Kommunikation der Zellen

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1 Kommunikation der Zellen Einleitung Der Organismus der mehrzelligen Lebewesen wird von Zellen gebildet, welche durch ihre interaktive Kommunikation im Laufe der Ontogenese die Entwicklung und den Funktionsmechanismus des Organismus in kohärenter Einheit sichern. Die Zellen spalten sich, differenzieren sich, überleben, sterben, bewegen sich, erhalten die biochemischen und genetischen Mechanismen aufrecht, usw. Der Sinn der mehrzelligen Lebensform ist, dass die Zellen die unterschiedlichen Funktionen teilen, unterschiedliche Zellenarten bilden. Die spezialisierte Aufgabe können die Kontraktion, die Antwortgabe auf elektrische Impulse, die Entgiftung, der Gasaustausch, die Sekretion von unterschiedlichen Stoffen, der Schutz den fremden Eindringlingen gegenüber, die Sicherung der Körperstruktur, usw. Die erwähnten Lebensabläufe können die Zellen versorgen, indem sie Signale annehmen und absenden, wodurch sie sich verändern, ihren Funktionsmechanismus mit den Nachbarzellen synchronisieren, oder sich von diesen gerade ganz abgrenzen. Das Thema enthält sehr viele Details, deshalb versuchen wir in diesem Material statt den vollständigen Prozessen die Hauptsache und Logik der Funktionsmechanismen vorzustellen. Folie 1-7 Die Arten der Kommunikation der Zellen Innerhalb von einem Organismus können die Zellen - durch Senden von Signalen - den eigenen Funktionsmechanismus und den von anderen Zellen regulieren. Während der Regulation des eigenen Funktionsmechanismus durch Signale (autokrine Kommunikation) geht es oft darum, dass das eigentlich an die Nachbarzellen gesendete Signal auch, durch ein negatives Feed-back, auf die Rezeptoren der sendenden Zelle wirkt. Das heißt, die sendende Zelle nimmt einfach wahr, ob sie genügend Signalmoleküle in die Umgebung gestoßen hat. Wenn eine Zelle die Zellen aus ihrer nahen Umgebung reguliert, also das Signalmolekül nicht weit wandert, dann reden wir über eine parakrine Wirkung. Ein spezieller Fall der nahen Wirkung ist, wenn die miteinander kommunizierenden Zellen physischen Kontakt miteinander haben: entweder kann von juxtakriner Wirkung - nämlich die Interaktion zwischen Ligand und Rezeptoren -, oder von der Gap- Junction - wenn die Kommunikation über die Membrane überbrückenden speziellen Ionenkanäle der Nachbarzellen stattfindet - gesprochen werden. Die ferne Verbindung wird durch die endokrine Kommunikation gesichert, während welcher die endokrinen Drüsen Hormone in das Blut ausstoßen, welche sich den Zellen, die über sie erkennenden Rezeptoren verfügen, anknüpfen. Es ist schwierig die synaptische (=neurokrine) Verbindung in eine der Kategorien der nahen oder fernen Verbindungen einzuordnen, da es sich eigentlich um eine Verbindung zwischen den sendenden (presynaptischen) und den annehmenden (post-synaptischen) Neuronen handelt, aber das annehmende Neuron das Signal weiterleitet, und das Signal so auch fernliegende Ziele erreicht. Aus bestimmter Hinsicht liegt der Unterschied zwischen dem hormonellen und neuronalen Kontakt dort, dass im Gegensatz zu den endokrinen Drüsen die Nerven die chemischen Signale, welche oft Hormone sind, gezielt (und schneller) transportieren. Nicht nur die eigenen Zellen des Organismus können miteinander kommunizieren, sondern auch die Zellen des Embryos können mit denen des Uterus (Plazenta) der Mutter, und ebenso die pathogenen Bakterien (und die Viren, obwohl diese keine Zellen sind) mit den menschlichen Zellen. Bestimmte Zellen der einzelnen Exemplaren kommunizieren miteinander auf chemischer Weise, über Feromone, was hauptsächlich das Sexualverhalten reguliert. Auch von anderen Exemplaren ausgestoßene visuelle, und aus Kontakten stammende auditive 1

2 Signale können Teil der Kommunikation bilden, diese treffen zwar nicht in Form von chemischen Signalen ein, aber während der Aufarbeitung wandeln sich diese in chemische Signale um. Folie 8,9 Die SIGNALMOLEKÜLE (Liganden) Die Aufgabe der Signalmolekülen ist der Transport von Informationen zwischen den Zellen. Wenn man vorhat sie von den Komponenten der Signalprozesse innerhalb der Zellen zu unterscheiden, dann nennt man sie äußere (oder primäre) Signalmoleküle. Die Signalmoleküle werden von den sendenden Zellen ausgestoßen, und müssen sich durch den - die Zellen voneinander abtrennenden - Spalt dringen, wo sie dann an die Rezeptoren der annehmenden Zelle koppeln und aus der Empfängerzelle eine Antwort lösen. Die Hauptgruppen der Signalmoleküle sind folgende: Hormone, Wachstums- und Differenzierungsfaktoren, Chemokine, Zytokine, Neurotransmittern, Nitrogen Monoxid (NO), usw. (Weiteres in der Annotation.) Zu den Signalmolekülen des Organismus ähnliche Moleküle können auch in der Natur vorgefunden werden, bzw. der Mensch kann auch selbst solche produzieren. Koffein, Nikotin und einige Drogen ähneln bestimmten natürlichen Liganden, und werden deshalb von den entsprechenden Rezeptoren erkannt. Ein Teil der Medikamente und Gifte ist auch ein sich an unsere Rezeptoren ankoppelnder Stoff. Mit diesen Stoffen kann also die Kommunikation unserer Zellen, dass heißt der Funktionsmechanismus unseres Organismus von außen gesteuert werden. Folie Die REZEPTOREN Die Aufgabe der Rezeptoren ist das Annehmen und Umwandeln der Signale in andere Signale, welche dann von dem auf die Aufarbeitung der Signale spezialisierten Apparat erkannt werden, welcher dann den eintreffenden Befehl entweder folgt oder abweist. Das Verhältnis zwischen den Rezeptoren und den Liganden können mit dem Schlüssel-Schloss Beispiel dargestellt werden; die räumliche Struktur des signalempfangenden Teils - des Rezeptors - ist solch eine, in die das Ligand gerade passt. Aber die räumliche Komplementarität ist nicht genug, die beiden Moleküle müssen auch zur Bildung von den entsprechenden chemischen Bindungen geeignet sein. Die Rezeptoren können unter anderem auch anhand der Platzierung innerhalb der Zelle in Gruppen geteilt werden. So kann von zytoplasmischen (auch nuklear genannt) oder Zelloberflächen Rezeptoren geredet werden. Die typischen Liganden der zytoplasmischen Rezeptoren sind Steroidhormone, welche, da sie Lipophile (Fettlöslich) Moleküle mit geringem Molekulargewicht sind, leicht durch die Zellenmembran dringen, wo sie an den Rezeptor binden und diesen in einen Transkriptionsfaktor umwandeln. Das Rezeptor-Ligand Komplex koppelt sich durch die Kernmembran dringend an den es erkennenden Promoter oder enhancer- DNS Sequenz, und fördert dadurch die Expression der entsprechenden Gene. Es gibt 3 Arten der Rezeptoren an der Zellenoberfläche, dies sind die Ionotrope (Ionkanalgekoppelte), G-Protein-gekoppelte, und Enzym-gekoppelte Rezeptoren (Näheres siehe später in der Anmerkung). Folie 13 Das Schema eines simplen Signalpfades Erster Schritt des Signalprozesses ist also die Ankoppelung des Liganden (primärer Sender) an den Rezeptor (auf dem Bild ist ein G-Protein verkoppelter Rezeptor zu sehen). Das G Protein ist der Transducer (Umwandler), welcher auf den primären Effektor wirkt (bei dem camp System ist dies die Adenylatcyclase, bei dem Phosphoinositol System Phospholipase C). Der primäre Effektor bildet das sekundäre Botenstoff-Molekül (bei dem camp System das camp selbst, und bei dem Phosphoinositol-System das IP 3 und DAG, welche von PIP 2 stammen), welches in der Regel eine kleineres Molekül ist. Der sekundäre Botenstoff aktiviert das sekundäre Effektor- Molekül ( Bei dem camp System das Proteinkinase A; bei dem Phosphoinositol System das Proteinkinase C und Ca 2+ ; Bemerkung: Ca 2+ wird oft als sekundärer Botenstoff betrachtet), welches weitere Effektor Moleküle aktiviert (eventuell Hemmt). Der typischste 2

3 Aktivierungs-Mechanismus ist die Phosphorylierungskaskade, im Laufe derer unterschiedliche Kinase Moleküle einander in der entsprechenden Reihenfolge phosphorylieren. Die Phosphorylierung verändert die räumliche Struktur der Proteine, wodurch in der Regel ein Aktivierungs-Zustand erreicht wird. Die Deaktivierung wird von unterschiedlichen Phosphorylase Enzymen durch die Entfernung der Phosphatgruppen erreicht. Im Säugetiergenom kommen mehrere Hunderte von Kinase-Enzymen codierende Gene vor, was auf die wichtige Rolle dieser deutet. Die Signaltransduktionskaskade richtet sich auf die Veränderung der Funktionsmechanismen der Zielproteine, was wiederum die Änderung der Zellenfunktion herbeiführt, bzw. herbeiführen kann (Zellenantwort). Zielproteine können die Enzyme des Stoffwechsels sein (der Stoffwechsel kann sich ändern); ein Ionenkanal (das Ionenmillieu kann sich ändern); ein Transkriptionsfaktor (die Genexpression kann sich ändern); Zytoskeletales-Protein (Form und/oder Bewegung der Zelle kann sich ändern). Die Anwendung der Vorausgesetzten Form ist deshalb begründet, weil eine Zelle ein Automat ist, welcher fähig ist die Wirkung eines Signals (auf Hinwirken eines anderen Signals) zu wiederrufen, oder einen Befehl nicht zu folgen, falls das Signal nicht intensiv genug ist. Die Antwort der Zelle hängt meistens von der Intensität des Signals ab: ist das Signal stärker, ist auch die Antwort intensiver. Die in die Nervenzellen eintreffenden Inputs (Neurotransmitter) rufen im Zellenkörper schrittweise eine Antwort hervor (ständiger Iongradient), aber das austretende Signal (Aktionspotential) ist diskret, dass heißt, dass sie stets gleichgroß, und deshalb digital (ja/nein basiert) ist. Das bedeutet, dass die Stärke eines Signals in einem Neuron die Häufigkeit (und nicht die Stärke) der Aktionspotentiale codiert. Weitere allgemeine Merkmale der Signalprozesse FOLIE Signaländerung Die in die Zelle eintreffende Information trifft in Form von eines chemischen Moleküls ein. Nach der Ankoppelung an den Rezeptoren wandelt sich dieses Signal in ein anderes um. In weiterem Sinn ist die Konformationsveränderung des Rezeptors auch ein geändertes Signal, aber in engerem Sinn versteht man unter Signaländerung den Fall, wenn sich die sich an die Membran koppelnde Molekülen aktivieren. Manche sind der Ansicht, dass die Entstehung der sekundären Botenstoffe die veränderte Form des Signals bedeutet. Der Signaltransport (Relay) ist der Prozess, wenn die intrazellulären Signalmoleküle das eintreffende Signal aneinander, einander aktivierend weiterleiten. Die Signalamplifikation (Verstärkung) ist der Prozess, wo im Laufe dessen die Zahl der aktivierten Moleküle bei jedem Schritt wächst. Die Signalverstärkung ermöglicht, dass eine Zelle auch sehr schwache Inputs wahrnimmt. Die camp Route betrachtet produziert eine Adenylatcyclase Moleküle viele camp-s; eine Proteinkinase A Moleküle viele andere Kinasen, jede von diesen ist in der Lage mehrere Kinase-Enzyme zu aktivieren. Die Signaldivergenz bedeutet, dass ein Signal auf mehr als eine Effektormolekül wirkt, was dann weitere, voneinander unabhängige Wirkungen in der Zelle generiert. Während der Signalmodulation wirken bestimmte Proteinmoleküle auf einen gegebenen Signalprozess meistens hemmend. FOLIE 19 Schnelle und langsame Signalwege Das Tempo eines Signalprozesses hängt davon ab, aus wie vielen Komponenten der Signalweg besteht. Die gegenseitige Aktivierung der Komponente ist aber ein sehr schneller Prozess, so ist der Unterschied zwischen einem kürzeren und einem längeren Signalweg nicht bedeutend. Das Tempo der Signalwege wird verlangsamt, wenn die Veränderung der Aktivität der Gene auch Zielpunkt des Signalweges ist. Ursprünglich nennt man die Signalwege schnell, bei welchen sich die DNS Aktivität nicht ändert, und die werden langsam genannt, bei welchen das Entstehen der neuen Proteine auch Teil des Signalprozess ist. 3

4 FOLIE Interaktion zwischen den Komponenten der Signalwege Grundsätzliche Eigenheit der Signalwege ist die Interaktion: zeitlich gemessen wirkt ein vorher aktives (upstream) Element auf das darauffolgende (downstream). In einem Signalprozess gibt es aber mehrere solche Punkte, wo ein normalerweise später funktionierender Komponent auf die Funktion des vorher funktionierenden Komponents wirkt. Wenn die Rückwirkung verstärkend ist, dann redet man von einer positiven Rückwirkung (feedback), wenn diese hemmend ist, dann über eine negative. Die Signalwege kommunizieren miteinander (crosstalk= Kreuzender Effekt), können die Wirkung voneinander positiv oder negativ modulieren. Die unterschiedlichen Signalwege können sich so aneinanderknüpfen, dass sie über einen gemeinsamen Komponenten verfügen. Man spricht über die Integration der Signale wenn ein Effektor-Molekül die Inputs von zwei unterschiedlichen Signalwegen bekommt, und die Folge dieser bestimmt die Effektorwirkung. Die Integration kann auch so zustande kommen, dass z.b. einen Komponenten des Effektor-Moleküls der eine Weg, den anderen Komponenten der andere Weg produziert. Wenn einer nicht entsprechend funktioniert, entsteht keine funktionsfähige Effektor-Moleküle. Auf der Folie ist die Interaktion und die Integration von wahrhaften Signalwegen zu sehen. Im Laufe der Vorlesung werden wir uns nicht mit jeder von diesen beschäftigen ( z.b. Wnt, Hedgehog, extrazelluläres Matrix), die anderen werden aus dem Ergänzungsmaterial dann verständlich. FOLIE 24 Ein Ligand wirkt auf mehrere Rezeptoren Die Zahl der Rezeptoren beträgt viel mehr als die der Liganden. Die mathematische Folge dieser Tatsache ist, dass ein Ligand auf mehrere Rezeptoren wirkt. Die Rezeptoren, die den gleichen Ligand erkennen sind meistens auf demselben Zellentypen platziert (nicht in jedem Fall, z.b. können an derselben Nervenzelle unterschiedliche Glutamatrezeptoren platziert sein). Wir stellen die Situation am Beispiel des Acetylcholin (Ach) Rezeptor dar. Wie man sieht ruft Ach in der glatten Muskulatur und im Herzmuskel eine Entspannung hervor, aber in der quergestreiften muskulatur eine Kontraktion. Grund hierfür ist, dass, während in der Skelettmuskulatur das Ach sich an den Ionenkanal-gesteuerte Rezeptor koppelt, knüpft es in der glatten Muskulatur an den G-Protein gekoppelten Rezeptor an. Weiterhin löst Ach in der Speicheldrüse und der Bauchspeicheldrüse Sekretion aus (regt sowohl den Ausstoß von Enzymen, als auch den von Insulin an), und regt die Nervenzellen (meist Neuro-Transmitter) zum Abfeuern an. FOLIE 25 Das Schicksal einer Zelle hängt von den eintreffenden Signalkombinationen ab Zum am Leben bleiben der Zellen ist es notwendig, dass sie ständig unterschiedliche Signale ( Überlebensfaktoren ) bekommen. Zur Spaltung und Differenzierung sind außer den Überlebensfaktoren noch weitere Komponente notwendig, dies sind die Differenzierungsfaktoren. Wenn die Zellen keine Überlebensfaktoren erhalten, oder Todessignale bekommen, dann ist die Folge ein programmierter Zellentod. Die Apoptose kann auch ohne äusseren Faktoren, infolge der Wirkung von inneren Signalen ablaufen. FOLIE Die Desensibilisierung einer Zielzelle kann auf verschiedene Weisen vorkommen. Wenn die Zelle zu viel oder zu lange Stimulation leidet, oft wird gegen der Erschöpfung mit der Reduzierung des Empfindlichkeit beantwortet. Die Desensibilisierung gegenüber einem physikalischen oder chemischen Signal bezeichnet den Effekt, dass eine Zielzelle immer stärkeren Induktion, bzw. immer höheren Dosen des signalauslösenden Stoffes ausgesetzt werden muss, um eine entsprechende Reaktion auszulösen. Verallgemeinernd spricht man davon, dass die Zelle unempfindlicher für den Signal wird. Die molekularen Mechanismen der Desensibilisierung sind je nach Signal und Zielzelle sehr unterschiedlich und zum Teil noch nicht aufgeklärt. Adaption erlaubt der Zelle auf 4

5 Veränderungen in der Konzentration des Signalliganden zu antworten. Desensibilisierung geschieht auf verschiedene Arten: 1. Rezeptorsequestrierung: Ligandbindung kann zu Endocytose führen (abbau im Endosomen) 2. Rezeptor-Down-Regulierung: Lysosomen könnten weiter die Rezeptoren zerstören, was Rezeptor down-regulation genannt wird 3. Die Rezeptoren werden sofort inaktiviert, z.b. durch Dephosphorylierung 4. Veränderung und Inaktivierung des Signalproteins 5. Produktion eines Inhibitors, der den Transduktionsprozess stoppt 5