ADAPT Die nächste Generation des regenerativen Tissue Engineering

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1 ADAPT Die nächste Generation des regenerativen Tissue Engineering

2 Das Unternehmen Admedus ist in zahlreichen Fachbereichen vertreten, und sein Schwerpunkt liegt auf der Entwicklung, der Vermarktung sowie dem Vertrieb von Technologien und Medizinprodukten der nächsten Generation. Dank unserer Investitionen in erstklassige Forschung und Partnerschaften mit renommierten Spitzenmedizinern bekleiden wir eine einmalige Position und können medizinische Komplettlösungen anbieten. Unser erklärtes Ziel ist eine höhere Lebensqualität für die Patienten. Wir bei Admedus haben uns auf das Tissue Engineering spezialisiert. Derzeit arbeiten wir an der Entwicklung einer Reihe biokompatibler Implantate für die Reparatur und Rekonstruktion von krankem oder geschädigtem Gewebe im menschlichen Körper. Unter der Leitung von Professor Leon Neethling hat unser wissenschaftliches Team auf der Grundlage des firmeneigenen Tissue Engineering-Verfahrens ADAPT ein biologisches Gerüst entwickelt, mit dem Gewebe- Bioimplantate leichter in natives Gewebe einwachsen. Die im ADAPT -Verfahren entwickelten Bioimplantate ahmen die Eigenschaften von normalem humanem Gewebe nach, was eine schwächere Immunantwort bei gleichzeitig besserem Einwachsen des Gewebes bewirkt. Gewebe, das mit dem ADAPT -Verfahren behandelt wurde, zeichnet sich nachweislich durch eine deutliche funktionelle Verbesserung aus, die die langfristige Haltbarkeit der Bioimplantate erhöht. Nach nahezu einem Jahrzehnt unermüdlicher Forschungsanstrengungen ist das ausnahmslos von Experten bei Admedus entwickelte und hergestellte CardioCel das erste Produkt einer Serie von implantierbaren Geweben, das mit unserem firmeneigenen Tissue Engineering-Verfahren ADAPT erzeugt wurde. Admedus ist das Bindeglied zwischen weltweit führender medizinischer Forschung, Medizinprodukten, Innovationen und dem Gesundheitsmarkt. 2

3 Unsere Technologie Das Tissue Engineering-Verfahren ADAPT Die nächste Generation des regenerativen Tissue Engineering In die Entwicklung unseres Tissue Engineering-Verfahrens ADAPT sind mehr als zehn Jahre geflossen, in denen das Verfahren kontinuierlich untersucht und optimiert wurde. Diese einzigartige Technologie transformiert das Xenograft- und Allograftmaterial in ein Collagengerüst von beachtenswerter Festigkeit und Geschmeidigkeit ohne jegliches antigenes Potenzial, was die Infiltration, das Wachstum und die Differenzierung der Zellen auf natürliche Weise ermöglicht. Die mit dem ADAPT -Verfahren gebildeten Xenograft- und Allograftgewebe werden aus ihrem ursprünglichen Zustand in ein neues, strukturiertes Collagengerüst verwandelt, das der Körper als natives Gewebe erkennt. ADAPT 1,3,9 Ein einzigartiges Tissue Engineering-Verfahren in sechs Schritten 1 Xenograft Gewebeteil auswählen 2 Phospholipide Phospholipide entfernen, die Calciumbindungsstellen bilden 3 Antigene Alle Antigene entfernen Das Bioimplantat wird damit deutlich haltbarer und effizienter. Im ADAPT -Verfahren wird das Xenograftgewebe vollständig neu erstellt Ein Jahrzehnt Forschung und Entwicklung für das ADAPT -Verfahren Technologie der nächsten Generation Die Zukunft der Gefäßreparatur Einsatz bei der Geweberekonstruktion und als Ausgangsplattform für reparative Heilung 4 Vernetzung Gewebe mit einer ultraniedrigen Konzentration an modifiziertem Glutaraldehyd behandeln (zur Minimierung der Zytotoxizität) 5 Detoxifikation Alle freien Calciumbindungsstellen blockieren Restmengen an Glutaraldehyd in NICHTTOXISCHE Stoffe umwandeln 6 Endsterilisation und Lagerung Abschließende Sterilisation in einer glutaraldehydfreien Lösung, die auch als Aufbewahrungslösung dient Gewebeauswahl gemäß der erforderlichen Reparatur oder Rekonstruktion Niedrigere potenzielle Calciumanziehung Keine Auslösung einer Immunantwort, die eine Verkalkungskaskade herbeiführen würde Bessere Festigkeit ohne Kompromisse in puncto Flexibilität oder Elastizität Glutaraldehyd- Toxizität vollständig beseitigt Komplexe, zeitaufwändige Spülvorgänge entfallen 3

4 Klinische Validierung Das Tissue Engineering-Verfahren ADAPT Unser patentiertes Tissue Engineering-Verfahren ADAPT war bereits Gegenstand zahlreicher Studien. Über ein Jahrzehnt lang wurden die bis dato unerreichten Vorteile des Tissue Engineering- Verfahrens ADAPT für Xenograft- und Allograftmaterial auf den Prüfstand gestellt. Die mit ADAPT erzeugten Gewebe wurden in verschiedenen präklinischen Studien mit einer Dauer von 2 bis 52 Wochen mit einem kryokonserviertem humanem Perikard und mit handelsüblichen Produkten führender Mitbewerber verglichen. CardioCel wurde außerdem in einer Phase-II-Studie am Menschen untersucht; der Nachuntersuchungszeitraum liegt mittlerweile bei 60 Monaten. 5 Die mit ADAPT behandelten Gewebe enthielten dabei stets eine geringere Menge an quantifiziertem, histologisch nachweisbarem Calcium und erreichten in keinem Fall die normalen physiologischen Werte wie natives, das Graft umgebende Gewebe. 1,2,3,9 Das ADAPT-Collagengerüst bietet einzigartige Merkmale, die ein optimiertes Umfeld für die Regeneration des nativen Gewebes schaffen 2. Mehr als ein Jahrzehnt mit schrittweise veröffentlichter klinischer Validierung Einsatz am Menschen für zahlreiche KHK-Verfahren Studie am Menschen Untersuchungen an Großtieren Untersuchungen an Kleintieren Unabhängige Prüfungen In-vitro-Studien 4

5 Präklinische Validierung Untersuchungen an Kleintieren Das implantierte, mit ADAPT behandelte Gewebe zeigt die gelungene Infiltration, das Wachstum und die Differenzierung der nativen Zellen in das ADAPT-Collagengerüst 1. Veröffentlichte Daten 1 aus den Untersuchungen unseres Teams in Kleintiermodellen kommen zu dem Schluss, dass das ADAPT -Verfahren die Antigenität vermindert, die Vernetzung optimiert und ein Gewebegerüst erzeugt, das auch nach längerer Implantationsdauer mit einer hervorragenden Haltbarkeit besticht. Umfangreiche histologische und immunhistochemische Prüfungen des implantierten Collagengerüsts zeigen die gelungene Infiltration, das Wachstum und die Differenzierung der nativen Zellen in das ADAPT-Gewebe, beispielsweise Endothel, ASMA (Alpha Smooth Muscle Actin), Myofibroblasten, Neubildung von Kapillaren und Wachstum von neuem Collagen. Untersuchungen an Kleintieren 1 Zusammenfassung Keine langfristige Immunantwort Keine Verkalkung Keine Verkapselung Feststellbare Angiogenese Erste Anzeichen für die Remodellierung Migration von Fibroblasten und Angiogenese Subkutane Untersuchungen an Kleintieren 1 Gerüst Infiltration des Wirts-Fibroblasts Neue Kapillaren mit funktionsfähigen Erythrozyten Infiltration des Wirts-Fibroblasts Neue Kapillaren Gerüst Unterstützung der Remodellierung durch das Biogerüst (vergrößerte Darstellung) 1 5

6 Präklinische Validierung Untersuchungen an Großtieren Nachweis der Regeneration des nativen Gewebes mit ADAPT -Gewebe in einer Studie über die Rekonstruktion der Herzklappe. Im Jahr 2010 stellte sich das ADAPT -Verfahren dem ultimativen Test. In einem kontrollierten Schafmodell (juvenile Schafe) zur Herzklappenrekonstruktion 2 konnten wir in den ADAPT - Gruppen nicht nur das Fehlen von Verkalkungen und eine verminderte Verdickung nachweisen, sondern auch eine ausgezeichnete Transdifferenzierung und ein überragendes Wachstum von neuem Collagen. Unser ADAPT -Collagengerüst ist bei der Rekonstruktion des Mitralklappensegels bei juvenilen Schafen nachweislich effizienter und hat sich bei der Rekonstruktion der Pulmonalklappe als adäquater bioprothetischer Ersatz herausgestellt. Autolog Mitral Untersuchungen an Großtieren 2 Zusammenfassung CardioCel zeigt Folgendes: Keine Verkalkung Endothelialisierung Transdifferenzierung der Zellen Bildung von neuem Klappencollagen Hervorragende Alternative zum autologen Perikard Adäquater bioprothetischer Ersatz für die Klappenrekonstruktion CardioCel Mitral Minimale Verdickung mit Calcium in der Echokardiographie. Abgeheilte Nahtlinie ohne Calcium und Verdickung Autolog Mitral CardioCel Mitral Fibrosa Spongiosa Ventricularis Picrosirius-Rot-Färbung der mitralen Rekonstruktion mit autologem Perikard: Collagenwachstum mit Differenzierung Picrosirius-Rot-Färbung der CardioCel -Segel: Neues Collagen Typ I und III mit differenzierten Zellschichten (Ventricularis, Spongiosa und Fibrosa) 3 6

7 CardioCel ADAPT-Collagengerüst Das kardiovaskuläre Gerüst CardioCel ist das erste Produkt aus einer Reihe von implantierbaren Geweben, das mit unserem Tissue Engineering-Verfahren ADAPT gebildet wurde. Hierbei entsteht ein haltbares Gerüst mit von den Chirurgen favorisierten Verarbeitungseigenschaften und somit ein Produkt, das eine potenziell bessere Alternative zu den derzeit handelsüblichen Produkten eröffnet 4, 10. Das stark vernetzte Collagengerüst bietet ein ähnliches Festigkeits- und Elastizitätsprofil wie humanes Klappengewebe und widersteht nachweislich der Zersetzung, Verdickung und Verformung 10. CardioCel wird als natives Gewebe erkannt und löst daher keine Fremdkörperreaktion aus. Zudem werden die Auswirkungen der Mineralisation und des Graftversagens drastisch vermindert. Vorteilsmatrix für CardioCel Vorteile für Pflegepersonal Standardprodukt Vorteile für Chirurgen Biegsam, geschmeidig, formbar Dauerhafte Vorteile für Patienten Erkennung als natives Gewebe, keine Fremdkörperreaktion somit reparative Heilung und konstruktive Remodellierung 2 Langfristige Vorteile Potenziell weniger Wiederholungseingriffe durch die Verwendung von CardioCel Lieferung in nichttoxischer glutaraldehydfreier Lösung Keine Spülvorgänge, keine Vorbereitung Einfach handzuhabendes, biegsames Material Vertraute Verarbeitungseigenschaften, bietet Chirurgen eine hervorragende Hämostase Stark vernetztes Collagengerüst mit ähnlichem Festigkeitsund Elastizitätsprofil wie 4, 10 humanes Klappengewebe Widerstandsfähig gegenüber Zersetzung, Verdickung und Verformung 3 Untersuchung des eingeheilten CardioCel zeigt keine Riesenzellen, keine Fibrose und keine Verkapselung sowie eine negative Einfärbung für CD63 (Makrophagen- Phänotyp M1) 7 Grundlage für das Wachstum von neuem Collagen, das nachweislich ein adäquates Rahmenwerk für die Infiltration, Proliferation und Differenzierung der nativen 1, 2, 3, 9 Zellen bildet Haltbare Reparatur mit besseren kurz- und langfristigen Patienten- Outcomes 5 Kein Graft- oder Patchversagen in 300 klinischen Implantationen (Stand: Mai 2014) in einer heterogenen Population einfacher und komplexer KHK-Fälle in mehreren Zentren 5, 6 Keine Beobachtungen von Aneurysmen, Dehiszenz/Retraktion oder Mineralisation 5,6 Widerstandsfähig gegenüber Verkalkung und Schrumpfen 2 7

8 Klinische Validierung Studien am Menschen Beurteilung eines mit Tissue Engineering behandelten bovinen Perikard-Patches bei pädiatrischen Patienten mit angeborenen Herzfehlern: Erste Erfahrungen mit dem ADAPT -CardioCel -Patch 5 Echokardiographische Untersuchung eines Patienten in der klinischen Phase-ll-Studie 5 Bovines Perikard hat sich als Standardmaterial für die Reparatur von angeborenen Herzfehlern etabliert. Eine Literaturrecherche zeigte jedoch 488 dokumentierte Fälle aus ausschließlich retrospektiven Studien, in denen angeborene Herzfehler mit bovinem Perikard repariert wurden. 5 Aus diesem Grund wurde die nachstehende Studie durchgeführt, die bislang erste von einem Unternehmen angestoßene prospektive klinische Phase-II-Studie zur Beurteilung des mit dem ADAPT -Verfahren für Reparaturvorgänge am Herzen (Präsentation in Barcelona durch Prof. Francis Smit im Oktober 2012) gewonnenen Gewebes. Prospektive, nicht randomisierte Studie an 30 pädiatrischen Patienten mit einfachen und komplexen angeborenen Herzfehlern, die mit CardioCel -Biomaterial behandelt wurden Untergruppe von Patienten mit 18 bzw. 48 Monaten Nachsorge Phase II CardioCel zeigt nach 48 Monaten keine Anzeichen für Zytotoxizität oder Verkalkung Alle Sicherheits- und Wirksamkeitsendpunkte erfüllt Open-Label-Verlängerungsstudie Nachuntersuchung nach 5 Jahren, n=5 Nachuntersuchung nach 4 Jahren, n=6 Nachuntersuchung nach 6 Jahren, n=1 Erfolgreiche Reparatur ohne Anzeichen für Verkalkung Echokardiographie eines männlichen Patienten (Alter 6,5 Jahre) nach Reparaturvorgang am Herzen mit normalem Septumgewebe ohne sichtbare Verkalkung 5 Zusammenfassung Keine Anzeichen für: Oberflächenverdickung Thrombosebildung Strukturelle Lücken Verkalkung Diese Daten weisen darauf hin, dass die Anwendung CardioCel tiefgreifende Verbesserungen der Lebensqualität bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern bewirken kann, unter Umständen künftige Eingriffe vermeiden hilft und zu besseren langfristigen Outcomes dieser Patienten beiträgt. 8

9 Klinische Validierung Studien am Menschen Vorab genehmigte Verordnerdaten Kinderkrankenhaus in Brisbane (Australien) Daten aus 72 Fällen Heterogene Population mit einfachen und komplexen angeborenen Läsionen Echokardiographische Parameter bestätigen Patch-Integrität Keine patchspezifischen unerwünschten Ereignisse Hervorragende Verarbeitungseigenschaften Verkürzte intraoperative Vorbereitungszeit Vorab genehmigte Verordnerdaten Kinderkrankenhaus in Brisbane (Australien) Echokardiographische Untersuchung 6 Echokardiographische Outcome- Parameter Patch-Integrität bestätigt Ja (n) Nein (n) Nicht durchgeführt Gesamt (n) Implantation: 16. Oktober Defekt ASD (Vorhofseptumdefekt) VSD (Ventrikelseptumdefekt) n 3 37 Anzeichen für Dehiszenz beobachtet Anzeichen für Retraktion beobachtet AVSD (Atrio-ventrikulärer Septumdefekt) 4 Sonstige (ToF, Coarc, RVOT, Norwood, TGA, Truncus) 28 Gesamt 72 Zusammenfassung 6 Bislang mehr als 300 Fälle in Australien, Europa und den USA Outcomes CardioCel bei einfachen und komplexen angeborenen Läsionen Echokardiographische Parameter bestätigen Patch-Integrität Keine Anzeichen für Verkalkung oder Toxizität Keine patchspezifischen unerwünschten Ereignisse Hervorragende Verarbeitungseigenschaften Verkürzte intraoperative Vorbereitungszeit 9

10 Eine neue Zukunft CardioCel, das erste mit ADAPT erzeugte Produkt, ist mittlerweile für den Vertrieb in Europa und den USA zugelassen und wird bereits gemäß dem PMA-System (Premarket Approval, Zulassung vor Markteinführung) in Australien implantiert. Damit wird unser Unternehmen zu einem der wichtigsten Akteure am globalen Markt für Gewebe-Bioimplantate. In Zusammenarbeit mit verschiedenen Forschungsinstituten befassen wir uns unter anderem mit der Weiterentwicklung von CardioCel als potenzielles Gerüst für die Stammzellenanwendung und andere Zelltherapien. Das exklusive, verfeinerte CardioCel ist für die Behandlung einfacher und komplexer Geburtsfehler vorgesehen. Durch die potenziell verkalkungsfreie Lebensdauer von CardioCel erhalten die Ärzte die Möglichkeit, Patienten mit Herz- und Gefäßfehlern aus einem breiteren Altersspektrum zu behandeln und bieten ihren Patienten somit eine lebenslange Lösung. Infiltration von CardioCel durch mesenchymale Stammzellen 8 Anlagerung und Infiltration des mit mesenchymalen Stammzellen besiedelten ADAPT-Collagengerüsts Indikationen CardioCel Technische Daten Verschluss und Reparatur von Septumdefekten und verletztem Myokardgewebe Erhältliche Größen: -- 4 cm 4 cm (Art.-Nr. C0404) -- 5 cm 8 cm (Art.-Nr. C0508) Haltbarkeitsdauer: 2 Jahre 10 10

11 Eine globale Gesundheitslösung USA Europa China Indien Südostasien Brasilien Südafrika Australien Europa Bahnhofstraße 98/ Zürich Schweiz USA 8400 Normandale Lake Blvd Suite 920 Minneapolis MN USA Perth Level 1, 197 Adelaide Terrace Perth WA 6000 Australien Tel.: +61 (0) Fax: +61 (0) Brisbane Ground Floor Highpoint Plaza 240 Waterworks Road Ashgrove QLD 4060 Australien Melbourne Suite Little Collins Street Melbourne VIC 3000 Australien 11 11

12 Firmensitz in Europa Admedus GmbH Bahnhofstraße 98/ Zürich Schweiz Niederlande Tel.: Fax: Italien Tel.: Fax: Frankreich Tel.: Fax: Deutschland Tel.: Fax: Großbritannien Tel.: Fax: Neethling WML, et al. Mitigation of Calcification and Cytotoxicity of a Glutaraldehyde-Preserved Bovine Pericardial Matrix: Improved Bio-compatibility After Extended Implantation in the Subcutaneous Rat Model. J Heart Valve Dis 2010; 19: Eine neue, modifizierte Behandlung des bovinen Perikards mit Glutaraldehyd sorgt für die außergewöhnliche Widerstandsfähigkeit gegenüber Verkalkung. Mitral and pulmonary implantations in a juvenile sheep model. Brizard et al, AATS Neethling WML, Yadav S, Hodge AJ, Glancy R. Enhanced Biostability and Biocompatibility of Decellularized Bovine Pericardium, Crosslinked with an Ultra-Low Concentration Monomeric Aldehyde and Treated with ADAPT The Journal of Heart Valve Disease 2008;17: Bericht: Mechanical Testing of Pericardium Materials (Dr. U. Steinseifer), Helmholtz-Institut für Biomedizinische Technik, Pauwelsstraße 20, Aachen. 5. Neethling WML, Strange and Smit et al. Evaluation of a tissue-engineered bovine pericardial patch in paediatric patients with congenital cardiac anomalies: initial experience with the ADAPT -treated CardioCel Patch, Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery, Archivdaten. 7. Neethling WML, Glancy R. (Archivdaten). 8. Aditya Vashi, Jacinta F. White, Keith M. McLean, John A.M. Ramshaw, William M.L. Neethling and Jerome A. Werkmeister. Stem Cell Therapy in Heart Failure using the CardioCel Pericardium Matrix. 25. europäische Konferenz über Biomaterial (European Conference on Biomaterials), Madrid, 8. bis 12. September Neethling WML, et al. ADAPT Treated Porcine Valve Tissue (Cusp and Wall) Versus Medtronic Freestyle And Prima Plus - Crosslink Stability And Calcification Behaviour In The Subcutaneous Rat Model. J Heart Valve Dis, 2004;13: Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery 8 (2009) acorndesign.com.au