Abschlussbericht zur Anwendungsbeobachtung mit TOCCATA

Transkript

1 SYNOPSIS Studie Nr.: BAP01872 Titel: Toctino bei schwerem chronischem Handekzem Therapieverlauf in Anwendungsbeobachtung MEDIZINISCHER PROJEKTLEITER: Dr. med. Thomas Zimmermann Medical Director Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH ZENTREN: 349 Dermatologen in Deutschland nahmen an dieser Anwendungsbeobachtung teil. Klinische Phase: Nicht-interventionelle Studie Beginn der Anwendungsbeobachtung: Ende der Anwendungsbeobachtung: (erster Dokumentationszeitpunkt) (letzter Dokumentationszeitpunkt) Behandlungsdauer pro Patient: Nach Entscheidung des Arztes bis zu 24 Wochen Zielsetzung: Ziel der AWB war es, Erkenntnisse zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Toctino bei Patienten mit schwerem chronischem Handekzem unter Routinebedingungen zu gewinnen und Erkenntnisse zu sammeln, inwieweit die im Alltag beobachteten Behandlungsergebnisse mit den Ergebnissen der klinischen Prüfungen im Einklang stehen. Methode: Beobachtung über 24 Wochen unter Praxisbedingungen (Beobachtungsbeginn, 5 Folgeuntersuchungen nach jeweils ca. 4 Wochen, Beobachtungsende nach ca. 24 Wochen). Studienumfang: 349 Dermatologen schlossen 680 Patienten in die Anwendungsbeobachtung ein. Diagnose: Patienten mit schwerem chronischem Handekzem (CHE), die erstmalig mit Toctino behandelt werden. Eingeschlossen werden konnten entsprechend der Indikation von Toctino Patienten mit schwerem CHE mit einer mindestens 3-monatigen Krankheitsdauer oder mehr als 2 Schüben innerhalb der letzten 12 Monate die auf eine Behandlung mit potenten topischen Kortikosteroiden nicht ansprachen bei denen keine anderen aktiven schweren Hauterkrankungen oder akute Hautinfektionen im Vordergrund standen , Version 1.0 Seite 1 von 6

2 Medikation, Dosierung und Darreichungsform: Toctino (Alitretinoin) 10 mg oder 30 mg Weichkapseln, einmal tägliche orale Einnahme. Grundlagen der AWB: Die AWB wurde entsprechend 67 Abs. 6 Arzneimittelgesetz (AMG) durchgeführt. Den Empfehlungen des BfArM zur Planung und Durchführung von Anwendungsbeobachtungen und den VfA-Empfehlungen zur Verbesserung der Qualität und Transparenz von nicht-interventionellen Studien wurde Folge geleistet. Das positive Votum der Ethikkommission der Universität Heidelberg wurde vor Beginn der AWB eingeholt. Die Patienten waren über Zweck und Inhalt der Anwendungsbeobachtung vor ihrer Teilnahme aufzuklären, erhielten dazu ferner eine schriftliche Information und hatten ihr Einverständnis schriftlich zu erteilen. Kriterien für die Bewertung Wirksamkeit: Physician Global Assessment (PGA) Anzahl Tage, die die Patienten aufgrund des chronischen Handekzems arbeitsunfähig waren Abschließende Beurteilung der Wirksamkeit und Verträglichkeit (Arzt, Patient) Behandlungsdauer mit Toctino bis zum Kriterium vollständig bzw. fast vollständig abgeheilt gemäß PGA Kriterien für die Bewertung - Verträglichkeit: Gesamtbeurteilung der Verträglichkeit durch den Arzt und den Patienten Anzahl und Art der Unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) Analysepopulationen Es wurden die Daten aller vorliegenden - nicht vollständig leeren - Patientenbögen berücksichtigt, einschließlich Daten von Patienten, bei denen eine vorzeitige Beendigung die Therapie erfolgte bzw. festgestellt wurde. Statistische Methoden Alle Parameter wurden deskriptiv dargestellt. Für stetige Variablen wurden die deskriptiven Kenngrößen Anzahl, Mittelwert, Standardabweichung, Minimum, 5%- Quantil, 25%-Quantil, Median, 75%-Quantil, 95%-Quantil und Maximum berechnet. Fehlende Werte gingen nicht in die Berechnungen ein. Für diskrete Variablen wurden absolute und relative Häufigkeiten bestimmt. Die relativen Häufigkeiten bezogen sich jeweils auf die Anzahl der Patienten mit vorhandenen Werten. Die Gesamtanzahl der Patienten mit vorhandenen Werten kann für verschiedene Auswertungen/Merkmale variieren und wurde deshalb mit aufgeführt. Ergebnisse Patientencharakteristika: Population Die Beobachtungsdauer für die 680 Patienten (55,6% Männer) betrug im Durchschnitt 20,7 Wochen. Das durchschnittliche Alter der Patienten lag bei 49,9 Jahren. 7,4% der Patienten waren 30 Jahre alt oder jünger, 40,1% waren zwischen 31 und 49 Jahre und 52,5% mindestens 50 Jahre alt. Vorgeschichte des Handekzems Bei 19,2% der Patienten betrug die Krankheitsdauer vor Einschluss in die AWB 12 Monate oder weniger, bei 26,7% zwischen 12 und 36 Monaten, bei 17,3% 36 bis 72 Monate und bei 36,8% mehr als 72 Monate. 87,0% der Patienten litten in den vergangenen zwölf Monaten kontinuierlich unter einem Handekzem. 202 Patienten (29,9%) waren wegen ihres CHE schon einmal in stationärer Behandlung , Version 1.0 Seite 2 von 6

3 Lokalisation des Handekzems Am häufigsten betroffen waren die Handinnenflächen und die Fingerzwischenräume (95,5% bzw. 64,4% der Patienten), seltener Handrücken (35,3%), Handgelenke (20,3%) und Unterarme (10,3%). 96,4% der Patienten hatten Ekzeme an beiden Händen. 36,1% bzw. 43,9% der Patienten klagten über mäßigen bzw. starken Juckreiz, bei 14,9% war der Juckreiz mild. Bei 38,7% der Patienten waren auch die Füße betroffen, 19,0% der Patienten (n=124) wiesen Ekzeme an anderen Körperstellen auf. Handkzemtypen nach morhpologischen und etiologischen Kriterien Bei 65,4% der Patienten wurde das Handekzem als hyperkeratotisch-rhagadiform, bei 36,1% als dyshidrosiform/ Pompholyx und bei 13,6% als Fingerkuppen-Ekzem klassifiziert. Unter ätiologischen Kriterien wurde am häufigsten atopisches Handekzem genannt (24,9%), gefolgt von irritativem Handekzem (23,8%) und allergischem Kontaktekzem (13,6%). Atopische Disposition Unter einem Beugenekzemen/Neurodermitis litten 22,5% der Patienten, 6,8% unter allergischem Asthma und 20,8% unter allergischer Rhinokonjunktivitis/Heuschnupfen. Bei 25,3% waren Neurodermitits, Asthma oder Heuschnupfen in der Familie bekannt. Beruf und Arbeitsfähigkeit Die Mehrzahl der Patienten war berufstätig (77,8%). Einen Berufswechsel oder eine Berufsaufgabe berichteten 6,6% der Patienten. Eine Arbeitsunfähigkeit lag bei 13,9% der Patienten zu Beobachtungsbeginn vor. Vortherapien des Handekzems Bei 665 Patienten (97.8%) wurden in den vergangenen zwölf Monaten topische Therapien und bei 289 Patienten (42.5%) verschiedenen Formen der UV-Therapien zur Behandlung eingesetzt; 458 Patienten (67.4%) hatten bereits einmal eine systemische Vortherapie. Dosierung von Toctino Zu Beobachtungsbeginn wurden 63 Patienten (9,4%) Toctino Weichkapseln in einer Dosierung von 10 mg und 606 Patienten (90,6%) die Dosis 30 mg verordnet. 39 Patienten (5,8%) wurde während der gesamten AWB die 10 mg-kapsel verordnet, 490 Patienten (72,6%) durchgehend 30 mg. Die Compliance war bei ca. 90% der Patienten durchgehend gut. Beendigung der Therapie vor Ablauf von 24 Wochen Von insgesamt 333 Patienten mit Angabe vorzeitige Beendigung der Therapie beendeten 282 Patienten (84,7%) die Therapie vor Ablauf der geplanten Beobachtungsdauer von 24 Wochen. Hiervon entfielen 112 (33,6% der vorzeitigen Therapiebeendigungen) auf die ersten 12 Wochen, weitere 72 Patienten (21,6%) beendeten zwischen Woche 12 und Woche 16 und weitere 48 (14,4%) zwischen Woche 16 und Woche 20. Bei 150 der 333 Patienten (45,0%), war der Grund die Abheilung des Handekzems. Die anderen Gründe für eine vorzeitige Beendigung der Therapie waren bei 84 Patienten (25,2%) der Patientenwunsch, bei 60 (18,0%) nicht ausreichende Wirksamkeit, bei 42 (12,6%) unerwünschtes Ereignis/Arzneimittelwirkung und bei 21 Patienten (6,3%) klinisch relevante Laborwertveränderungen. 62 Patienten (18,8%) hatten unerwünschte Ereignisse/Arzneimittelwirkung oder klinisch relevante Laborwertveränderungen. Insgesamt 17 Patienten (5,1%) sind nicht mehr zur Beobachtung erschienen, sonstige Gründe wurden für 48 Patienten (14,4%) dokumentiert. Für 193 Patienten (31,0%) wurde entschieden, die Behandlung mit Toctino nach Beendigung der AWB fortzusetzen, mehrheitlich (66,8%) mit einer Dosis von 30 mg täglich , Version 1.0 Seite 3 von 6

4 Ergebnisse Wirksamkeit: Vollständige/ fast vollständige Abheilung Für 64,5% der Patienten war der PGA-Eingangsbefund schwer, bei dem zuletzt dokumentierten Wert war dies nur noch für 6,8% der Patienten der Fall. Bei der letzten Untersuchung zeigte das PGA bei 31,4% der Patienten eine vollständige und bei 25,3% eine fast vollständigen Abheilung. 19,5% der Patienten litten zuletzt unter einem leichten und 17,0% unter einem mittelgradigen CHE. PGA Werte unter der Behandlung Von den 662 Patienten mit einer PGA Beurteilung sowohl zu Beobachtungsbeginn als auch unter Behandlung (letzter Wert) haben sich insgesamt 572 Patienten (86,4%) um mindestens eine Stufe verbessert, für 82 Patienten (12,4%) hat sich der PGA nicht verändert und für 8 Patienten (1,2%) verschlechtert. Von diesen 662 Patienten haben sich insgesamt 465 Patienten (70,2%) um mindestens zwei Stufen verbessert. Dieses Kriterium entspricht einer PGA Kategorie von leicht oder besser, ein sekundärer Endpunkt auch in klinischen Studien. Behandlungserfolg nach morhologischen und ätiologischen Diagnosekriterien Der Behandlungserfolg aufgeschlüsselt nach morphologischen Diagnoseformen (dyshidrosiformes Handekzem/ Pompholyx, hyperkeratotisch-rhagadiformes Handekzem sowie Fingerkuppen-Ekzem) stellt sich mit leichtem Trend zugunsten des hyperkeratotisch-rhagadiformen Handekzems vergleichbar dar. Vortherapien und Begleittherapien des CHE Für 538 Patienten wurde zu Beobachtungsbeginn angegeben, dass mindestens eine der bisherigen CHE-Therapien (topische oder UV-Therapie) als Begleittherapie fortgeführt werden soll. Zu Beobachtungsbeginn war die PGA-Verteilung vergleichbar (schweres Handekzem bei 65,5% bzw. 60,4% der Patienten mit bzw. ohne Begleittherapie), bei der Analyse des letzten PGA-Wertes sind die Ergebnisse für Patienten ohne CHE-Begleittherapie etwas besser (2,9% vs. 7,9% schwer, 37,1% vs. 29,9% vollständig abgeheilt). Eine stationäre Heilbehandlung vor Einschluss in die AWB wurde bei 202 Patienten berichtet. Der Anteil dieser Patienten mit schwerem PGA lag zu Beobachtungsbeginn höher (72,6%) als bei Patienten, die noch niemals eine stationäre Heilbehandlung hatten (61,1%). Auch bezüglich des letzten PGA war der Anteil der Patienten mit schwerer Ausprägung in dieser Subgruppe höher (11,7% vs. 4,9%), weniger Patienten hatten eine vollständige Abheilung (23,5 vs. 34,8%). Ergebnisse Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) / Laborveränderungen Im Verlauf der Anwendungsbeobachtung traten bei 157 der 680 Patienten (23,1%) insgesamt 298 unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf. Für vier Patienten (0,6%) wurden schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen dokumentiert: Lymphödem, Paranoia, Rectosigmoiditis, Weichteilschwellung. Am häufigsten war mit 56 Patienten (8,2%) die MedDRA System Organ Class (SOC) Erkrankung des Nervensystems betroffen, zumeist der Preferred Term (PT) Kopfschmerz mit 51 Patienten (7,5%). An zweiter Stelle folgte die SOC Untersuchungen (55 Patienten, 8,1%), am häufigsten genannt wurden hierin Erhöhungen der Lipidwerte Cholesterin und Triglyceride. Zu Beobachtungsbeginn wurden für 81,9% der Patienten Cholesterin und Triglyceride bestimmt, bei Beobachtungsende für 44,0%. Zu Beginn lag der durchschnittliche Cholesterinwert bei 223,6 mg/dl, am Beobachtungsende bei 222,9 mg/dl. Der Durchschnittswert für Triglyceride betrug zu Beginn 167,2 mg/dl und am Ende 192,5 mg/dl. Bei der ersten Folgeuntersuchung wurden bei 38 Patienten (8,8% der Patienten mit entsprechender Angabe) klinisch relevante Cholesterinveränderungen angegeben, die entsprechenden Angaben erreichten ihr Maximum (12,9%) bei der dritten Folgeuntersuchung und waren danach tendenziell rückläufig. Ein ähnlicher Verlauf wurde bei den Triglyceriden beobachtet: 12,6% der Patienten hatten eine klinisch relevante Veränderung der Triglyceride, bei der zweiten Folgeuntersuchung 16,2% (Maximum). Insgesamt hatten 75,6% der Patienten keine klinisch relevante Laborwertveränderung, 24,4% zumindest eine (21,0% bzgl. Triglyceride und 16,3% bzgl. Cholesterin) , Version 1.0 Seite 4 von 6

5 Ergebnisse - Verträglichkeit: Gesamtbeurteilung der Verträglichkeit durch den Arzt/die Ärztin Die meisten Ärzte bezeichneten die Wirksamkeit als gut (26,8%) oder sogar sehr gut (49,9%), ebenso die meisten Patienten (gut: 26,3%, sehr gut: 47,5%). Als befriedigend, mäßig oder schlecht beurteilten jeweils 9,5%, 8,7% und 5,1% der Ärzte die Wirksamkeit. Für die Patienten lagen die Anteile bei 10,3% (befriedigend), 7,6% (mäßig) und 8,3% (schlecht). Nach Ansicht von 34,4% und 47,0% der Ärzte war die Verträglichkeit von Toctino gut beziehungsweise sehr gut. Derselben Meinung waren 32,4% beziehungsweise 45,4% der Patienten. Als befriedigend, mäßig oder schlecht beurteilten jeweils 10,1%, 3,9% und 4,6% der Ärzte die Verträglichkeit. Die entsprechenden Raten für die Beurteilung der Patienten lagen bei 9,6% (befriedigend), 5,2% (mäßig) und 7,3% (schlecht). Schlussfolgerung Zusammenfassend hat diese erste Anwendungsbeobachtung nach Zulassung von Toctino gezeigt, dass die unter stringenten klinischen Prüfbedingungen erhobenen Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit in der medizinischen Praxis reproduziert werden können und dass die in den klinischen Studien untersuchte Patientenpopulation gut mit dem im Alltag behandelten Patientenkollektiv übereinstimmt , Version 1.0 Seite 5 von 6

6 Literatur 1) Ruzicka T, Lynde CW, Jemec GB et al.: Efficacy and safety of oral alitretinoin (9-cis retinoic acid) in patients with severe chronic hand eczema refractory to topical corticosteroids: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Br J Dermatol 2008; 158: ) Meding, B; Wrangsjo,K; Jaervholm B: Fifteen-year follow-up of hand eczema: persistence and consequences. Br.J.Dermatol. 2005: 152, ) Cvetkovski, RS; Zachariae, R; Jensen, H: Prognosis of occupational hand eczema - a follow-up study. Arch Dermatol 2006: 142, The epidemiology of hand eczema in the general population - prevalence and main findings Contact Dermatitis 2010: 62: ) Thyssen, JP; Johansen, JD; Linneberg, A; Menné, T: The epidemiology of hand eczema in the general population - prevalence and main findings. Contact Dermatitis 2010;62: ) Van Coevorden AM, Coenraads PJ, Svensson A, Bavinck JN, Diepgen TL, Naldi L, Elsner P, Williams HC. Overview of studies of treatments for hand eczema-the EDEN hand eczema survey. Br J Dermatol 2004: 151: ) Warshaw,E; Lee,G; Storrs, FJ: Hand dermatitis: a review of clinical features, therapeutic options, and long-term outcomes. Am J Contact Dermatitis 2003: 14 (3), ) Hald, M; Agner,T; Blands,J; Veien,NK;,Laurberg,IG; Avnstorp,IC; Menné,T; et al. Hald: Clinical severity and prognosis of hand eczema. Br J Dermatol. 2009: 160, ) Ruzicka T, Larsen FG, Galewicz D, Horvath A, Coenraads PJ, Thestrup-Pedersen K, Ortonne JP, Zouboulis CC, Harsch M, Brown TC, Zultak M. Oral alitretinoin (9-cis-retinoic acid) therapy for chronic hand dermatitis in patients refractory to standard therapy: results of a randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter trial. Arch Dermatol 2004: 140: ) Blome,C; Maares,J; Diepgen, T; Jeffrustenbach,S; Augustin, M: Measurement of patient-relevant benefits in the treatment of chronic hand eczema - a novel approach. Contact Dermatitis 2009: 61: ) Diepgen TL, Andersen KE, Brandao FM, Bruze M, Bruynzeel DP, Frosch P, Goncalo M, Goossens A, Le Coz CJ, Rustemeyer T, White IR, Agner T. Hand eczema classification: a cross-sectional, multicentre study of the aetiology and morphology of hand eczema. Br J Dermatol 2009: 160: ) Coenraads PJ. Hand eczema is common and multifactorial. J Invest Dermatol 2007: 127: ) Diepgen TL, Elsner P, Schliemann S, Fartasch M, Kollner A, Skudlik C, John SM, Worm M. Guideline on the management of hand eczema , Version 1.0 Seite 6 von 6