins préciser qu au moins 60% d une population enfantine présente un souffle cardiaque (prévalence dépendante de l examinateur) et qu il n est pas toujours facile de différencier un souffle fonctionnel d un souffle organique. La meilleure méthode de screening reste une auscultation soignée, associée bien sûr à l examen clinique général 8) 10). Cardiopathies canal Cardiopathies canal Shunt via le canal dépendantes concernant dépendantes concernant artériel la circulation pulmonaire la circulation systémique Tétralogie de Fallot avec Sévère coarctation de l aorte Transposition des gros sténose pulmonaire serrée vaisseaux Sténose pulmonaire Sténose valvulaire aortique valvulaire critique critique Atrésie pulmonaire avec ou sans Hypoplasie du coeur gauche communication interventriculaire Atrésie tricuspidienne avec Interruption du tronc aortique sténose pulmonaire sévère Anomalie d Ebstein sévère de la valve tricuspide Tableau 1: Principales cardiopathies congénitales canal dépendantes L échocardiographie représente l investigation de choix, mais cette méthode est néanmoins coûteuse et prend beaucoup de temps. De ce fait, il n est ni raisonnable ni nécessaire d effectuer une échocardiographie chez tous les enfants présentant un souffle cardiaque. Les cardiopathies congénitales les plus couramment diagnostiquées après la première année de vie sont résumées dans le tableau 2. Communication interauriculaire Anomalies modérées de la valve aortique Coarctation de l aorte Sténose aortique sous-valvulaire Prolapsus mitral Tableau 2: Cardiopathies congénitales découvertes fréquemment après la première année de vie Quintessence malgré les progrès effectués dans le domaine du diagnostic prénatal, la plupart des cardiopathies congénitales ne sont pas diagnostiquées à la naissance l adaptation périnatale se déroule en général normalement, même en cas de cardiopathie congénitale sévère et les premiers symptômes ne se manifestent qu après un intervalle libre de quelques heures à quelques jours. Cela explique que l examen clinique de routine effectué à la maternité dans les premiers jours de vie est souvent normal. En cas de cardiopathie congénitale canal dépendante, la circulation pulmonaire ou systémique n est plus possible après fermeture du canal artériel, ce qui conduit en peu de temps à un choc cardio-vasculaire. Une suspicion de cardiopathie congénitale canal-dépendante nécessite une investigation cardiaque ou un transfert immédiats. La symptomatologie observée lors de cardiopathies congénitales est pauvre, et comprend la cyanose et l état de choc chez le nouveau-né, la cyanose et l insuffisance cardiaque (tachypnée, fatigue aux repas, mauvaise prise pondérale) chez le nouveauné ou le nourrisson, et la présence d un souffle cardiaque organique chez l enfant plus âgé. Le souffle cardiaque ne joue pas de rôle déterminant chez le nouveau-né atteint de cardiopathie congénitale sévère. Références et correspondance: Voir le texte allemand 25

16 Vol. 16 No Hypoplasie du cœur gauche: Diagnostic, traitement et pronostic Maurice Beghetti, Genève et Renzo Ghisla, St Gall deux oreillettes (manœuvre de Rashkind). En fait, l anomalie est un syndrome ou même un groupe d anomalies cardiaques, pouvant associer différents degrés d hypoplasie des valves mitrale et aortique. Cet article traite d un problème rare en soi (env. 1/5000 naissances), mais important pour les obstétriciens et les pédiatres confrontés somme toute assez fréquemment à des cardiopathies congénitales (8/1000 naissances). Il résume les connaissances actuelles sur le diagnostic, le traitement et le pronostic de cette anomalie cardiaque. Introduction L hypoplasie du cœur gauche est une cardiopathie congénitale qui, bien que sporadique, est extrêmement sérieuse. Prenant l incidence de 1/5000 naissances, on peut calculer qu environ 15 nouveau-nés devraient présenter cette pathologie en Suisse chaque année. Peu de malformations cardiaques soulèvent autant de questions chirurgicales, éthiques, sociales et économiques que l hypoplasie du cœur gauche. Il y a encore quelques années, le pronostic était considéré comme extrêmement mauvais, avec un taux de mortalité, sans traitement, de 95 % dans le premier mois après la naissance. Grâce à des progrès dans le diagnostic et la prise en charge thérapeutique, le pronostic est actuellement sensiblement meilleur. D un côté, le diagnostic prénatal, qui permet une prise en charge optimale dès la naissance et de l autre, une approche thérapeutique non seulement liée à l amélioration des techniques chirurgicales mais également à la prise en charge pré- et post-opératoire globale, peuvent offrir aujourd hui une solution thérapeutique acceptable sur le plan du pronostic. Lors du diagnostic prénatal, il est de la plus grande importance que la famille ait accès à des explications claires et précises sur le traitement et le pronostic avant de prendre la décision de poursuivre la grossesse ou de pratiquer une interruption. Depuis quelques années, cette pathologie est également prise en charge chirurgicalement en Suisse et récemment le Kinderspital de Zurich a rapporté son expérience. La mortalité post-opératoire reste encore élevée mais devrait progressivement s améliorer, surtout avec l instauration de nouvelles techniques chirurgicales. Anatomie Comme on peut voir sur la figure 1, les caractéristiques anatomiques principales de l hypoplasie congénitale du cœur gauche sont les suivantes: la sténose ou l atrésie mitrale, avec une hypoplasie du ventricule gauche (souvent fibrosé) et une hypoplasie ou une atrésie de l aorte et de l arc aortique. En général, le canal artériel et le foramen ovale sont perméables, alors qu il n y a, en général, pas de communication inter-ventriculaire associée. Le ventricule droit assure la circulation pulmonaire, ainsi que la circulation systémique via le canal artériel. L arc aortique hypoplasique, les vaisseaux crâniens, ainsi que les artères coronaires sont perfusés de manière rétrograde grâce au canal artériel. Exceptionnellement, l absence de communication inter-auriculaire ne permet pas le passage du sang oxygéné revenant des poumons dans les cavités droites et cette présentation est grevée d une mortalité importante si on ne peut pas ouvrir rapidement une communication entre les Traitement En tenant compte de la gravité de la malformation et de sa mortalité tant spontanée qu opératoire (en rapport aux autres opérations effectuées en présence de cardiopathies congénitales), une opération n est envisagée qu après évaluation des paramètres suivants: 1. l état général de l enfant 2. la fonction du ventricule droit 3. le degré d insuffisance tricuspidienne 4. des résistances artérielles pulmonaires basses 5. un ph stable (avec des valeurs normales) 6. la dimension de l aorte ascendante 7. la présence ou l absence de malformations associées (chromosomiques) La décision en soi de pratiquer une intervention n est pas liée uniquement à la présence de ces données, mais elles peuvent avoir une influence sur le pronostic. De plus, ces paramètres peuvent changer en fonction de la prise en charge du patient, particulièrement dans les premières heures de vie; il est pour cette raison extrêmement important que ces enfants soient pris en charge par un centre spécialisé dans les cardiopathies congénitales. Figure 1: Anatomie 26

17 En évitant l acidose et/ou l intubation, l essentiel est de ne pas surcharger le ventricule droit et de prévenir une défaillance précoce. L application de prostaglandines par voie intraveineuse est indispensable pour éviter la fermeture du canal artériel. On évitera également l apport d oxygène, acceptant une cyanose modérée qui est généralement bien supportée. Le but essentiel du traitement préopératoire est de maintenir un certain équilibre entre le débit pulmonaire et le débit systémique, afin d assurer un apport d oxygène adéquat, sans surcharger le cœur. On comprend dès lors mieux la nécessité d ajuster le ph qui joue un rôle essentiel dans la vaso-réactivité du lit vasculaire systémique et pulmonaire. Le décours et le pronostic sont meilleurs chez les enfants ayant eu un diagnostic prénatal et une prise en charge des parents et de l enfant dès l accouchement. La correction cardio-chirurgicale de cette anomalie se réalise à travers une série d interventions. Dans un premier temps, on rend la circulation coronarienne et systémique indépendante du canal artériel (en enlevant l obstruction au niveau de l aorte et de l arc aortique). Celle-ci se pratique en général dans la première semaine de vie. Norwood I (figure 2) Figure 3: Norwood II ou anastomose cavobipulmonaire partielle Cette intervention, décrite par Norwood en 1983, consiste à reconstruire une néoaorte à l aide de l aorte ascendante hypoplasique (d où naissent les artères coronaires) et de l artère pulmonaire. L artère pulmonaire principale est donc déconnectée de l artère pulmonaire droite et gauche, celles-ci vont être perfusées par une anastomose de Blalock modifiée. Il est à noter qu actuellement cette intervention a évolué avec la pose d un tube entre le ventricule droit et les artères pulmonaires en lieu et place de l anastomose de Blalock modifiée, avec un effet bénéfique sur la mortalité post-opératoire immédiate (opération de SANO). Lors de cette intervention, on élargit la communication inter-auriculaire, pour augmenter le mélange sanguin entre les deux oreillettes. Il est important de noter que les enfants restent cyanosés, avec une saturation entre 75 et 80 %. Norwood II ou anastomose cavo-bipulmonaire partielle (figure 3) Cette intervention, à réaliser vers l âge de 6 mois, consiste essentiellement à détacher la veine cave supérieure de l oreillette droite et à l anastomoser directement sur l artère pulmonaire droite (anastomose bicavo-pulmonaire partielle). Pendant cette intervention, le shunt de Blalock modifié ou le tube ventricule droit-artère pulmonaire est évidemment enlevé. Le flux sanguin pulmonaire est donc assuré par le flux passif de la veine cave supérieure et nécessite une pression et une résistance pulmonaires basses. L enfant reste cyanosé avec des saturation aux alentours de 80 85%. Norwood III ou anastomose cavo-pulmonaire totale (figure 4) A l âge d environ 2 ans et afin de corriger la cyanose, on pratique une opération dénommée anastomose cavo-bipulmonaire totale ou Fontan modifié. Il s agit de détacher la veine cave inférieure de l oreillette droite et de la joindre au niveau des artères pulmonaires, par l intermédiaire en général d un tube de Gore-tex extra- ou intra-cardiaque, selon les centres. Dès lors, la circulation sanguine pulmonaire est assurée par le flux passif des deux veines caves, inférieure et supérieure, et l enfant devient rose ou très légèrement desaturé si une fenestration a été effectuée Prise en charge et decours post-operatoire Figure 2: Norwood I On ne s étendra pas sur le décours post-opératoire immédiat du Norwood I qui nécessite une expertise extrêmement particulière. 27

18 Vol. 16 No Il est important de s occuper de la prophylaxie des thromboses. Il existe en effet clairement un risque de thrombose sur le shunt après le Norwood I, potentiellement après l anastomose cavo-bipulmonaire partielle (Norwood II) et l anastomose cavo-bipulmonaire totale (Norwood III). Les données dans la littérature ne sont pas claires à ce sujet, mais il est indiqué de pratiquer une prophylaxie par de l acide acétylo-salicylique (5 mg/kg) après le Norwood I. Les données pour le Norwood II et le Norwood III sont controversées, chaque centre traite ses patients selon son expérience: anastomose cavo-pulmonaire partielle, traitement par acide acétylo-salicylique ou pas de traitement; anastomose cavo-pulmonaire totale, avec acide acétylo-salicylique ou warfarine. Figure 4: Norwood III ou anastomose cavobipulmonaire totale En effet, la mortalité apparaît essentiellement dans les 24 à 48 heures après cette intervention. Les problèmes sont liés essentiellement à des problèmes de fonction myocardique et de balance entre le débit pulmonaire et le débit systémique. Nous nous concentrerons essentiellement sur les problèmes survenant lorsque les enfants ont quitté l hôpital puisque ce sont ceux qui s adressent au pédiatre traitant. On pourrait constater une insuffisance cardiaque, ainsi qu une augmentation progressive de la cyanose après l intervention de Norwood I. Il faudra également être attentif aux infections, aux arythmies, aux thromboses et aux thrombo-embolies qui peuvent apparaître dans cette période. Les causes essentielles de l insuffisance cardiaque sont: une diminution de la fonction myocardique malgré une thérapie appropriée une ischémie myocardique des arythmies (essentiellement supraventriculaires) une augmentation progressive de l insuffisance valvulaire tricuspide une recoarctation Dans le suivi de ces patients, il est essentiel de palper les pouls et de prendre la pression aux membres supérieurs et inférieurs afin d exclure une potentielle recoarctation au niveau de l anastomose distale de la reconstruction de Norwood I. Ces gestes doivent faire partie de tout examen clinique au cabinet. Ces enfants auront un souffle continu (shunt de blalock modifié) ou systolo-diastolique (conduit VD-AP) Souvent ces patients seront au bénéfice d un traitement vasodilatateur (inhibiteur de l enzyme de conversion) et diurétique ainsi que d acide acétylo-salicylique à doses antiagrégantes. Les causes de l augmentation de la cyanose peuvent être: un flux pulmonaire insuffisant à travers l anastomose de Blalock modifiée ou le tube ventricule droit-artère pulmonaire un trouble de ventilation-perfusion en raison d un problème parenchymateux pulmonaire Ces patients peuvent également présenter des infections qui peuvent engendrer des problèmes sérieux: infection et fièvre provoquant une augmentation du travail du ventricule droit et dès lors une péjoration de l insuffisance cardiaque bronchite et pneumonie induisant une cyanose importante les vaccinations sont nécessaires, prophylaxie VRS si nécessaire les enfants doivent être protégés de l endocardite. Il est donc extrêmement important de pratiquer un diagnostic étiologique précoce et de traiter les infections adéquatement chez ces patients fragiles après une opération de Norwood I. Il est important de savoir que tant la polyglobulie que la déshydratation augmentent le risque potentiel de thrombose. Bien que la polyglobulie soit rarement un problème, il est important de suivre ces enfants et d être sûr qu ils soient bien supplémentés en fer. Ces enfants sont également à risque d embolie systémique, particulièrement après le Norwood I et le Norwood II. Il faut dès lors être extrêmement prudent lors de perfusions chez ces enfants et il semble raisonnable d utiliser un filtre sur les perfusions. Avant de discuter le pronostic, il faut rappeler qu il existe une autre approche thérapeutique: la transplantation cardiaque. Evidemment, dans cette classe d âge, le problème principal réside dans le manque de donneurs. Pronostic La survie s est grandement améliorée ces dernières années et dans les centres avec une grande expertise on peut voir des résultats après Norwood I approchant 90 %. La mortalité survient essentiellement précocement après l opération de Norwood I. Elle est beaucoup plus basse pour les opérations de type Norwood II et Norwood III et la survie à 5 ans est de l ordre de % selon les séries. Il est bien évident qu en dehors des simples chiffres de mortalité, il est important de connaître le développement neurologique et psychomoteur de ces patients. Actuellement, la littérature commence à nous fournir ces données et il semble que l examen neurologique de ces patients montre un développement verbal légèrement meilleur que leur développement moteur. Les facteurs de risque pour le développement neurologique sont la situation socio-économique de la famille, la durée de l arrêt circulatoire en hy- 28

19 pothermie durant les interventions et éventuellement les convulsions présentes dans la période post-opératoire qui sont probablement liées au petit débit et aux potentiels effets secondaires de l arrêt circulatoire en hypothermie. Malgré tous les progrès techniques et les efforts effectués durant ces ultimes années, la chirurgie ne reste qu une palliation. On ne redonne pas au patient une anatomie cardiaque normale puisqu il fonctionne avec un seul ventricule de type droit qui doit fournir le débit systémique. Les complications dans le décours tardif existent. On peut citer des réopérations, des arythmies, un risque de thrombose et d endocardite, l augmentation d une fuite tricuspidienne et la dysfonction myocardique. Actuellement, la capacité physique ainsi que la durée de vie ne peuvent être évidemment comparées à celles d une personne en bonne santé ou même d une personne ayant eu une cardiopathie congénitale simple maintenant corrigée (communication inter-ventriculaire ou communication inter-auriculaire). Même si on peut s attendre des progrès et espérer une intégration sociale satisfaisante, ces personnes resteront des «patients» tant d un point de vue cardiologique que psychosomatique, avec un niveau d intégration personnel et social souvent anormal. Seule une collaboration étroite mais ouverte entre les intervenants pourra les aider, ainsi que leur famille à affronter un futur pas toujours facile. Ici s ouvre un genre d activité nouveau mais extrêmement intéressant pour le pédiatre et plus tard pour le médecin d adulte qui prendra en charge ces patients. Il est d une extrême importance, dans les premières années de vie, d avoir une collaboration étroite entre le cardiologue traitant et le pédiatre traitant, ainsi que tous les intervenants potentiels auprès de ces patients, pour leur offrir la meilleure qualité de vie possible. Il est dès lors nécessaire en dehors des soins purement somatiques de suivre les patients et leur famille de parler ouvertement de leurs problèmes de donner des informations précises et exactes de prévenir la consommation d alcool, de tabac et de drogue de prévenir l obésité et l hypertension artérielle de donner le soutien pour une activité physique régulière et adaptée à la pathologie d organiser le soutien social d impliquer les spécialistes et de coordonner les prises en charge de cette approche multidisciplinaire. Correspondance: Prof. Dr Maurice Beghetti Unité de cardiologie pédiatrique Département de Pédiatrie, HUG Hôpital des Enfants 6 rue Willy Donzé 1211 Genève 14 Dr. med. Renzo Ghisla LA Kinderkardiologie Kinderspital 9000 St. Gallen Références 1) Ghanayem NS, Hoffmann GM, Mussatto KA, et al. Home surveillance program prevents interstage mortality after the Norwood procedure. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 126: ) Kern JH, Hinton VJ, Nereo NE, et al: Early developmental outcome after the Norwood procedure for hypoplastic left heart syndrome. Pediatrics 1998; 102: ) Malec E., Januszewska K, Kolz J, et al. Factors influencing early outcome of Norwood procedure for hypoplastic left heart syndrome. Eur J Cardiothorac Surg 2000; 18: ) McGuirk SP, Griselli M, Stumper O, Rumball EM, Miller P, Dhillon R, De Giovanni JV, Wright JG, Barron DJ, Brawn WJ. Staged surgical management of hypoplastic left heart syndrome: a single-institution 12-year experience. Heart ) Nordwood WI, Lang P, Hansen DD. Physiologic repair of aortic atresia hypoplastic left heart syndrome. N Engl J Med 1983; 308: ) OHYE Richard G, University of Michigan, Medical Center. Hypoplastic left heart syndrome and the staged Norwood procedure. 7) Pizarro C, Malec E. Maher KO, et al. Right ventricle to pulmonary artery conduit improves outcome after stage I Norwood for hypoplastic left heart syndrome. Circulation 2003; 108: II ) Rogers BT, Msall ME, Buck GM, et al: Neurodevelopmental outcome of infants with hypoplastic left heart syndrome. J Pediatr 1995, 126: ) Trachsel Daniel et al., Universitätskinderspital, Zürich. Hypoplastisches Linksherzsyndrom. Schweiz Med Forum 2004; 4: ) Tweddell JS, Hoffman GM, Mussatto KA, et al. Improved survival of patients undergoing palliation of hypoplastic left heart syndrome: lessons learned from 115 consecutive patients. Circulation 2002; 106: I

20 Vol. 16 No Kongenitale Hypoplasie des linken Herzens (HLH): Diagnose, Therapie und Prognose Maurice Beghetti, Genf, und Renzo Ghisla, St. Gallen Dieser Artikel umschreibt die Problematik des HLH, eine seltene kongenitale Kardiopathie, die in ca. 1/5000 Geburten beobachtet wird. Die Komplexität dieses angeborenen Herzfehlers verlangt von Pädiatern und Geburtshelfern genaue Kenntnisse über morphologische Veränderungen und hämodynamische Auswirkungen, damit die betroffenen Neugeborenen optimal betreut werden können. Dieser Artikel fasst die aktuellen Kenntnisse über Diagnostik, Behandlungsmöglichkeiten und Prognose zusammen. Einführung Das hypoplastische Linksherzsyndrom gehört zu den schweren und seltenen angeborenen Herzfehler (ca. 15/Jahr in der Schweiz), die bis vor kurzem eine primäre, schlechte Prognose hatten. In der Regel tritt der spontane Tod des Kindes innerhalb der ersten Lebenstagen (95% im ersten Lebensmonat) auf. In den letzten Jahren haben sich jedoch die Therapiemöglichkeiten erweitert und sich die Prognose entsprechend erfreulich positiv geändert. Dies ist auf die bessere pränatale Diagnostik, auf die Fortschritte der Kardiochirurgie und nicht zuletzt auf die wesentliche Optimierung der prä- und postoperativen Betreuung zurückzuführen. Trotz allen technischen Fortschritten bleibt aber die postoperative Mortalität bei diesen schwerkranken Kindern sehr hoch. der neu eingerichteten Abteilung für pädiatrische Kinderherzchirurgie im Kinderspital Zürich. Die Resultate in der Schweiz entsprechen denjenigen der international bekannten grossen Zentren und werden mit der Verfeinerung der Operationstechniken auch in Zukunft stets besser werden. Morphologische Veränderung und Pathophysiologie (Abbildung 1) Der linke Ventrikel ist hypoplastisch und häufig fibrotisch verändert. Die Mitralklappe und Aortenklappe sind ebenfalls hypoplastisch angelegt oder sogar atretisch. Aorta ascendens und Aortenbogen sind verschieden ausgeprägt hypoplastisch. Anfänglich ist der Ductus Botalli weit offen, wie auch das Foramen ovale. Ein VSD kann vorhanden sein oder fehlen. Der rechte Ventrikel ist in dieser Situation verantwortlich für die pulmonale und periphere Zirkulation. Er trägt eine deutlich erhöhte Volumen- und Druckbelastung, entsprechend den peripheren Blutdruckwerten. Die Druckbelastung findet sich auch in der Pulmonalarterie, die normal aus dem rechten Ventrikel stammt. Die neonatale Zirkulation bleibt somit «Ductus-abhängig»! Die Koronararterien werden retrograd über die Aorta und Aortenbogen versorgt, die ihrerseits aus dem Ductus Botalli versorgt werden. Der venöse Rückfluss aus den Pulmonalvenen erreicht den rechten Vorhof über das offene Foramen ovale. Ist dieser restriktiv, bildet sich infolgedessen eine Linksstauung. Selten ist der LiRe-Shunt auf Vorhofebene ungenügend, weil das Foramen ovale zu klein ist. Nur eine sofortige Vorhofseptostomie (nach Rashkind) kann in dieser Situation das Kind retten. Therapie Weltweit sind zwei Behandlungsmöglichkeiten bekannt. Die Herztransplantation, die schwer umzusetzen ist, weil in diesem Alter ein Spenderherz weitgehend fehlt. Die operative Korrektur nach Norwood, die bereits 1983 beschrieben wurde und sich in den letzten Jahren weitgehend etabliert hat. Sie beinhaltet drei Eingriffe, Norwood I, II und III, die in den ersten 2 Lebensjahren vorgenommen werden. Damit ein HLH mit Erfolg operiert werden kann, müssen wichtige Voraussetzungen erfüllt sein. Aus diesem Grund werden vor dem Eingriff folgende Parameter besonders evaluiert: 1. Der AZ des Kindes 2. Die Funktion des rechten Ventrikels 3. Die Insuffizienz der Trikuspidalklappe (leicht) 4. Der Widerstand in der Pulmonalarterie (tief) 5. Der ph-wert (muss stabil sein und normale Werte aufweisen) Mehr und mehr Bedeutung gewinnt die pränatale Ultraschallherzdiagnostik, die in der Routine ab der SSW eine genaue Beschreibung und Beurteilung der Herzmorphologie und Funktion erlaubt. Erst die genaue Diagnose einer fetalen Kardiopathie erlaubt eine eingehende Information der Eltern über die aktuellen Behandlungsmöglichkeiten, Risiken und Prognose und gibt ihnen die Möglichkeit zu entscheiden, die Schwangerschaft fortzusetzen oder zu unterbrechen. Seit einigen Jahren werden diese Kinder auch in der Schweiz operiert. Seit 2004 auch in Abbildung 1: Morphologie 30

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