Hypertonie. Modul 2: Aktuelle therapeutische Ansätze. Prof. Dr. med. Peter Baumgart Clemenshospital Münster

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1 Hypertonie Modul 2: Aktuelle therapeutische Ansätze Prof. Dr. med. Peter Baumgart Clemenshospital Münster VNR: Gültigkeitsdauer: Einleitung In den letzten 10 Jahren wurde in zahlreichen großen klinischen Studien (z. B. HOT, ALLHAT, VALUE, ASCOT, ACCOMPLISH) demonstriert, dass die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse sowie die Mortalitätsrate durch die Normalisierung des Blutdrucks gesenkt werden kann [Hansson et al. 1998, Cushmann et al. 2002, Weber et al. 2004, Dahlöf et al. 2005, Jamerson et al. 2008]. Der angestrebte Zielblutdruck ist für die allermeisten Patienten < 140 / 90 mmhg. Die Wahl der Therapie sollte sich nach der Höhe des Ausgangsblutdrucks und dem Risiko, innerhalb der nächsten 10 Jahre an einem kardiovaskulären Ereignis zu versterben, richten. Problematisch ist hierbei jedoch die Unterrepräsentation junger Patienten, insbesondere junger Frauen. Diese erhalten nämlich trotz mutipler Risikofaktoren und resultierendem hohen Gesamtrisiko im Vergleich zu Gleichaltrigen ohne erhöhtes Risiko keine Behandlungsindikation, obwohl ohne Intervention ihre Lebenserwartung deutlich reduziert ist. Hier wäre eine alternative Risikoabschätzung vonnöten. 2. Änderung des Lebensstils Bei niedrig- bis mäßiggradigem Risiko mit hochnormalen Werten oder Bluthochdruck 1. oder 2. Grades sollte zunächst eine ausschließlich nicht-medikamentöse Therapie durch Änderung des Lebensstils begonnen werden. Bei Hypertonie der Grade 1 bis 2 sollte allerdings bereits eine medikamentöse Therapie begleitend eingeleitet werden, wenn nach einigen Wochen keine Besserung eintritt [Deutsche Hochdruckliga 2014]. Auch bei medikamentös behandelten Hypertonikern schwerer Erkrankungsgrade sollte unbedingt eine Anpassung des Lebensstils erfolgen. Hierzu sollten den Patienten eindeutige mündliche und schriftliche Anleitungen zu diesen Maßnahmen gegeben bzw. professionelle Beratung angeboten werden. Zur Senkung des Blutdrucks sind zu empfehlen [Deutsche Hochdruckliga 2014]: Gewichtsreduktion und körperliche Aktivität Die Reduktion des Körpergewichts bzw. des Körperfettanteils ist sowohl in der Prävention als auch in der Therapie der Hypertonie von Bedeutung. Je abgenommenem Kilogramm Körpergewicht sinkt der Blutdruck um 1,5 mmhg [ÄrzteZeitung 2009]. Darüber hinaus beeinflusst eine Gewichtsreduktion weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Insulinresistenz, Diabetes, Hyperlipidämie und linksventrikuläre Hypertrophie. Aerobe körperliche Aktivitäten haben ebenfalls einen günstigen Einfluss auf den Blutdruck [Reid et al. 1994]. Daher sollten Hypertoniker ermutigt werden, sich idealerweise täglich, mindestens jedoch 5 x pro Woche, für 30 Minuten zu bewegen [Fagard 2011]. Mögliche Sportarten sind Wandern, Laufen, Radfahren oder Schwimmen. Dabei sollten die Patienten auch informiert werden, dass einige isometrische Kraftanstrengungen wie Gewichtheben einen blutdrucksteigernden Effekt haben und daher vermieden werden sollten. Ernährungsumstellung Im globalen Mittel liegt der tägliche Kochsalzkonsum bei ca. 10 g (ca. 4 g Natrium). In 2010 soll erhöhter Kochsalzkonsum > 5 g/tag weltweit ca. 1,65 Millionen kardiovaskuläre Todesfälle verursacht haben [Mozaffarian et al. 2014]. Eine Reduktion der Kochsalzaufnahme von durchschnittlich 9 12 g täglich auf 5 g führte in verschiedenen Studien bei normotonen Personen zu einer durchschnittlichen Abnahme des systolischen Blutdrucks um 1 2 mmhg. Bei Hypertonikern war dieser blutdrucksenkende Effekt mit einer Abnahme von bis zu 5 mmhg sogar noch ausgeprägter [Dickinson et al. 2006; Pimenta et al. 2009; Graudal et al. 2012]. Allerdings profitieren nicht alle Patienten von der Salzrestriktion, sondern nur die sogenannten Salzsensitiven; was sich individuell aber kaum vorhersagen (Ausnahme: Diabetiker, Nierenkranke), sondern erst durch Salzrestriktion feststellen lässt. Allen Patienten mit Hypertonie sollte empfohlen werden, Speisen nicht zusätzlich zu salzen, stark gesalzene Nahrungsmittel zu meiden und frische Nahrungsmittel zur Zubereitung des Essens zu verwenden. Auch die Empfehlung eines 1

2 erhöhten Obst- und Gemüseverzehrs ist sinnvoll, da ein Anstieg von 2 auf 7 Obstportionen täglich den Blutdruck bei hypertensiven Patienten signifikant um syst./diast. 7/3 mmhg senken kann [Appel et al. 1997]. Zusätzlich sollten in einer obst- und gemüsereichen Diät fettreduzierte statt Vollfett-Molkereiprodukte verwendet und insgesamt der Verzehr gesättigter Fettsäuren und Gesamtfett eingeschränkt werden. Eine derartige Diät führte bei Hochdruck-Patienten zu einer mittleren Blutdruckabnahme von syst./diast. 11/6 mmhg [Mulrow et al. 2001]. Praktisch bedeutet das, Milch, Milchprodukte wie Butter und Käse, Eier und fettes Fleisch/fette Wurst deutlich einzusparen. Die Zufuhr von Fischöl (Omega-3-Fettsäuren) hingegen kann einen positiven Einfluss auf den Blutdruck haben. In jedem Fall sollte eine professionelle Diätberatung zum therapeutischen Konzept für Bluthochdruck-Patienten gehören. Der kardioprotektive Effekt diätischer Maßnahmen konnte in 2013 erstmals durch die Ergebnisse einer großen prospektiven multizentrischen Studie bestätigt werden. An der PREDIMED-Studie nahmen über Personen teil, die ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufwiesen. Insbesondere eine mediterrane Kost, die durch extra-virgines Olivenöl oder durch 30 g verschiedene Nüsse täglich ergänzt wurde, hatte einen positiven Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko und konnte im Vergleich zu einer lediglich fettreduzierten Diät in einem Zeitraum von beinahe 5 Jahren die Zahl der Herzinfarkte, Schlaganfälle und tödlichen kardiovaskulären Ereignisse um 30 % reduzieren [Estruch et al. 2013]. Alkohol und Nikotinkonsum Bei Abstinenz bzw. Reduktion der täglichen Alkoholmenge kann der Blutdruck bei Patienten mit einer alkoholbedingten Hypertonie normalisiert werden. Männern sollte daher empfohlen werden, nicht mehr als g Alkohol am Tag zu sich zu nehmen, Frauen g [Beilin et al. 1993]. Rauchenden Hypertoniepatienten sollte Hilfestellung bei der Entwöhnung angeboten werden. Obwohl Nikotinkonsum keine unmittelbare Erhöhung des Blutdrucks bewirkt, ist das kardiovaskuläre Risiko bei Rauchern drastisch erhöht [Doll et al. 1994]. 3. Medikamentöse Therapie Sämtliche nicht-medikamentöse Maßnahmen sollten auch dann fortgesetzt werden, wenn sie alleine nicht zur Blutdruckkontrolle ausreichen, d.h. auch während einer pharmakologischen Therapie. 3.1 Hauptsubstanzklassen in der Hypertoniebehandlung Seit den 50er Jahren bis heute wurden verschiedene antihypertensive Substanzklassen entwickelt, die nun zur Behandlung zur Verfügung stehen. Begonnen mit den Diuretika, über Betablocker, Kalziumantagonisten, ACE- Hemmer, AT 1 -Antagonisten bis zu den jüngsten direkten Renin-Inhibitoren (2007). Jede Klasse birgt spezifische Vor- und Nachteile. Alle haben direkten oder indirekten Einfluss auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS). Eine Übersicht über das RAAS und die Hauptsubstanzklassen findet sich auf Seite 4. Bei der Auswahl eines Antihypertensivums sollten neben dem Alter und der Verträglichkeit insbesondere Kontraindikationen, Organschäden, begleitende Risikofaktoren und Begleiterkrankungen berücksichtigt werden. 3.2 Therapieregime In den vergangenen Jahren sind die aktuellen Leitlinien der Hypertonietherapie von dem ursprünglichen Ansatz, Patienten initial ausschließlich mit einer gering dosierten Monotherapie zu behandeln, abgekommen, da ein Großteil der Patienten mit dieser Strategie nicht ausreichend eingestellt werden konnte [Ruilope et al. 2005]. Bis zu 80 % der Hypertoniepatienten benötigen zwei oder mehr Medikamente [Dahlöf et al. 2005]. Heute empfehlen die aktuellen Richtlinien, dass die antihypertensive Therapie sowohl mit einer Monosubstanz als auch mit einer Kombinationstherapie begonnen werden kann (siehe Abbildung 1) [ESH/ESC-Guidelines 2013; Deutsche Hochdruckliga 2014]. Wahl zwischen Leichte Erhöhung des Blutdrucks Niedriges/moderates kardiovaskuläres Risiko andere Monotherapie Erhöhung der Monotherapie auf zugelassene Maximaldosis Monotherapie Erhöhung auf zugelassene Maximaldosis Zweifachkombination mit zugelassenen Maximaldosen Merkliche Erhöhung des Blutdrucks Hohes/sehr hohes kardiovaskuläres Risiko Zweifachkombination mit zugelassenen Maximaldosen andere Zweifachkombination Zweifachkombination Dreifachkombination Dreifachkombination mit zugelassenen Maximaldosen Abbildung 1: Therapiestrategien für die Hypertonietherapie [nach ESH/ESC-Guidelines 2013] Die Monotherapie bietet die Möglichkeit, die Wirksamkeit und Sicherheit der verwendeten Einzelsubstanzen zu beurteilen und eine geeignete Wirkstoffdosis zu finden. Allerdings zeigte eine Meta-Analyse von 42 Studien, dass durch eine Kombination zweier Substanzen aus zwei verschiedenen Medikamentenklassen der Blutdruck stärker gesenkt werden kann als mit der jeweiligen Monotherapie [Wald et al. 2009]. Die Ergebnisse der Meta-Analyse weisen klar auf die Vorteile einer frühen Kombinationstherapie hin und stellen den Nutzen einer Monotherapie bei der Behandlung der Hypertonie in Frage. Auch die aktuelle europäische Leitlinie empfiehlt ausdrücklich, eine frühe Kombinationstherapie in Betracht zu ziehen [ESH-ESC- Guidelines 2013]. Hierbei sollen vorrangig fixe Kombinationen der verschiedenen Wirkstoffe verwendet werden, um durch die Reduktion der Tablettenzahl die Compliance der Patienten zu erhöhen [ESH/ESC-Guidelines 2013; Deutsche Hochdruckliga 2014]. Welches Antihypertensivum bzw. welche Kombination bei einem Patienten gewählt werden sollte, hängt von individuellen Faktoren ab, wie dem Alter des Patienten, 2 Aktuelle therapeutische Ansätze

3 dem Ansprechen auf die Therapie, dem Befinden unter der Therapie (Lebensqualität), weiteren Risikofaktoren, Organschäden, Begleiterkrankungen und der Compliance. Monotherapie Bei gering ausgeprägtem Bluthochdruck kann es ausreichen, die Therapie mit einem einzelnen Medikament in niedriger Dosis zu beginnen. So konnte der Bluthochdruck bei 60 % der Grad 1 oder 2 Hypertoniker der ALLHAT-Studie mit einer Monotherapie kontrolliert werden [The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group 2002]. Bei nicht ausreichender Blutdruckeinstellung kann die Dosis gesteigert werden. Wenn ein Medikament keinen nennenswerten blutdrucksenkenden Effekt bewirkt oder wesentliche Nebenwirkungen hat, sollte es durch ein Antihypertensivum aus einer anderen Gruppe ersetzt werden. Allerdings kann es bei dieser Vorgehensweise sehr lange dauern, bis entsprechende Zielblutdruckwerte erreicht werden, was die Gefahr von Therapieabbrüchen birgt. Kombinationstherapie Eine Reihe von Kombinationspräparaten mit fester Kombination von Antihypertensiva in einer Tablette ( single pill combination ) steht für die Hochdrucktherapie zur Verfügung. Diese sollten nach Möglichkeit eingesetzt werden, wenn bei einem Patienten die wirksamen und verträglichen Dosen von Kombinationspartnern ermittelt sind. Da die Einnahme einer hohen Tablettenanzahl von den Patienten als starke Belastung empfunden wird, unter der häufig die Therapietreue leidet [Hagendorff et al. 2013], wird durch dieses Vorgehen die Zahl der einzunehmenden Tabletten vermindert und somit die Zuverlässigkeit der Medikamenteneinnahme erhöht. In den europäischen Leitlinien der Hypertoniebehandlung wird die Therapie mit einer Kombinationstablette als mögliche First-Line-Behandlung der Hypertonie empfohlen [ESH/ESC-Guidelines 2013]. In der HOT-Studie mit Grad 2 und 3 Hypertoniepatienten war eine Monotherapie nur bei % der Patienten erfolgreich [Hansson et al. 1998]. Die ASCOT-Studie zeigte, dass 78 % der Patienten zur Erreichung des Zielblutdrucks zwei oder mehr Antihypertensiva benötigten [Dahlöf et al. 2005]. Eine primäre Kombinationstherapie ist besonders bei Patienten mit hohem oder sehr hohem kardiovaskulären Risiko empfehlenswert [ESH/ESC-Guidelines 2013]. Grundsätzlich können alle Substanzen miteinander kombiniert werden, wenn sie aus verschiedenen Wirkstoffklassen stammen. Einzig von der Kombination zweier Wirkstoffe, die beide auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, wird in der aktuellen europäischen Leitlinie abgeraten [ESH/ESC-Guidelines 2013] (vgl. Abbildung 2). Die Wahl der Kombinationstherapie sollte jedoch immer individuell erfolgen und zusätzliche Erkrankungen oder besondere Umstände berücksichtigen (z. B. Übergewicht, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit, Linksherzinsuffizienz, Nierenerkrankungen, zerebrovaskuläre Erkrankungen, höheres Alter, Schwangerschaft) (vgl. Tabelle 1, Seite 9). Die Kombination von Betablockern mit Diuretika ist seit vielen Jahren gängige Praxis. Sowohl Betablocker als auch Diuretika haben jedoch ungünstige metabolische Effekte, die möglicherweise durch eine Kombination beider Substanzgruppen verstärkt werden. Eine Kombination von Betablockern und Diuretika sollte daher nicht bei Patienten mit metabolischem Syndrom und/oder Diabetes zur Anwendung kommen. Auch in den aktuellen Leitlinien der Deutschen Hochdruckliga (2014), die die Therapieempfehlungen erstmals nach Patientengruppen differenzieren, werden diese Substanzgruppen bei Diabetikern nicht als Mittel der ersten Wahl angegeben. Beispielsweise ergab eine Meta-Analyse von 22 klinischen Studien mit Nicht-Diabetikern, dass das Risiko des Neuauftretens von Diabetes mellitus bei der Verwendung von Diuretika am höchsten war, bei der Verwendung von AT1-Antagonisten und ACE-Hemmern hingegen am niedrigsten. Die ACCOMPLISH-Studie [Jamerson et al. 2008] zeigte an über Patienten (50 % Adipositas, 60 % Diabetes), dass die Kombination des RAAS-Blockers Benazepril mit dem Kalziumantagonisten Amlodipin im Vergleich zur fixen Kombination von Benazepril mit dem Diuretikum Hydrochlorothiazid (HCT) die kardiovaskuläre Mortalität/ Morbidität signifikant um 20 % senkt. Die Blockade des RAAS hat demnach eine günstige Wirkung auf die Insulinresistenz bzw. die Diabetesentwicklung. So sollte trotz der Tatsache, dass HCT der beliebteste Kombinationspartner eines RAAS-Blockers und das meistverordnete Diuretikum in Deutschland ist, Amlodipin in Kombination mit einem RAAS-Blocker insbesondere für Patienten mit Diabetes und metabolischem Risiko empfohlen werden. Anzustreben sind vor allem Kombinationen, deren Substanzen synergistisch wirken (siehe Abbildung 2), sodass sich bereits bei submaximaler Dosierung zweier Wirkstoffe eine effektivere Senkung des Blutdrucks als bei Einsatz der Einzelsubstanzen zeigt, was die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen verringert. So war in einer randomisierten, doppelblinden Multicenterstudie (EX-EFFeCTS) mit 646 Grad 2-Hypertonikern der blutdrucksenkende Effekt der Kombination aus Amlodipin/Valsartan signifikant höher als bei einer Amlodipin-Monotherapie (30,1 mmhg vs. 23,5 mmhg) [Destro et al. 2008]. Betablocker z.b. Metoprolol Andere Antihypertensiva Thiaziddiuretika z.b. HCT ACE-Hemmer z.b. Ramipril empfohlene Kombination sinnvolle Kombination (mit Einschränkung) mögliche Kombination, jedoch wenig getestet nicht empfohlene Kombination Abbildung 2: Kombinationsmöglichkeiten der einzelnen Antihypertensiva [nach ESH/ESC-Guidelines 2013] AT 1 -Antagonisten z.b. Valsartan Kalziumantagonisten z.b. Amlodipin 3

4 Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) ist maßgeblich an der Regulation des Blutdrucks sowie des Elektrolyt- und Flüssigkeitsgleichgewichts beteiligt. Renin wird von Zellen des juxtaglomerulären Apparates der Niere in den Blutkreislauf abgegeben. Renin wandelt Angiotensinogen in das biologisch noch inaktive Angiotensin I um. Im Plasma und in den verschiedenen Geweben wird Angiotensin I schließlich durch das Angiotensin-Converting- Enzym (ACE) zu dem biologisch aktiven Angiotensin II umgewandelt, das zu den stärksten Vasokonstriktoren zählt (siehe Abbildung 3). Es wirkt u.a. über die Bindung an AT 1-Rezeptoren, die vor allem im Gefäßsystem, Gehirn, Herz, in den Nieren, den Nebennieren sowie in der Leber und im Darm vorkommen und erhöht auf diese Weise den Blutdruck. Angiotensin II vermittelt zudem die Produktion von Aldosteron, die Retention von Salz und Wasser, die Freisetzung von Vasopressin, die Steigerung der kardialen Kontraktilität sowie die Aktivierung des Sympathikus. Die Wirkungen von Angiotensin II werden über die Aktivierung spezifischer Rezeptoren vermittelt. Im Gegensatz zu Renin, das hochspezifisch für Angiotensinogen ist, degradiert das ACE auch das vasoaktive Polypeptid Bradykinin, und ist an der Biosynthese verschiedener Neuropeptide beteiligt (z. B. Substanz P). Die Angiotensin-Peptide vermitteln ihre Effekte über spezifische Angiotensin (AT)-Rezeptoren (AT-Rezeptoren), wobei durch spezifische Nicht-Peptid- Antagonisten zwei AT-Rezeptorsubtypen (AT 1 und AT 2) identifiziert werden konnten. Der AT 1-Rezeptor vermittelt nach Aktivierung durch Angiotensin II die meisten der blutdrucksteigernden Vorgänge des RAAS, wie Vasokonstriktion, renale Natrium-Reabsorbtion, Durst und Stimulierung der Aldosteron-Sekretion. Sympathikus Barorezeptorreflex Carotissinus α-blocker- + Herzminuten- α volumen 1 Herz AT β 1 β-blocker Nieren + Aldosteron - β Natriusrese AT1-Antagonisten Abbildung 3: Schematische Darstellung des Renin-Angiotensin-Aldosteron- Systems [nach Zaugg 2000] Regulation. Die Reninfreisetzung wird durch Blutdruckabfall sowie durch eine Reduktion des Extrazellulärvolumens (z. B. Natriummangel) und durch einen erniedrigten Blutdruck stimuliert, durch einen Salzüberschuss und Angiotensin II gehemmt. Zu den Wirkstoffklassen, die direkt in das RAAS eingreifen, zählen die ACE-Hemmer, die AT 1-Antagonisten sowie die direkten Renin-Inhibitoren. Kalziumantagonisten, Betablocker und Diuretika haben lediglich indirekt eine Wirkung auf diesen hormonellen Regelkreis. - direkte Renin- Inhibitoren Plasmavolumen + β 1 Angiotensin II Angiotensin I Diuretika, Kalziumantagonisten - peripherer Gefäßwiderstand Blutgefäße ACE- Hemmer ACE Renin + Angiotensinogen Diuretika, Kalziumantagonisten - Bradykinin Inaktive Peptide ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) inhibieren die Spaltung von Angiotensin I zu Angiotensin II sowie den Abbau der Substanzen Bradykinin, Kallidin und Substanz P. Durch die reduzierten Angiotensin II-Plasmaspiegel sinkt primär der Blutdruck; sekundär wird die Aldosteron-Freisetzung gehemmt, was den Wasserhaushalt beeinflusst. Die Akkumulation von Bradykinin, Kallidin und Substanz P führt zu einer erhöhten Freisetzung von Stickstoffmonoxid und Prostaglandinen, was ebenfalls zur Vasodilatation beiträgt. Anhaltender trockener Husten infolge der Bradykinin-Anhäufung ist eine der häufigsten Nebenwirkungen von ACE-Hemmern und tritt je nach Studie bei % der Patienten auf [Shiiga und Nonoguchi 1994, Zeller et al. 2005]. Weitere Nebenwirkungen, die z. B. unter Ramipril auftreten können, sind Kopfschmerzen, Schwindel, Bronchitis, Sinusitis, Dyspnoe, Entzündungen des Magen-Darm-Traktes, Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Exantheme (insbesondere makulopapulöse), Muskelkrämpfe, Myalgie, Anstieg des Serumkaliums, Hypotonie, orthostatischer Blutdruckabfall, Synkope, Brustschmerzen und Müdigkeit. Kontraindiziert ist Ramipril bei angioneurotischen Ödemen in der Vorgeschichte (hereditär, idiopathisch oder früheres Angioödem aufgrund der Einnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten), extrakorporalen Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt (z. B. Hämodialyse), signifikanter beidseitiger Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere, bei hypotensiven oder hämodynamisch instabilen Patienten, im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester sowie bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion die gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren [Rote Liste 2015]. Zudem raten die aktuellen europäischen Leitlinien allgemein von einem Einsatz in der Kombination mit einem anderen RAAS-Blocker (AT 1-Antagonist, direkter Renin-Hemmer) ab [ESH/ESC-Guidelines 2013]. Informationen zu Nebenwirkungen und Kontraindikationen anderer ACE-Hemmer können den jeweiligen Fachinformationen entnommen werden. AT 1-Antagonisten, Sartane (z. B. Valsartan) blockieren selektiv den AT 1-Rezeptor und unterbinden so die Wirkungen des Angiotensins II. AT 1-Antagonisten dissoziieren aufgrund ihrer hohen Rezeptoraffinität nur langsam wieder von diesem ab, was ihre lange Wirksamkeit von etwa 24 Stunden erklärt. AT 1-Antagonisten sind in ihrer Wirksamkeit den ACE-Hemmern vergleichbar. Anders als ACE-Hemmer bewirken AT 1- Antagonisten jedoch keine Ansammlung von Bradykinin, Kallidin und Substanz P, so dass entsprechende Nebenwirkungen wie Husten, der die Anwendbarkeit von ACE-Hemmern limitiert, weniger häufig auftreten. In kontrollierten klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit Hypertonie war die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen zwischen z. B. Valsartan und Placebo vergleichbar. Kontraindikationen von Valsartan sind schwere Leberinsuffizienz, biliare Zirrhose und Cholestase, zweites und drittes Schwangerschaftstrimester, primärer Hyperaldosteronismus sowie bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion die gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren [Rote Liste 2015]. Es wird allgemein davon abgeraten AT 1-Antagonisten in Kombination mit ACE-Hemmern oder direkten Renin-Inhibitoren einzusetzen [ESH/ESC-Guidelines 2013]. Informationen zu Nebenwirkungen und Kontraindikationen anderer Sartane sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen. Eine rezente Meta-Analyse deutete auf ein erhöhtes Malignomrisiko unter der Therapie von Sartanen hin [Sipahi et al. 2010]. Daraufhin ergab eine weitere noch größere Metaanalyse mit fast Patienten aus 15 doppelverblindeten Multicenterstudien [ARB Trialists Collaboration 2011], dass eine Therapie mit Sartanen nicht zu einem Anstieg der Krebsinzidenz gegenüber der Nicht-Sartan-Kontrolle führte (auch nicht in Kombination mit ACE-Hemmern). Auch die Sicherheitsreviews der FDA und der EMA kommen zu dem Schluss, dass mit der Sartantherapie keine Erhöhung des Risikos für das Auftreten von Krebs verbunden ist. Zwei Langzeitstudien (ROADMAP und ORIENT) bei Diabetikern ergaben den Verdacht, dass durch Olmesartan das kardiovaskuläre Risiko erhöht wird [Haller et al. 2011, Imai et al. 2011]. Diese Hinweise genügten aber nicht, um z. B. seitens der FDA die bisherigen Zulassungen einzuschränken eine Anwendung zur Verzögerung oder Vermeidung einer Mikroalbuminurie bei Typ-2-Diabetes wird aber nicht empfohlen [Chatterjee und Behles 2011]. In einer 2013 publizierten Kohortenstudie, die über diabetische Patienten einschloss, welche in einem zehnjährigen Zeitraum von 2001 bis 2011 auf einen der fünf AT 1-Antagonisten Valsartan, Telmisartan, Candesartan, Losartan oder Irbesartan eingestellt wurden, reduzierten Valsartan und Telmisartan das Risiko für den primären Endpunkt (Hospitalisierung aufgrund eines akuten Myokardinfarktes, Schlaganfalls oder Herzinsuffizienz) signifikant gegenüber der Vergleichssubstanz Irbesartan 4 Aktuelle therapeutische Ansätze

5 (-14 % bzw. -15 %). Die Autoren dieser ersten Direktvergleichsstudie fünf verschiedener AT 1-Antagonisten empfehlen demnach für diabetische Hypertoniker den Einsatz von Valsartan und Telmisartan [Antoniou et al. 2013]. Die jüngste antihypertensive Substanzklasse sind die direkten Renin- Inhibitoren. Mit der Entwicklung von Aliskiren steht der antihypertensiven Therapie seit 2007 ein direkter Renin-Inhibitor zur Verfügung. Direkte Renin-Inhibitoren hemmen den initialen Schritt der Angiotensin II-Synthese und kontrollieren somit das RAAS direkt am Ursprung. Die Inhibition des Renins durch Aliskiren hat auch eine erniedrigte Plasma-Renin-Aktivität (PRA) zur Folge. Die Erniedrigung der PRA ist insofern wichtig, da eine erhöhte PRA als ein harter Risikomarker für kardiovaskuläre Ereignisse identifiziert wurde [Francis et al. 1993, Aldermann et al. 1997, Bair et al. 2009]. Aliskiren hat in mehreren Studien eine überlegene Blutdrucksenkung vs. ACE-Hemmern, Sartanen und dem Diuretikum HCT gezeigt [Uresin et al. 2007, Andersen et al. 2008, Krone et al. 2008, Yarows et al. 2008, Schmieder et al. 2009, Duprez et al. 2010, Palatini et al. 2010]. Als Nebenwirkungen von Aliskiren sind Schwindel, Diarrhoe, Arthralgie und Hyperkaliämie bekannt [Rote Liste 2015]. Im Dezember 2011 wurde die ALTITUDE-Studie zu Aliskiren vorzeitig gestoppt. Die ALTITUDE-Studie wurde bei Bluthochdruckpatienten mit Typ-2-Diabetes mit einem hohen Risiko für tödliche oder nicht-tödliche kardiovaskuläre und renale Ereignisse durchgeführt, die eine eingeschränkte Nierenfunktion aufwiesen (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ). Die Patienten waren zu Studienbeginn normoton (137/74 mmhg) und erhielten zur Evaluierung der organprotektiven Eigenschaften Aliskiren zusätzlich zum bereits verabreichten ACE-Hemmer oder AT 1-Antagonisten. Ziel der vierjährigen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie war die Untersuchung des potenziellen Nutzens von Aliskiren hinsichtlich einer Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre und renale Ereignisse bei Patienten. Aufgrund einer erhöhten Rate an Hypotonien und Hyperkaliämien unter Aliskiren in Kombination mit ACE-Hemmern oder AT 1-Antagonisten bei diabetischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde die Studie vorzeitig beendet [Parving et al. 2012]. Nach einem Sicherheitsreview der EMA wurde für Aliskiren in die Fachinformation aufgenommen, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern oder AT 1-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion kontraindiziert ist. Weitere Kontraindikationen sind: Ein Angioödem unter Aliskiren in der Vorgeschichte, ein angeborenes oder idiopathisches Angioödem, eine Anwendung von Aliskiren im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester, die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit hochpotenten P-gp-Inhibitoren (Ciclosporin und Itraconazol) und anderen potenten P-gp-Inhibitoren (z. B. Chinidin) sowie die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren [Rote Liste 2015]. Allgemein raten die aktuellen europäischen Leitlinien von einem Einsatz in der Kombination mit einem anderen RAAS- Blocker (ACE-Hemmer, AT 1-Antagonist) ab [ESH/ESC-Guidelines 2013]. Die antihypertensive Wirkung der Kalziumantagonisten basiert auf der Inhibition der spannungsabhängigen Kalziumkanäle vom L-Typ. Durch die daraus resultierende Vasodilatation kommt es zu einer Senkung des peripheren Gefässwiderstandes. Darüber hinaus bewirken Kalziumantagonisten zumindest initial eine Natriurese, die wahrscheinlich auf der renalen Vasodilatation beruht, so dass eine adäquate renale Durchblutung und glomeruläre Filtrationsrate bei gesenktem systemischem Blutdruck ermöglicht wird. Kalziumantagonisten haben jedoch eine Gegenregulation mit Ausschüttung von Noradrenalin und Renin zur Folge, weshalb eine Kombinationstherapie mit RAAS-Blockern sinnvoll sein kann [Kaplan et al. 1997]. Es gibt drei Typen, den Dihydropyridin-Typ (z. B. Amlodipin), den Phenylalkylamin-Typ (z. B. Verapamil) und den Benzothiazepin-Typ (z. B. Diltiazem) [Opie et al. 1995]. Die vasodilatatorischen und kardiodepressiven Wirkungen dieser drei Typen sind unterschiedlich stark ausgeprägt. Dihydropyridine wirken bevorzugt auf die glatte Gefäßmuskulatur, Phenylalkylamine und Benzothiazepine eher auf die Erregungsbildung und -leitung im Herzen. Wegen ihrer antiischämischen und antiarrhythmischen Wirkungen werden die Kalziumantagonisten bevorzugt bei Hypertonikern mit Angina pectoris oder supraventrikulärer Tachykardie eingesetzt. Auch bei Diabetes-assoziierter Hypertonie sind Kalziumantagonisten günstig, da sie weder Glukosetoleranz noch das Lipoproteinprofil verändern [Kaplan et al. 1997]. Aufgrund der peripheren Vasodilatation ist bei allen Kalziumantagonisten das Auftreten von Nebenwirkungen wie Kopfschmerz, Gesichtsrötung, Nausea, Hypotonie, Knöchelödeme und Tachykardie möglich [Opie et al. 1995]. Die neueren Dihydropyridin-Derivate wie z. B. Amlodipin sind jedoch durch eine geringe Nebenwirkungsrate und eine lange Wirkdauer über 24 Stunden charakterisiert. Es kommt zu einer geringeren Aktivierung des Sympathikus und nur sehr selten zu Tachykardien [Ishimitsu et al. 2002]. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen einer Behandlung mit Amlodipin sind Schläfrigkeit, Schwindel und Kopfschmerzen (insbesondere zu Beginn der Behandlung), Palpitationen, Hautrötung mit Wärmegefühl, Bauchschmerzen, Übelkeit, Knöchelschwellungen, Ödeme und Müdigkeit. Kontraindiziert ist Amlodipin bei schwerer Hypotonie, Schock (einschließlich kardiogenem Schock), Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. höhergradige Aortenstenose) sowie hämodynamisch instabiler Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt [Rote Liste 2015]. Die Nebenwirkungen und Kontradindiaktionen weiterer Kalziumantagonisten sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen. β-adrenorezeptor-antagonisten (Betablocker, z. B. Metoprolol) sind insbesondere dann Medikamente der ersten Wahl, wenn zusätzlich eine koronare Herzkrankheit (KHK), eine Herzinsuffizienz oder ein Zustand nach Herzinfarkt besteht [Freemantle et al. 1999, Heidenreich et al. 1999, Shekelle et al. 2003, ESH/ESC-Guidelines 2013]. Betablocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie kann es daher zu überschießenden anaphylaktischen Reaktionen kommen. Gelegentliche Nebenwirkungen von Metoprolol sind Kältegefühl an den Gliedmaßen, Verwirrtheit, Halluzinationen, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, depressive Verstimmungszustände, Schlafstörungen, verstärkte Traumaktivität, Müdigkeit (insbesondere zu Beginn der Behandlung), Parästhesien, vorübergehend gastrointestinale Beschwerden, allergische Hautreaktionen und Schwitzen. Kontraindikationen sind manifeste Herzinsuffizienz, Schock, AV-Block 2. oder 3. Grades, Sinusknoten-Syndrom, sinuatrialer Block, Bradykardie, Hypotonie, Azidose, bronchiale Hyhyperreagibilität, Spätstadien peripherer Durchblutungsstörungen sowie die gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmstoffen (Ausnahme: MAO-B-Hemmstoffe) [Rote Liste 2015]. Je nach Wirkstoff und Therapiekombination gelten andere oder weitere Nebenwirkungen und Kontraindikationen, die den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen sind. Diuretika (z. B. HCT, Furosemid, Amilorid) senken den Blutdruck initial durch eine gesteigerte renale Natriumausscheidung (Natriurese). Dadurch sinkt zunächst das Plasmavolumen und durch die verringerte Vorlast des Herzens das Herzminutenvolumen. Es kommt zu einer reflektorischen Reninfreisetzung aus dem juxtaglomerulären Apparat. Die resultierende Angiotensin II- und Aldosteron-Bildung vermittelt eine periphere Vasokonstriktion bzw. Natriumretention, so dass eine weitere Volumen- und Blutdruckreduktion verhindert wird. Nach einigen Wochen Diuretika- Therapie kommt es zur allmählichen Normalisierung der Plasma- und des Herzminutenvolumina. Die weiter anhaltende Blutdrucksenkung beruht vermutlich auf einer Vasodilatation, die durch eine verringerte Reaktivität der Gefäßwandmuskelzellen auf vasokonstriktorische Signale erklärbar ist [Kaplan et al. 1997]. Die gängigen Diuretika werden in die Klassen Thiazide (z. B. HCT, Chlorthalidon), Schleifendiuretika (z. B. Furosemid, Torasemid) und kaliumsparende Diuretika (z. B. Amilorid) eingeteilt. Wegen der längeren Wirkdauer sind besonders die Thiazide zur Behandlung eines Hypertonus geeignet. Sehr häufig kommt es bei der Therapie mit z. B. HCT insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion als Folge der vermehrten Flüssigkeits- und Elektrolytausscheidung zu Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt, insbesondere zur Hypokaliämie und Hyponatriämie, ferner zu Hypomagnesiämie und Hypochlorämie sowie zur Hyperkalzämie. Weitere Nebenwirkungen von HCT sind Thrombozytopenie, Hyperurikämie, Hyperglykämie, Glukosurie (sehr häufig), eine Erhöhung der Serumlipide (Cholesterin, Triglyceride), Palpitationen, Appetitlosigkeit, Magen-Darm-Beschwerden sowie eine reversible Erhöhung der Serumkonzentrationen der harnpflichtigen stickstoffhaltigen Substanzen Kreatinin und Harnstoff. Bei schweren Nierenfunktionsstörungen, akuter Glomerulonephritis, Coma und Praecoma hepaticum, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypovolämie oder Dehydratation, Hyperkalzämie und Gicht ist HCT kontraindiziert [Rote Liste 2015]. Die Nebenwirkungen und Kontraindikationen anderer Diuretika sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen. Eine Nachauswertung der SHEP-Studie, welche bei älteren Hypertonikern Clorthalidon mit Placebo verglichen hat, ergab nach über 20 Jahren einen substanziellen Zugewinn an Lebenserwartung bei den Patienten die seinerzeit über 4-5 Jahre mit Clorthalidon behandelt worden waren [Kostis et al. 2011]. Es handelt sich um den ersten Nachweis einer Mortalitätssenkung durch eine antihypertensive Monotherapie. Vergleichbare Daten liegen für HCT nicht vor. 5

6 Schrader et al. (2009) beobachteten ein signifikant geringeres Auftreten von Ödemen unter der Kombination von Amlodipin mit Valsartan vs. einer Amlodipin-Monotherapie. In dieser Studie mit Patienten wurde eine geringere Induktion von peripheren Ödemen durch Behandlung mit Amlodipin/Valsartan 5/160 mg vs. Amlodipin 10 mg (6,6 % vs. 31,1 %) und einer Senkung der Ödemrate nach Umstellung von Amlodipin 10 mg auf Amlodipin/Valsartan 5/160 mg um 15,9 % (von 31,1 % auf 14,2 %) gezeigt. Bei > 50 % der Patienten, die von Amlodipin 10 mg auf Amlodipin/Valsartan 5/160 mg umgestellt wurden, verschwanden die Ödeme [Schrader et al. 2009]. Auch eine Meta-Analyse von 354 randomisierten Studien mit fünf verschiedenen antihypertensiven Wirkstoffen ergab, dass bei Kombinationstherapien signifikant weniger Nebenwirkungen auftreten verglichen mit den jeweiligen Monotherapien. Bei manchen Kombinationstherapien kann das eine Medikament den Nebenwirkungen des anderen Medikamentes entgegen wirken [Law et al. 2003]. Beispielsweise wurde in einer Vielzahl von Studien gezeigt, dass die Ergänzung eines Kalziumantagonisten um einen ACE-Hemmer oder einen AT 1 -Antagonisten zu einer Abnahme von Kalziumantagonisten-assoziierten Ödemen führt [Fogari et al. 2007], während es bei einer Kombination aus einem Betablocker und einem Kalziumantagonisten weniger wahrscheinlich zu kalten Füßen kommt [Hoffmann 1993]. In der Studie von Fogari et al. (2007) traten unter der Kombination Amlodipin/ Valsartan (10 mg/160 mg) nicht nur 4-mal weniger klinisch relevante Ödeme auf als unter Amlodipin-Monotherapie (10 mg), sondern es konnte auch eine Verringerung des Fußgelenkvolumens unter der Kombinationstherapie gezeigt werden. Eine Amlodipin-Monotherapie führte zu einer signifikanten Erhöhung des Fußgelenksvolumens um 23 %. Unter der Amlodipin/Valsartan-Kombinationstherapie war die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines Ödems um 71 % geringer als unter Monotherapie mit Amlodipin [Fogari et al. 2007]. Auch der Einsatz des direkten Renin- Inhibitors Aliskiren als Ersatz für einen ACE-Hemmer oder AT 1 -Antagonisten ist möglich. Die vorhandenen Daten zeigen, dass dies besonders in Kombination mit anderen Wirkstoffen gilt [ESH/ESC-Guidelines 2013]. Dreifachkombinationstherapie Bei manchen Patienten, insbesondere solchen mit schweren Hypertonieformen oder Komplikationen, wird auch mit einer Zweifachkombination von Antihypertensiva keine ausreichende Blutdrucksenkung erzielt. Bei diesen müssen bedarfsweise weitere Substanzen schrittweise in die Therapie aufgenommen werden, um den gewünschten Blutdruck zu erreichen. Kombinationen von drei oder mehr Antihypertensiva werden in diesem Fall eingesetzt. Mögliche Dreifachkombinationen sind [Deutsche Hochdruckliga 2014]: Dreifachkombinationstherapie Diuretikum + ACE-Hemmer + Kalziumantagonist Diuretikum + AT 1 -Antagonist + Kalziumantagonist Diuretikum + Betablocker # + Vasodilatator* Diuretikum + zentrales Antisympathotonikum # + Vasodilatator* # ß-Blocker und Alpha 1-Blocker können in bestimmten klinischen Situationen sinnvoll sein * hier subsummiert: Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten, Alpha 1-Blocker, Dihydralazin Im Vergleich zur Zweifachkombinationstherapie sind bei der Kombination von drei und mehr Medikamenten stärkere synergistische Effekte zu erwarten. Beispielsweise bietet die Kombinationstablette aus Amlodipin/Valsartan/HCT synergistische Effekte durch die Kombination eines RAAS-Blockers mit einem Diuretikum und einem Kalziumantagonisten. Die Dreifachkombinationstablette aus Amlodipin/Valsartan/HCT (Dosierung: 10/320/25 mg) zeigt eine zusätzliche Reduktion des systolischen Blutdrucks von % gegenüber den jeweiligen Zweifachkombinationen in analoger Dosierung (systolischer Ausgangs-Blutdruck: mmhg, n=2.271). Die absolute Blutdrucksenkung durch Amlodipin/Valsartan/HCT lag bei dieser Population bei -40 mmhg systolisch. Bei schweren Hypertonikern (syst. Ausgangs-Blutdruck: > 180 mmhg) senkte Amlodipin/Valsartan/HCT 10/320/25 mg den systolischen Blutdruck um bis zu -60 mmhg. Während unter der Dreifachkombination Amlodipin/Valsartan/HCT 71 % der Patienten den Zielblutdruckwert von < 140/90 mmhg erreichten, lag die Blutdruckkontrolle unter den Zweifachkombinationen (Amlodipin/Valsartan, Valsartan/HCT bzw. Amlodipin/HCT) zwischen 45 und 54 %. Darüber hinaus zeigte die Dreifachkombinationstablette aus Amlodipin/ Valsartan/HCT ein gutes Verträglichkeitsprofil, wobei die Anzahl unerwünschter Ereignisse den jeweiligen Zweifachkombinationen ähnlich war. Die Inzidenz peripherer Ödeme nahm unter Amlodipin/Valsartan/HCT (Inzidenz 4,5 %) vs. Amlodipin/Valsartan (Inzidenz 8,5 %) um 47 % ab. Nur bei 1,5 % der Patientenpopulation trat unter Amlodipin/ Valsartan/HCT eine Hypotonie auf [Calhoun et al. 2009]. Zudem wurde eine erste Vergleichsstudie zwischen den beiden am Markt befindlichen Dreifachkombinationen publiziert [Fogari et al. 2012]. Die Arbeit zeigt eine stärkere Blutdrucksenkung durch die Dreifachkombination mit Valsartan (160 mg) im Vergleich zur Kombination mit Olmesartan (20 mg). Limitationen der Studie sind die kurze Laufzeit und das Studiendesign (PROBE-Design). Die Strategie der Kombinationstablette Viele Patienten, die wegen einer Hypertonie behandelt werden müssen, leiden zusätzlich unter weiteren Erkrankungen wie Diabetes mellitus oder einer Hypercholesterinämie. Die Behandlung dieser Komorbiditäten erfordert eine zusätzliche Tabletteneinnahme, was die Therapietreue der Patienten häufig negativ beinflusst. In der SIMPLIFY-Studie gaben rund 73 % der Patienten an, dass sie die Einnahme 6 Aktuelle therapeutische Ansätze

7 einer hohen Tablettenzahl als starke Belastung empfanden [Hagendorff et al. 2013]. Die Kombinationstabletten zur Behandlung der Hypertonie weisen im Gegensatz zu den freien Kombinationen den einzigartigen Vorteil auf, dass sie die Tablettenlast reduzieren und dadurch die Therapietreue steigern. Gerbino et al. (2007) zeigten, dass Patienten mit einer Kombinationstablette aus Amlodipin und Benazepril (n=2.839, Follow-up 259 Tage) eine signifikant höhere Compliance hatten als Patienten unter einer freien Therapie mit einem ACE-Hemmer plus Kalziumantagonisten (n=3.367, Follow-up 247 Tage) (87,9 % vs. 69,2 %) [Gerbino und Shoheiber et al. 2007]. In einer anderen retrospektiven Studie wurde beobachtet, dass sowohl der Anteil der Patienten unter der Therapie mit einer Kombinationstablette aus Lisinopril/HCT (68 %) als auch der Patienten mit einer Kombinationstablette aus Enalapril/HCT (70 %), die diese Therapie nach 12 Monaten immer noch fortsetzten, signifikant größer war als der Patienten mit einer freien Kombination aus Lisinopril plus Diuretikum (57,8 %) bzw. Enalapril plus Diuretikum (57,5 %) [Dezii et al. 2000]. Im Rahmen einer Meta-Analyse wurde gezeigt, dass durch die Einnahme einer Kombinationstablette das Risiko einer Non-Compliance um etwa 25 % gesenkt werden kann im Vergleich zu einer herkömmlichen freien Kombinationstherapie [Bangalore et al. 2007]. Dass eine hohe Compliance in der Therapie der Hypertonie von so großer Bedeutung ist, konnten Bramley et al. (2006) zeigen, die den Zusammenhang zwischen der Compliance und der Blutdruckkontrolle untersuchten. Zur Klassifizierung der Patienten-Compliance wurde die medication posession ratio (MPR) verwendet. Dabei wurde in hohe Compliance (MPR = %), mittlere Compliance (MPR = %) und niedrige Compliance (MPR 50 %) unterschieden. 43 % der Patienten mit hoher Compliance erreichen ihren Zielblutdruck, wohingegen nur 34 % der Patienten mit mittlerer Compliance auf den angestrebten Zielwert kamen. Patienten mit einer hohen Compliance erreichten zu 45 % häufiger die angestrebten Blutdruckziele als Patienten mit einer mittleren oder geringen Compliance [Bramley et al. 2006]. Eine Kombinationstablette bietet sowohl dem Arzt als auch dem Patienten weitere Vorteile: Durch eine bessere Compliance kann nicht nur das Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfall [Breekveldt-Postma et al. 2008], sondern auch die medizinischen Kosten [Sokol et al. 2005], die ambulante Ressourcennutzung [Halpern et al. 2005] sowie das Risiko eines Krankenhausaufenthaltes [Sokol et al. 2005] gesenkt werden. Durch eine möglichst einfache Kombinationstherapie kann die Compliance der Patienten verbessert werden, wobei lang wirksamen Medikamenten der Vorzug gegeben werden sollte. Eine Anfang 2011 veröffentlichte Datenbankanalyse zeigte, dass der Einsatz eines Kombinationsparäparates mit Valsartan und Amlodipin gegenüber der freien Kombination der beiden Wirkstoffe zu einer signifikant geringeren Inzidenz an kardiovaskulären Ereignissen führt (Hazard ratio 0,83). So konnte das relative Risiko für das Auftraten eines Myokardinfarkts um 32 %, eines Schlaganfalls um 43 % und einer Herzinsuffizienz um 44 % gesenkt werden. Daraus ergab sich eine mittlere geschätzte Kostenersparnis pro Patient im ersten Jahr von 839 (3770 bei freier Kombination versus 2931 bei fixer Kombination) [Klebs et al. 2011]. Durch die Verwendung von Kombinationspräparaten lassen sich Kosten einsparen, da sowohl eine geringere Medikamentanzahl benötigt als auch weniger Arztbesuche und Krankenhausaufenthalte erforderlich sind [Taylor und Shoiber 2003]. Möglicherweise ist die nur einmalige Zuzahlung beim Einlösen des Rezeptes von Kombinationspräparaten gegenüber zwei oder mehrmaligen Zuzahlungen bei Einzelstoffen, ein zusätzlicher Punkt, der vor allem für den Patienten eine Kostenreduktion bedeutet. 4. Invasive Therapie bei schwerer und therapieresistenter Hypertonie Lässt sich der Blutdruck trotz intensiver Therapie, bestehend aus Lebensstilveränderung und Verordnung von mindestens drei antihypertensiven Medikamenten, einschließlich eines Diuretikums in voller Dosierung, nicht unter die von der Deutschen Hochdruckliga oder in den aktuellen ESH/ESC-Leitlinien geforderten Werte von 140/90 mmhg senken, wird von einer therapieresistenten oder -refraktären Hypertonie gesprochen [Deutsche Hochdruckliga 2011, ESH/ESC-Guideline 2013 ]. Neben der Zunahme von Diabetes mellitus und Adipositas ist der steigende Altersdurchschnitt der Bevölkerung ein Grund dafür, weshalb die Prävalenz der therapieresistenten Hypertonie zwischen 20 % bis 30 % geschätzt wird [Calhoun et al. 2008]. Weitere Faktoren können eine resistente Hypertonie auslösen oder begünstigen [Bönner et al. 2006]: Mangelnde oder fehlende Therapietreue und nicht ausreichende Umsetzung von Lebensstil-Interventionen Exogene Substanzen und Faktoren wie Kochsalz, Alkohol, Antirheumatika oder blutdrucksteigernde Pharmaka in der Begleitmedikation Begleiterkrankungen wie metabolisches Syndrom mit Hyperinsulinismus und/oder Volumenüberlastung Isolierte systolische Hypertonie bei älteren Patienten Sekundäre Hypertonieformen aufgrund von Nierenerkrankungen, Nierenarterienstenosen, Hyperaldosteronismus, Schlaf-Apnoe-Syndrom Bevor eine therapieresistente Hypertonie als solche klassifiziert wird, sollten diese Punkte und Faktoren ausgeschlossen werden. Fehlende Therapietreue zählt zu den wichtigsten Ursachen für eine therapieresistente Hypertonie. Laut einer aktuellen Untersuchung von Tomaszewski aus dem Jahr 2014 sind rund 25 % aller Hypertoniker nicht oder nur teilweise adhärent. Die höchste Prävalenz für eine mangelnde Therapieadhärenz fand sich in der Gruppe von Patienten mit therapieresistenter Hypertonie (28,8 %) und Indikation für renale Denervation (23,5 %) [Tomaszewski et al. 2014]. Bevor neuere invasive Verfahren in Betracht gezogen werden, sollten daher Maß- 7

8 nahmen zur Förderung der Compliance ergriffen und ggf. die medikamentöse Behandlung intensiviert werden. Nur für Patienten mit echter therapieresistenter Hypertonie, deren SBP 160 mmhg oder DBP 110 mmhg liegt und bei denen die Blutdruckerhöhung durch eine ambulante Blutdruckmessung (ABDM) über einen Zeitraum von 24 Stunden bestätigt ist, empfehlen die aktuellen ESH/ ESC-Leitlinien zusätzlich invasive Behandlungsverfahren wie eine Katheter-interventionelle Sympathikusdenervierung der Nierenarterien (renale Denervierung) oder die Barorezeptor-Stimulation [ESH/ESC-Guideline 2013]. Renale Denervierung Bei der Nierenarteriendenervierung wird die Nierenarterienwand durch Radiofrequenzenergie auf C erwärmt und die Sympathikusfasern werden in der Adventitia zerstört, während die Kühlwirkung des vorbeiströmenden Blutes Schädigungen der lumenseitigen Nierenarterienwand verhindert. Die Prozedur dauert an beiden Nierenarterien zusammen < 1 Stunde. Ausschlusskriterien bei der Patientenselektion sind sekundäre Hypertonie, fortgeschrittene Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 45 ml/min), Nierenarterienstenosen, Einzelnieren, Nierenarteriendurchmesser < 4 mm oder andere anatomische Anomalien bzw. eine schwere Nierenarterienverkalkung. Die Unterbrechung der sympathischen Niereninnervation führte in verschiedenen Studien, darunter der SIMPLICITY HTN-2-Studie, bei Patienten mit schwerer therapieresistenter Hypertonie zu starken Blutdrucksenkungen ohne Wiederanstieg innerhalb der Nachbeobachtung von 3 Jahren [Krum et al. 2009, Esler et al. 2010]. Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion nach Denervierung wurde in den bislang vorliegenden 4-Jahres-Beobachtungen nicht festgestellt. Diesen positiven Ergebnissen widersprechen jedoch die aktuellen Daten der in 2014 veröffentlichten SYMPLICITY HTN-3-Studie. Der systolische Blutdruck der Patienten, bei denen eine renale Denervierung durchgeführt wurde (n=364), sank im Mittel um 14,13 mmhg, während bei Patienten, die einer Sham-Prozedur unterzogen wurden (Scheinprozedur, n=171), eine Abnahme um 11,74 mmhg zu beobachten war. Obwohl die Abnahme des systolischen Blutdrucks in beiden Studiengruppen signifikant war, konnte die Überlegenheit der renalen Denervierung gegenüber einer Scheinbehandlung als primärer Endpunkt nicht nachgewiesen werden [Bhatt et al. 2014]. Als mögliche Gründe für die geringen Unterschiede zwischen den beiden Studiengruppen werden der verstärkte Placebo-Effekt durch eine invasive Behandlung und eine vermutlich generell höhere Compliance bezüglich der medikamentösen Therapie während des Studienverlaufs diskutiert. Zudem könnten die teilweise geringe Erfahrung der Anwender, sowie Fehler im Verfahren den Effekt der renalen Denervierung vermindert haben [Böhm 2014]. Sowohl die Indikationsstellung als auch die Durchführung der renalen Denervierung sollten bis auf weiteres nur in spezialisierten Zentren erfolgen und auf solche Patienten beschränkt sein, für die keine anderen Behandlungsoptionen mehr zur Verfügung stehen. Barorezeptor-Stimulation Ein anderes invasives Behandlungsverfahren für schwer therapieresistente Hypertoniker ist die Barorezeptor-Stimulation. Dabei wird eine Stimulationselektrode einseitig außen an die Barorezeptoren im Carotissinus angebracht und intraoperativ durch Elektrostimulation die beste Elektrodenlage ermittelt. Ein schrittmacherähnliches Aggregat stimuliert nun den Barorezeptor. Dadurch ist eine von der Stimulationsspannung abhängige starke Senkung des Blutdrucks erreichbar [Sabbah et al. 2011]. Weil auch die Herzfrequenz gesenkt wird, ist das Verfahren bei symptomatischen Bradykardien nicht geeignet. Auch sollten keine schweren Verkalkungen im Carotisbulbus der stimulierten Seite vorliegen. Wegen der hohen Gerätekosten, fehlender Langzeiterfahrungen und der insgesamt noch geringen Anzahl an behandelten Patienten ist die Barorezeptor- Stimulation eine invasive Alternative, wenn eine renale Denervierung nicht möglich ist oder nicht ausreichend wirksam war. 5. Fazit Das primäre Anliegen der Hypertonietherapie ist eine maximale Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität. Bei Patienten mit einer geringgradigen Hypertonie und günstigem Risikoprofil kann die Therapie mit einer Monosubstanz begonnen werden, wenn eine Änderung des Lebensstils nicht mehr ausreicht. Für Patienten mit höhergradiger Hypertonie oder ungünstigem Risikoprofil wird mittlerweile auch die initiale Kombinationstherapie als Standard angesehen. Der Einsatz einer einzigen Kombinationstablette, die 2 oder auch 3 antihypertensive Wirkstoffe in einer einzigen Tablette vereint, kann einen deutlichen Compliance-Vorteil gegenüber einer freien Kombination aus mehreren antihypertensiven Wirkstoffen bedeuten. Die Steigerung der Compliance impliziert eine bessere Wirksamkeit und somit Patienten- und Arztzufriedenheit. 8 Aktuelle therapeutische Ansätze

9 Empfehlungen der Deutschen Hochdruckliga zur Therapieentscheidung bei speziellen Folge- bzw. Begleiterkrankungen [Deutsche Hochdruckliga 2014]: Jede Substanzklasse hat Vor- und Nachteile in der Anwendung, die je nach Begleit- und Folgeerkrankungen eine unterschiedliche Tragweite haben (siehe Tabelle 1). Tabelle 1: Empfehlungen zum praktischen Vorgehen beim Einsatz von Antihypertensiva [nach Deutsche Hochdruckliga 2014] Substanzklasse Vorteil / Einsetzen bei Thiaziddiuretika Herzinsuffizienz, Zustand nach Schlaganfall, Isolierter systolische Hypertonie (bei älteren Patienten), Farbigen Patienten Betablocker Kalziumantagonisten ACE-Hemmer AT 1 -Antagonisten Zustand nach Schlaganfall, Zustand nach Herzinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Aortenaneurysma, Vorhofflimmern, Schwangerschaft Linksventrikulärer Hypertrophie, Asymptomatischer Atherosklerose, Zustand nach Schlaganfall, Angina pectoris, Periphere arterielle Verschlusskrankheit, Isoliert systolische Hypertonie (ältere Patienten), Metabolisches Syndrom, Schwangerschaft, Farbigen Patienten Linksventrikulärer Hypertrophie, Asymptomatischer Atherosklerose, Mikroalbuminurie, Chronischer Niereninsuffizienz (egfr ml/min/1,73 m 2 KOF), Zustand nach Schlaganfall, Zustand nach Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, Chronischer Nierenerkrankung (< 30 ml/min/1,73 m 2 KOF)/ Proteinurie, Peripherer arterieller Verschlusskrankheit, Metabolischem Syndrom, Diabetes mellitus Linksventrikulärer Hypertrophie, Mikroalbuminurie, Chronischer Niereninsuffizienz (egfr ml/min/1,73 m 2 KOF), Zustand nach Schlaganfall, Zustand nach Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, Chronischer Nierenerkrankung (< 30 ml/min/1,73 m 2 KOF) / Proteinurie, Metabolischem Syndrom, Diabetes mellitus Nachteil / nicht einsetzen bei Gicht, Metabolischem Syndrom, Glukoseintoleranz, Schwangerschaft, Hyperkalzämie, Hypokaliämie Asthma bronchiale, AV-Block II oder III, Metabolischem Syndrom, Glukoseintoleranz, Athleten und sportlich aktiven Patienten, Chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung (außer für vasodilatorische Betablocker) Tachyarrhythmie (Dihydropyridine), Herzinsuffizienz (Dihydropyridine), AV-Block II oder III (Verapamil, Diltiazem), Trifaszikulärem Block (Verapamil, Diltiazem), Hochgradiger LV-Dysfunktion (Verapamil, Diltiazem) Schwangerschaft, Hyperkaliämie, Beidseitigen Nierenarterienstenosen, Angioneurotischem Ödem, Frauen im gebärfähigem Alter Schwangerschaft, Hyperkaliämie, Beidseitigen Nierenarterienstenosen, Frauen im gebärfähigem Alter Kardiale Erkrankungen und arterielle Verschlusskrankheit Das Risiko von Myokardinfarkten oder anderen kardiovaskulären Komplikationen ist bei Hypertonikern deutlich erhöht [Domanski et al. 1999, Yap et al. 2007]. Bei Patienten mit Angina pectoris sind Betablocker und langwirksame Kalziumantagonisten die erste Wahl. Bei Postinfarktpatienten sind es Betablocker, ACE-Hemmer und AT 1-Antagonisten, deren frühzeitige Gabe Rezidive und Todesfälle verhindert [Freemantle et al. 1999]. Die Behandlung erhöhter Blutdruckwerte bei Patienten mit manifester Herzinsuffizienz erfolgt mit Thiazid- oder Schleifendiuretika sowie evtl. zusätzlich Betablockern, ACE-Hemmern, AT 1-Antagonisten und Aldosteronantagonisten. Apoplex und transitorisch-ischämische Attacke Bei Patienten mit einem Schlaganfall oder einer transitorisch-ischämischen Attacke (TIA) in der Vorgeschichte führt die antihypertensive Therapie zu einer deutlichen Abnahme erneuter Schlaganfälle. Auch wird das bei diesen Patienten erhöhte Risiko für kardiale Ereignisse gesenkt. Prinzipiell können alle Antihypertensiva und sinnvolle Kombinationen eingesetzt werden. Positive Studienergebnisse wurden gehäuft mit ACE-Hemmern und AT 1-Antagonisten in Kombination mit einem Diuretikum erzielt, eine spezifische protektive Wirkung wird durch die gegenwärtige Datenlage nicht hinreichend belegt. Diabetes mellitus Patienten mit Diabetes mellitus haben 2- bis 3-mal häufiger Hypertonie im Vergleich zu Nicht-Diabetikern. Bei Hypertonikern wiederum ist das Risiko innerhalb von 5 Jahren einen Diabetes zu entwickeln, um ein 2,2-faches erhöht [Slany et al. 2007]. Durch die Senkung des Blutdrucks werden unabhängig von den eingesetzten Medikamenten kardiovaskuläre Komplikationen verhindert [Zanchetti et al. 2002]. Bei den meisten Patienten mit Diabetes mellitus ist eine Kombinationstherapie erforderlich, um die Zielblutdruckwerte zu erreichen. Die antihypertensive Therapie sollte möglichst nicht mit Betablockern oder Thiaziddiuretika begonnen werden, weil durch diese Substanzen eine bestehende Insulinresistenz verstärkt werden kann. Besondere Indikationen wie Herzinsuffizienz und koronare Herzkrankheit können allerdings den Einsatz von Betablockern oder Diuretika rechtfertigen. In diesem Fall können Dosissteigerungen der Antidiabetika erforderlich sein. Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie oder einer Mikroalbuminurie sind Substanzen, die die Aktivität des Renin- Angiotensin-Systems reduzieren (ACE-Hemmer, AT 1-Antagonisten), zu bevorzugen. Das Neuauftreten einer Mikroalbuminurie bei Typ-2 Diabetes mellitus kann durch ACE-Inhibition verhindert werden [Ruggenenti et al. 2004]. ACE-Hemmer können daher auch zur Primärprävention einer Nephropathie empfohlen werden. Da sowohl die Hypertonie als auch Diabetes mellitus zu den Erkrankungen mit den höchsten Non-Compliance-Raten zählen, ist eine Kombinationstherapie gerade für diese Patientengruppe gut geeignet. Nierenerkrankungen Um das Fortschreiten einer Niereninsuffizienz zu verlangsamen, sind zwei Maßnahmen wesentlich: Zum einen die Blutdruckkontrolle und zum anderen die Reduzierung einer bestehenden Proteinurie möglichst auf Normalwerte. Der Zielblutdruck liegt bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder einer Proteinurie unter 1 g/tag bei < 140/90 mmhg [ESH-ESC-Guidelines 2013]. Zur Erreichung der Zielblutdruckwerte ist meist eine antihypertensive Mehrfachtherapie erforderlich. ACE-Hemmer oder AT 1-Antagonisten sind dabei Mittel der 1. Wahl. Mehrere kontrollierte Studien zeigten, dass AT 1-Antagonisten, ACE-Hemmer und niedrig-dosierte ACE-Hemmer-Diuretika-Kombinationen eine terminale Niereninsuffizienz oder signifikante Kreatininanstiege verzögern und Mikroalbuminurie verhindern oder vermindern können, und zwar sowohl bei diabetischer als auch bei nicht-diabetischer Nephropathie [Lewis et al. 1993, Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study investigators 2000, Brenner et al. 2001, Lewis et al. 2001, Parving et al. 2001]. Allerdings muss die Therapie hinsichtlich der möglichen Nebenwirkungen (Hyperkaliämie, Verschlechterung der Nierenfunktion) engmaschig überwacht werden. 9

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12 Lernkontrollfragen Bitte kreuzen Sie jeweils nur eine Antwort an. 1. Welche der folgenden Aussagen zur nicht-medikamentösen Therapie der Hypertonie ist richtig? a. Erst ein Gewichtsverlust von 20 kg kann den Blutdruck reduzieren. b. Hypertoniker sollten sich 3 bis 4 x pro Woche über 15 min körperlich aktiv bewegen. c. Eine Kochsalzrestriktion von etwa 9 12 g täglich auf 5 g/tag kann den systolischen Blutdruck bei Hypertonikern um 5 mmhg senken. d. Ein Anstieg von 2 auf 3 Obstportionen täglich kann den Blutdruck bei hypertensiven Patienten um 7/3 mmhg senken. e. Männer sollten nicht mehr als g Alkohol am Tag konsumieren, Frauen nicht mehr als g. 2. Welche der folgenden Aussagen zur Kombinationstherapie bei Hypertonie ist falsch? a. Bei % der Grad 2 und 3 Hypertoniepatienten ist eine Monotherapie erfolgreich (HOT-Studie). b. Die Therapie mit einer Kombinationstablette wird als mögliche First-Line-Behandlung der Hypertonie empfohlen. c. Bis zu 80 % der Patienten benötigen zur Erreichung des Zielblutdrucks zwei oder mehr Antihypertensiva. d. Eine primäre Kombinationstherapie ist besonders bei Patienten mit einem niedrigen kardiovaskulären Risiko geeignet. e. Durch Kombinationspräparate wird die Zahl der einzunehmenden Tabletten vermindert und somit die Zuverlässigkeit der Medikamenteneinnahme erhöht. 3. Welche der folgenden Zweifachmedikamentenkombination wird nicht in den europäischen Richtlinien der Hypertoniebehandlung empfohlen? a. Diuretika und ACE-Hemmer b. Diuretika und AT 1 -Antagonisten c. Kalziumantagonisten und ACE-Hemmer d. ACE-Hemmer und AT 1 -Antagonisten e. Kalziumantagonisten und Diuretika 4. Welche der folgenden Aussagen zur Kombinationstherapie ist richtig? a. Unabhängig von der Wirkstoffklasse ist die Kombination aller Substanzen sinnvoll. b. Bei gering dosierten Antihypertensiva-Kombinationen müssen Erkrankungen oder besondere Umstände nicht berücksichtigt werden. c. Betablocker sind bei Hypertonie bevorzugte Kombinationspartner, weil sie einer späteren KHK vorbeugen. d. Die Kombination Amlodipin/Valsartan lässt eine stärkere Blutdrucksenkung erwarten als eine Amlodipin-Monotherapie. e. Bei niedrig dosierten Kombinationstherapien treten mehr Nebenwirkungen auf als in der hochdosierten Monotherapie. 5. Welche der folgenden Aussagen ist falsch? a. ACE-Hemmer inhibieren die Spaltung von Angiotensin I zu Angiotensin II. b. Anhaltender trockener Husten ist eine der häufigsten Nebenwirkungen von ACE-Hemmern. c. AT 1 -Antagonisten sind in ihrer Wirksamkeit den ACE-Hemmern unterlegen. d. Direkte Renin-Inhibitoren (Aliskiren) hemmen den initialen Schritt der Angiotensin II-Synthese und kontrollieren somit das RAAS direkt am Ursprung. e. Durch Inhibition des Renins bewirkt Aliskiren eine erniedrigte Plasma-Renin-Aktivität. 12 Aktuelle therapeutische Ansätze

13 6. Welche der folgenden Aussagen ist richtig? a. Kalziumantagonisten bewirken eine Stimulation der spannungsabhängigen Kalziumkanäle vom L-Typ. b. Kalziumantagonisten bewirken initial eine Natriurese, die wahrscheinlich auf der renalen Vasokonstriktion beruht. c. Betablocker sollten nicht eingesetzt werden, wenn zusätzlich eine Herzinsuffizienz droht. d. Bei Diuretikaeinnahme kommt es zu einer reflektorischen Reninfreisetzung aus dem juxtaglomerulären Apparat. e. Wegen ihrer längeren Wirkdauer sind insbesondere Schleifendiuretika zur Behandlung einer Hypertonie geeignet. 7. Welche der folgenden Antworten ist falsch? a. Bei schwerer Hypertonie kann die Dreifachkombination Amlodipin/Valsartan/HCT mit der Maximaldosierung den systolischen Blutdruck um durchschnittlich 50 mmhg senken. b. Bei gering dosierter Dreifachkombination von Antihypertensiva sind grundsätzlich mehr Nebenwirkungen zu erwarten als unter maximal dosierter Zweifachkombination. c. Durch die Dreifachkombinationstablette aus Amlodipin/Valsartan/HCT konnte eine zusätzliche Reduktion des systolischen Blutdrucks von % vs. die jeweiligen Zweifachkombinationen erreicht werden. d. Unter Amlodipin/Valsartan/HCT konnten 71 % der Patienten den Zielblutdruckwert (< 140/90 mmhg) erreichen vs % der Patienten unter den jeweiligen Zweifachkombinationen. e. Die Inzidenz peripherer Ödeme konnte unter Amlodipin/Valsartan/HCT vs. Amlodipin/Valsartan um 47 % gesenkt werden. 8. Welche der folgenden Aussagen ist falsch? Kosteneinsparungen durch den Einsatz von Kombinationstabletten in der Hypertonietherapie entstehen durch: a. Eine geringere Medikamentenanzahl b. Weniger Arztbesuche c. Weniger Krankenhausaufenthalte d. Weniger Zuzahlungen bei Einlösen des Rezeptes e. Weniger Blutdruckselbstmessungen. 9. Welche der folgenden Aussagen ist richtig? a. Die Nierenarteriendenervierung ist eine Alternative zur medikamentösen Therapie, wenn eine Zweifachkombination nicht zum Zielblutdruck führt. b. Nierenfunktionsverlust ist eine häufige Folge der Hypertonie. c. Die Blutdrucksenkung durch Katheter-Denervierung der Nierenarterien gilt aktuell als nicht ausreichend belegt. d. Bei der Barorezeptor-Stimulation wird eine Stimulationselektrode endoluminal in den Carotissinus implantiert. e. Dilatation und Stenting ist die Therapie der Wahl zur Blutdrucksenkung bei arteriosklerotischen Nierenarterienstenosen. 10. Welche Aussage zur Anwendung von Antihypertensiva bei speziellen Folge- bzw. Begleiterkrankungen ist falsch? a. Thiaziddiuretika sollten nicht bei Hypertonikern mit Glukoseintoleranz oder metabolischen Syndrom eingesetzt werden. b. Betablocker bieten Vorteile bei Hypertonikern mit Herzinsuffizienz. c. ACE-Hemmer sollten bei Hypertonikern mit beidseitigen Nierenarterienstenosen zur Anwendung kommen. d. Der Einsatz von AT 1 -Antagonisten ist bei Hypertonikern mit chronischer Niereninsuffizienz geeignet. e. Kalziumantagonisten sind nicht geeignet bei Hypertonikern mit Herzinsuffizienz. 13

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15 Auswertung der Lernerfolgskontrolle Hypertonie Modul 2: Aktuelle therapeutische Ansätze VNR: Gültigkeitsdauer: Vergabe eines Teilnahme-Zertifikates der Landesärztekammer Bayern: Ab 7 richtig beantworteten Fragen erhalten Sie 2 Fortbildungspunkte. Fax: Außendienst-Stempel Bitte die Angaben zur Person leserlich ausfüllen: a b c d e Frau: EFN-Nummer eintragen oder Aufkleber aufkleben Herr: Titel, Vorname, Name 4 5 Straße, Hausnummer 6 7 PLZ, Ort Erklärung: Ich versichere, dass ich die Beantwortung der Fragen selbstständig und ohne fremde Hilfe durchgeführt habe. Der Zustellung der Teilnahmebescheinigung durch den Sponsor stimme ich zu Ort / Datum Unterschrift Zusätzliche Daten (Angabe ist freiwillig): niedergelassener Arzt angestellt Klinik angestellt sonstiger Arbeitgeber Fachgebiet: Arztstempel Datenschutz: Ihre Daten werden ausschließlich für die Auswertung der Antworten verwendet. Es erfolgt keine Speicherung der Ergebnisse über die für die Bearbeitung der Fortbildungseinheit notwendige Zeit hinaus. Namens- und Adressangaben dienen nur dem Versand der Teilnahmebescheinigungen. CME medipoint Telefon info@cme-medipoint.de

16 Evaluation der Fortbildung Hypertonie Modul 2: Aktuelle therapeutische Ansätze Diese Fortbildung wurde durch die bayrische Landesärztekammer für den Erwerb des Fortbildungs zertifikates anerkannt. Bitte tragen Sie zur Qualitätssicherung der Fortbildung durch die Rückgabe des ausgefüllten Evaluations bogens an den Veranstalter bei. Die Beantwortung der Evaluation ist freiwillig. Fax: Bitte bewerten Sie nach dem Schulnoten-System (1 = trifft zu 6 = trifft gar nicht zu) A) Meine Erwartungen hinsichtlich der Fortbildung haben sich erfüllt. B) Während des Durcharbeitens habe ich fachlich gelernt. C) Der Text hat Relevanz für meine praktische Tätigkeit. D) Die Didaktik, die Eingängigkeit und die Qualität des Textes sind sehr gut. E) Der Aufwand für die Bearbeitung hat sich (zeitlich und organisatorisch) gelohnt. F) In der Fortbildung wurde die Firmen- und Produktneutralität gewahrt. G) Diese Form der Fortbildung möchte ich auch zukünftig erhalten: ja nein H) Meine Fortbildungen verteilen sich prozentual wie folgt: % Präsenzveranstaltungen % digitale Fortbildung (Online, CD) % schriftliche Fortbildungen I) Wurden aus der Sicht Ihrer täglichen Praxis heraus wichtige Aspekte der Thematik nicht erwähnt? ja nein Wenn ja, welche? zu knapp abgehandelt? ja nein Wenn ja, welche? überbewertet? ja nein Wenn ja, welche? J) Welche Wünsche bleiben für künftige Fortbildungen offen? Vielen Dank für Ihre Mitarbeit! CME medipoint Telefon info@cme-medipoint.de