Die Prüfung der Ausgangsstoffe

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1 - - - Rubrik Apothekenpraxis Jahrgang, Januar/Februar 2009, Die Prüfung der Ausgangsstoffe Eine Anleitung zur praxisnahen Umsetzung in der Apotheke Gesetzliche Vorgaben Quarantänelagerung Eingangsprüfung Prüfzertifikat Alternative Prüfmethoden Dokumentation

2 Prüfung von Ausgangsstoffen Die Prüfung der Ausgangsstoffe. Eine Anleitung zur praxisnahen Umsetzung in der Apotheke Monika Paul Amtsapothekerin Gesundheitsamt der Stadt Köln Neumarkt Köln monikapaul@arcor.de Lektorat: Prof. Dr. Georg Kojda, Fachpharmakologe, Fachapotheker für Arzneimittelinformation, Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum Düsseldorf N.N. Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier: Titelbild : Universitätsbibliothek New York, Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia

3 Prüfung von Ausgangsstoffen Abstract Analysis of Pharmacopoeia used for the identity determination of active ingredients are decreasingly intended for implementation in pharmacies and not longer in line with the requirements resulting from the occupational safety and health. Therefore it seems reasonable to apply alternative methods which meet the requirements of the Pharmacopoeia in its content and declaration and additionally lower the risk employees face. Melting / mixed melting point method, micro thin layer chromatography and definition of the refractive index are examples of such methods. They can be applied provided that the active ingredients have been verified and certified under paragraph 6 section 3 of the Regulation on the Operation of Pharmacies (germ. Apothekenbetriebsordnung). An accurate sensory test, choice of an applicable alternative method, certain test result and dilligent documentation of test results will guarantee safe medicinal products and a pragmatic and practical flow of the pharmacy's daily routine. Abstrakt Arzneibuchmethoden zur Identitätsbestimmung von Ausgangsstoffen sind immer weniger für eine Anwendung in Apotheken vorgesehen und unter Berücksichtigung arbeitsschutzrechtlicher Forderungen geeignet. Daher ist es sinnvoll, Alternativverfahren anzuwenden, die machbar sind, den Forderungen des Europäischen Arzneibuches nach Übereinstimmung von Inhalt und Deklaration sicher nachkommen und die Mitarbeiter weniger in ihrer Gesundheit gefährden. Zu diesen Verfahren zählen die Schmelzpunkt/Mischschmelzpunkt-Methode, die Mikro-Dünnschichtchromatographie und die Bestimmung des Brechungsindexes. Voraussetzung ist jedoch, dass die Qualität des zu prüfenden Ausgangsstoffes durch ein valides Prüfzertifikat i.s. von 6 Abs. 3 Apothekenbetriebsordnung nachgewiesen ist. Unter der Bedingung einer sorgfältigen sensorischen Prüfung, einer geeigneten Auswahl des Alternativverfahrens, eines zweifelfreien Prüfergebnisses und einer sorgfältigen Dokumentation der Einzelergebnisse der Prüfung bleibt die Arzneimittelsicherheit gewahrt und die Realität des Apothekenalltags pragmatisch und praxisnah berücksichtigt. Einleitung Die ordnungsgemäße Herstellung von Arzneimitteln und Medizinprodukten ist Gegenstand von Grundregeln der Weltgesundheitsorganisation (WHO), die in Vorschriften der EG und weiterer nationaler Rechtsvorschriften ihren Niederschlag gefunden haben. Generelle Hinweise in der Sache finden sich im Arzneimittelgesetz (AMG), im Medizinproduktegesetz (MPG) und diesen Gesetzen zugeordneten Rechtsverordnungen sowie in den Grundregeln zur ordnungsgemäßen Herstellung (Good Manufactoring Practices-GMP). Nach den Vorgaben des AMG (1) ist es grundsätzlich verboten, Arzneimittel herzustellen, die in ihrer Qualität durch Abweichung von den anerkannten pharmazeutischen Regeln in ihrer Qualität nicht unerheblich gemindert sind. Die Qualität eines Arzneimittels wird außer durch das Herstellungsverfahren selbst durch die Identität, den Gehalt, die Reinheit und die sonstigen chemischen, physikalischen, biologischen Eigenschaften der Ausgangsstoffe bestimmt. Deren Qualität ist daher vor Einsatz im Herstellungsverfahren zu überprüfen. Gesetzliche Vorgaben Die 6 und 11 der Apothekenbetriebsordnung (ApBertO) (2) regeln die Sicherstellung der ordnungsgemäßen Qualität der Ausgangsstoffe: Arzneimittel, die in der Apotheke hergestellt werden, müssen die nach der pharmazeutischen Wissenschaft erforderliche Qualität aufweisen. Zur Herstellung von Arzneimitteln dürfen nur Ausgangsstoffe verwendet werden, deren ordnungsgemäße Qualität festgestellt ist. Die Ausgangsstoffe sind nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln zu prüfen.

4 Prüfung von Ausgangsstoffen Anerkannte pharmazeutische Regeln sind in erster Linie im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) mit den harmonisierten Monographien, in zweiter Linie im Deutschen Arzneibuch (DAB) mit seinen nicht harmonisierten, nationalen Monographien, in weiterer Rangfolge in den Arzneibüchern der Mitgliedstaaten der EU und von Drittländern niedergelegt (Tab. 1). Der Deutsche Arzneimittel-Codex (DAC) (3) beschreibt in seiner Funktion als Ergänzungsbuch zum Arzneibuch seit 2006 alternative Identifizierungsverfahren. Rangfolge der der Vorschriften und Vorschriftensammlungen für Prüfanweisungen Europäisches Arzneibuch Deutsches Arzneibuch Arzneibücher der Mitgliedstaaten der EU Arzneibücher von Drittländern, z. B. der USA (USP) Anerkannte Monographie- Sammlungen, z. B. DAC Prüfvorschriften des Herstellers Tab. 1: Rangfolge der Vorschriftensammlungen Bereits in der Apothekenbetriebsordnung 1995 hat der Gesetzgeber den Apotheken die grundsätzliche qualitätssichernde Prüfung, bestehend aus der Prüfung der Identität, der Reinheit und des Gehalts, erleichtert: Die Prüfung der Ausgangsstoffe kann unter Verantwortung des Apothekenleiters auch außerhalb der Apotheke in einem Betrieb mit Herstellungserlaubnis nach 13 AMG, einer anderen Apotheke oder durch einen Sachverständigen im Sinne des 65 Abs. 4 AMG erfolgen. Der für die Prüfung Verantwortliche des beauftragten Betriebes hat unter Angabe der Charge sowie des Datums und der Ergebnisse der Prüfung zu bescheinigen, dass der Ausgangsstoff nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln geprüft worden ist und die erforderliche Qualität aufweist (Prüfzertifikat). Werden Ausgangsstoffe bezogen, deren Qualität durch ein Prüfzertifikat nachgewiesen ist, ist in der Apotheke mindestens die Identität festzustellen. Damit sind bei zertifizierter Ware mit validen Prüfzertifikaten schon seit Jahren die aufwendigen Reinheits- und Gehaltsprüfungen in den Apotheken entfallen und auf Identitätsprüfungen beschränkt worden. Enthält das Arzneibuch entsprechende Regeln, sind die Ausgangsstoffe nach diesen zu prüfen. Üblicherweise werden in den Monographien zwei Identitätsreihen angegeben; die 1. Identitätsreihe ist geprägt von instrumentellen Verfahren (z.b. Infrarotspektroskopie) und geeignet für die pharmazeutische Industrie, die 2. Identitätsreihe ist von nasschemischen Verfahren dominiert und kommt für Apotheken üblicherweise in Frage. Voraussetzung ist allerdings, dass die Substanz eindeutig einer Charge entstammt, die sämtliche Anfordergen des Arzneibuches erfüllt (Ph.EUR. 5.0, Kapitel 1.4 <Monographien>), das heißt für Apotheken: Die einfachen Methoden der 2. Identitätsreihe sind nur bei Zertifikatware zulässig. Alternativen Im Europäischen Arzneibuch sind schon seit geraumer Zeit für immer weniger Monographien alternative Identifizierungsreihen, die von den Apotheken mit ihren einfacheren instrumentellen Ausrüstungen durchgeführt werden können. Verantwortlich für diese Entwicklung ist hauptsächlich die Harmonisierung der Arzneibücher aus den Vereinigten Staaten von Amerika, Japan und Europa im Rahmen des ICH-Prozesses (International Conference on Harmonization). Nasschemische Verfahren sind in immer weniger Fällen vorgesehen. Als Folge davon sind bereits heute einige wichtige Wirkstoffe für die Rezeptur von der Apotheke mit den Arzneibuchmethoden nicht mehr prüfbar (beispielsweise Clobetasol-, Testosteronpropionat, Estradiolbenzoat) (4).

5 Prüfung von Ausgangsstoffen Diesen Umständen ist Rechnung getragen worden: in der Apothekenbetriebsordnung Für die Prüfung können auch andere Methoden angewandt und andere Geräte benutzt werden, als im Deutschen Arzneibuch beschrieben sind, unter der Voraussetzung, dass die gleichen Ergebnisse wie mit den beschriebenen Methoden und Geräten erzielt werden. im Europäischen Arzneibuch Für die Prüfung können auch andere Methoden angewandt und andere Geräte benutzt werden, wenn die Methode geeignet ist festzustellen, dass Inhalt und Deklaration übereinstimmen. Notwendigkeit von Alternativverfahren Mit Einführung des Arbeitsschutzgesetzes (ArbSchG), des Arbeitssicherheitsgesetzes (ASiG), Betriebssicherheitsverordnung (BetrSichV) und nicht zuletzt nach Änderungen der gefahrstoffrechtlichen Bestimmungen sind Arbeitsschutzaspekte von der Apothekenleitung zum Schutz der Mitarbeiter entscheidend in der Apothekenpraxis zu berücksichtigen. Maßgeblich wirkt sich die Gefahrstoffverordnung (GefStoffV) aus, die vor der Verwendung von Gefahrstoffen unter anderem eine Substitutionsprüfung vorschreibt. Dabei ist zu prüfen, ob weniger gefährliche Reagenzien oder Verfahren verwendet werden können, als die bisher üblichen. Alternativverfahren sind daher immer dann notwendig, wenn die Zahl der Reagenzien auf das notwendige Maß aus Arbeitsschutzgründen beschränkt werden muss, der Verzicht auf nasschemische zugunsten physikalischer Prüfmethoden das Gefährdungspotential der Mitarbeiter reduzieren kann, die Minimierung des Lösungsmittelverbrauchs die Umweltbelastung einschränkt. Sie werden zudem immer dann benötigt, wenn eine 2. Identitätsreihe im Arzneibuch fehlt, die Methoden des Arzneibuches mit den in der Apotheke vorzuhaltenden Geräten nicht durchgeführt werden können, die Prüfungen zu aufwendig sind. Aus diesen Gründen empfehlen die Landesgesundheitsbehörden den Apotheken seit Jahren zu Lasten nasschemischer Untersuchungen die Einführung physikalischer Prüfmethoden. Voraussetzungen und Bedingungen Natürlich kann in Hinblick auf die gesetzlichen Bestimmungen nicht ohne Weiteres von den Grundsätzen der Qualitätssicherung abgewichen werden. Zur Einhaltung der Vorgaben sind folgende Voraussetzungen und Bedingungen zu beachten: 1. Die Prüfung dient ausschließlich der Identifizierung von Ausgangsstoffen gemäß 6 Abs. 3 Ap- BetrO, sie kann nur in der Apotheke durchgeführt werden in der der Ausgangsstoff verwendet werden soll. 2. Die alternative Prüfmethode muss vor der Prüfung in einer Prüfanweisung schriftlich fixiert werden, von einem Apotheker freigegeben und ständig verfügbar sein. 3. Die Qualität des Ausgangsstoffes muss durch ein valides Prüfzertifikat, das sämtliche Voraussetzungen nach 6 Abs. 3 ApBetrO erfüllt, bescheinigt sein. 4. Die alternative Prüfung besteht aus zwei Teilen, der sensorischen Prüfungen auf Aussehen und Geruch und der gewählten physikalischen Methode. 5. Zu Vergleichszwecken sind Referenzsubstanzen zu verwenden. Diese können entweder eine sämtlichen Anforderungen des Arzneibuchs entsprechende Substanz (Standgefäßrest) oder eine

6 Prüfung von Ausgangsstoffen zugekaufte zertifizierte Referenz sein. 6. Ergeben sich Zweifel ist die alternative Prüfung abzubrechen und mit den offiziellen Arzneibuchmethoden zu wiederholen. Die Anwendung von Alternativverfahren sind als nur dann zulässig, wenn zertifizierte Ware bezogen werden kann und in der Apotheke vorbereitend eine Prüfanweisung erstellt und freigegeben wurde. Um den Apotheken die Auswahl er Methoden zu erleichtern, hat der DAC bewährte Alternativverfahren zusammengetragen und vervollständigt sie laufend. Der Einsatz dieser Verfahren im Prüflabor nimmt dem Apotheker die Risikobewertung ab und enthebt ihn einer Eignungsüberprüfung seiner eigenen Prüfmethode. Bevor eine eigene Prüfvorschrift erstellt wird, sollte überprüft werden, ob im DAC bereits ein Alternativverfahren vorgeschlagen ist. Wareneingang, Quarantänelagerung und Überprüfung des Prüfzertifikats Die Zulieferer der Apotheken haben dem Wunsch nach Zertifikatware zwar bereits in hohem Maße erfüllt, dennoch sollte bereits beim Wareneingang darauf geachtet werden, ob der bestellte Ausgangsstoff mit einem Prüfzertifikat nach 6 Abs. 3 ApBetrO versehen ist. Sollte dies nicht der Fall sein, kann das kaufmännische Assistenzpersonal den gelieferten Ausgangsstoff ablehnen und beim Großhändler / Hersteller auf Zertifikatware bestehen. In Apotheken mit QM- System wird dies bereits in Verfahrensanweisungen zur Wareneingangsprüfung berücksichtigt. Bereits in dieser Phase empfiehlt es sich das Prüfzertifikat einer Validitätsprüfung durch einen Apotheker zuzuführen, da ein nicht valides Zertifikat gleichbedeutend ist mit unzertifizierter Ware und frühzeitig retourniert werden kann. Abb. 1: Wareneingang, Quarantänelagerung und Überprüfung des Prüfzertifikats

7 Prüfung von Ausgangsstoffen Erst danach wird der Ausgangsstoff zur weitergehenden analytischen und visuellen Prüfung unter geeigneter Kennzeichnung dem Quarantänebereich zugeführt. Dazu wird die Ware mit einem farbigen Etikett gekennzeichnet und in einem abgetrennten Lagerbereich (Quarantänebereich) gelagert. Dort verbleibt die Ware bis unmittelbar zum Prüfungsbeginn. Nach 6 ApBetrO muss auf dem Prüfzertifikat unter Angabe der Charge, des Datums und den Ergebnissen der Prüfung bescheinigt werden, dass der Ausgangsstoff nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln geprüft worden ist und die erforderliche Qualität aufweist. Der Ausschuss Arzneimittel-, Apothekenund Gefahrstoffwesen der Arbeitsgemeinschaft der Leitenden Medizinalbeamten der Länder hat hierzu nähere Erläuterungen gegeben, die in die Kommentierung der Leitlinie zur Qualitätssicherung der Bundesapothekerkammer Prüfung und Lagerung von Ausgangsstoffen (5, 6) aufgenommen worden sind (Tab. 2). Die Ergebnisse des Prüfzertifikats werden mit den Sollwerten der aktuellen Arzneibuch-Monographie verglichen. Die auf dem Prüfzertifikat angegebenen Analysewerte müssen mit den Spezifikationen der geltenden Arzneibuch-Monographie übereinstimmen. Da nicht vorgeschrieben worden ist, in welcher Weise die Prüfungsergebnisse darzustellen sind, sind Hersteller, deren Prüfzertifikate mit den Angaben der tatsächlichen Analysen- Messwerte versehen sind solchen vorzuziehen, die lediglich Grenzwertangaben (z. B.< 0,5) oder die Angabe entspricht aufweisen(6). Für die Qualität der Ausgangsstoffe bleibt die Apothekenleitung verantwortlich. Das gilt auch bei Bezug von Ausgangsstoffen, deren Qualität durch ein Prüfzertifikat belegt ist.wird festgestellt, dass die Prüfergebnisse nicht die geforderte Qualität (Sollwerte der aktuellen Arzneibuchmonographie) aufweisen, darf der Ausgangsstoff nicht freigegeben werden. Erforderliche Angaben auf dem Prüfzertifikat Bezeichnung des Ausgangsstoffes nach Arzneibuch oder Synonymverzeichnis Chargenbezeichnung Angewandte Prüfvorschrift (Prüfverfahren) Prüfergebnisse und Angabe der erforderlichen Qualität (Akzeptanzkriterien) Angabe, dass der Ausgangsstoff nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln geprüft worden ist und die erforderliche Qualität aufweist Datum der Prüfung Name des für die Prüfung Verantwortlichen Autorisierte(r) Institution / Funktionsbereich des für die Prüfung Verantwortlichen Angabe, ob das Prüfprotokoll von einer nach 6 und 11 ApBetrO autorisierten Institution ausgestellt worden ist, z. B. sachkundige Person nach 14 AMG oder Sachverständiger nach 65 Abs. 4 AMG Wünschenswerte Wahlangabe: das Verfall datum des Ausgangsstoffes Tab. 2: Erforderliche Angaben auf dem Prüfzertifikat Eingangsprüfung Unabhängig vom später angewendeten Prüfverfahren besteht die Eingangsprüfung grundsätzlich aus der Kontrolle des Prüfzertifikates und der gründlichen Sensorischen Prüfung (Abb. 2). Prüfungen auf Aussehen und Geruch und, falls vorgeschrieben auf Geschmack, sind schnell durchgeführt. Produktkenntnisse vorausgesetzt haben die sensorischen Prüfungen oftmals eine große, wenn auch noch nicht endgültige Aussagekraft. Erst die eigentliche experimentelle Prüfung, bei der die Alternativverfahren zum Einsatz

8 Prüfung von Ausgangsstoffen Abb. 2: Wichtige Schritte bei der Eingangsprüfung von Ausgangsstoffen kommen, vervollständigt die Untersuchung zu einer eindeutigen Identitätsprüfung, die die Feststellung zulässt, dass Inhalt und Deklaration übereinstimmen. Als Substanz bekannter Identität kann entweder eine sämtlichen Anforderungen des Arzneibuchs entsprechende Substanz einer anderen Chargenbezeichnung ( Standgefäßrest ) oder eine zertifizierte Referenzsubstanz verwendet werden (7). Standgefäßreste können aus der eigenen Apotheke stammen, vorausgesetzt der damalige Prüfnachweis einer ordnungsgemäß durchgeführten Prüfung ist noch vorhanden, oder aus einer Nachbarschaftsapotheke mit entsprechendem Prüfnachweis bezogen werden. Alternative Prüfmethoden Bestimmung der Schmelztemperatur und des Mischschmelzpunktes Diese Methode ist geeignet für organische Festsubstanzen mit einer definierten Schmelztemperatur von bis zu 200 C. Sie wird mittels eines Kapillarschmelzpunktgeräts durchgeführt. Zur Prüfung werden drei Kapillare befüllt mit 1. Untersuchungssubstanz, 2. Substanz bekannter Identität (Kontrolle) und 3. einer Mischung aus beiden, zum gleichzeitigen Aufheizen in das Schmelzpunktgerät (Abb. 3) gestellt und durch die Lupe beobachtet. Für jede Kapillare wird die festgestellte Schmelztemperatur notiert. Die Differenz zwischen der Schmelztemperatur der Substanz und der Mischung darf höchstens 1 C betragen. Schmilzt die Mischung meist unter bräunlicher Zersetzung -vor Erreichen der erwarteten Schmelztemperatur (Schmelzpunktdepression) sind die Untersuchungssubstanz und die < Substanz bekannter Identität> nicht identisch. Abb. 3: Schmelzpunktgerät Als zertifizierte Referenzsubstanzen können folgende Standards bezogen werden: CRS, chemische Referenzsubstanz des Ph.Eur. European Directorate for the Quality of Medicines, Strasburg IS, Identifizierungsstandards Fagron (8), Wepa mit Produktzertifikat Auf Grund der hohen Kosten haben sich die CRS im Apothekenlabor bisher allerdings nicht durchsetzen können. Die Substanzreihe der IS ist auf sehr häufig in der Apothekenpraxis verwendete Substanzen beschränkt und enthält insoweit nicht jeden gewünschten Standard. Die IS sind jedoch vergleichsweise günstig.

9 Prüfung von Ausgangsstoffen Mikro-Dünnschichtchromatographie (DC) Diese Methode ist geeignet für organische Festsubstanzen, die zu hoch oder unter Zersetzung schmelzen und daher mit der Mischschmelzpunktmethode nicht sicher genug identifiziert werden können. Sie ist zudem geeignet für die Identifizierung von Drogen und Salbengrundlagen (Abb. 4). Auf einer DC Platte mit Kieselgel F 254 R werden die gelöste Untersuchungssubstanz (z.b. 10mg in 2ml Lösungsmittel) und die gelöste Referenzsubstanz (z.b. 10mg in 2ml Lösungsmittel) mit je 2μl punktförmig in einer Linie aufgetragen. Als Referenzsubstanzen können Standgefäßreste oder Standards verwendet werden. Die Platte wird in ein geeignetes Fließmittel gestellt und nach einer Laufstrecke des Fließmittels von ca. 6 cm bis 10 cm herausgenommen und unter der UV- Lampe ausgewertet. Treten im Chromatogramm der Untersuchungslösung und der Referenzlösung jeweils ein Fleck oder eine Fleckenfolge mit gleichen Rf-Werten und gleicher Intensität auf, sind die Untersuchungssubstanz und die Referenzsubstanz identisch. Flammenfärbung und Fällung Diese Methoden sind in den Arzneibüchern e- tabliert, sie werden zur Prüfung anorganischer Substanzen und zur Ionenbestimmung organischer Salze herangezogen. Hinsichtlich der unterschiedlichen Handhabungen kann den Beschreibungen in den Arzneibüchern gefolgt werden. Die Prüfmethoden sind einfach und genau (Abb. 5). Abb. 5: Flammenfärbung und Fällung Abb. 4: Dünschichtchromatogramm Das zu verwendende Fließmittel richtet sich nach den Eigenschaften der zu untersuchenden Substanz. Im DAC sind vier Fließmittelgemische genannt, die basische, saure, neutrale und polare Eigenschaften aufweisen und für das Apothekenlabor ausreichend geeignet sind. Falls vorhanden ist das Gegenion gesondert nachzuweisen (Beispiel Diclophenac- Natrium: Natrium durch Flammenfärbung). Refraktometrische Bestimmung Diese Methode ist geeignet für Flüssigkeiten sowie brauchbar für ätherische und fette Öle (Abb. 6). Im DAC sind für viele Substanzen refraktometrische Werte aufgeführt (3). Zur Messung werden 1-2 Flüssigkeitstropfen auf die Mitte des Glaskörpers aufgetragen. Die Tropfen werden nicht verteilt oder verrieben. Stattdessen wird sofort das obere Messprisma heruntergeklappt und der Wert durch Einstellung der Hell-Dunkel-Linie auf das Strichkreuz abgelesen. Da ein Refraktometer bisher nicht in der Liste der von der Apothekenbetriebsordnung vorgeschriebenen Prüfgeräte aufgeführt ist, fehlt es in manchen Apotheken und ist zusätzlich anzuschaffen.

10 Prüfung von Ausgangsstoffen Abb. 6: Refraktometer Mikroskopische Untersuchung Die Identifizierung von Teedrogen beschränkt sich in der Regel auf eine sorgfältige Kontrolle morphologischer Merkmale, die nach Möglichkeit mit Hilfe mikroskopischer Untersuchungen erfolgen sollte, da makroskopische Untersuchungen zur Abgrenzung von Verfälschungen nicht geeignet sind (Abb. 7). Grundsätzlich empfiehlt sich auch hier der Vergleich mit einer Referenzdroge (4). Abb. 7: Standardmikroskop Die Methode hat allerdings ihre Grenzen. Sie ist nicht geeignet wenn die morphologischen Merkmale nicht besonders auffällig sind oder die Droge weitgehend unbekannt ist. In diesen Fällen ist eine DC durchzuführen. Eine Besonderheit stellen die TCM- Drogen dar (9). Diese sollten ausschließlich aus sicheren Quellen stammen und mit qualifiziertem Analysenzertifikat versehen sein. Auf makroskopische Prüfungen ist grundsätzlich zu verzichten, mikroskopische Prüfungen sollten ausschließlich gegen authentisches Referenzmaterial durchgeführt werden. Geprüfte Referenzstandards mit Fotos mikroskopischer Merkmale und DC- Fingerprints sind über die PhytoLab GmbH & Co. KG, Dutendorfer Straße Vestenbergsgreuth, zu beziehen. Grenzen alternativer Prüfungsmethoden Die Anwendung alternativer Prüfmethoden ist im Apothekenlabor in einem hohen Maß möglich. Dennoch sind Grenzen zu beachten (Tab. 3). Die häufigste Einschränkung erfährt die Anwendung der Schmelzpunkt - Mischschmelzpunkt-Methode. Sie ist nicht anwendbar, wenn die Substanz keinen definierten Schmelzpunkt hat oder die Schmelztemperatur um die 200 C liegt (4,8). Ein prominentes Beispiel stellt die Gruppe der Corticoide (z.b. Prednisolon, Hydrocortison- 21-acetat) dar (8), die auf Grund ihrer nicht eindeutig identifizierbaren Schmelzpunkte und der meist hohen Schmelztemperatur in aller Regel nicht über die Schmelzpunkt-Mischschmelzpunkt-Methode, sondern nur über die Mikro-DC-Methode alternativ ausreichend sicher geprüft werden können. Eine weitere Schwierigkeit stellt die Substanz bekannter Identität dar, auf die in manchen Apotheken wegen fehlerhafter Identitätsbestimmungen der Standgefäßsubstanz oder auf Grund von Erstbestellungen der Untersuchungssubstanz nicht zurückgegriffen werden kann. Die Beschaffung einer < Substanz bekannter Identität> oder eines Identifizierungsstandards (Beschaffungsmöglichkeit siehe 8) oder einer Referenzsubstanz ist unverzichtbar notwendig. Ist dies nicht möglich, ist auf die offizinelle Arzneibuchmethode zurück zugreifen.

11 Prüfung von Ausgangsstoffen Methode Schmelzpunkt (SMP) und Mischschmelzpunkt (MSMP) Mikro- Dünnschichtchromatographie (DC) Flammenfärbung, Fällung Bestimmung des Brechungsindex Mikroskopische Untersuchung Substanz, Zubereitungen, Droge Organische Festsubstanzen Organische Festsubstanzen, Salbengrundlagen, Drogen Anorganische Substanzen, Ionen organischer Substanzen Flüssigkeiten, ätherische Öle, fette Öle Teedrogen Methode nicht anwendbar bei Substanzen ohne definierten SMP, SMP > 200 C Alternative: DC Substanzen oder Drogen, für die keine Referenzsubstanzen zur Verfügung stehen Alternative: Arzneibuchmethode Stark ätzende Flüssigkeiten Alternative: diverse Methoden Morphologisch unbekannte Teedrogen (TCM) Alternative: DC??? Tab. 3: Grenzen alternativer Prüfmethoden Grundsätzlich gilt: Ergeben sich bei der Identifizierung eines Ausgangsstoffes mit Alternativerfahren Zweifel, ist die Untersuchung abzubrechen und mit den offizinellen Methoden des Arzneibuches zu wiederholen. Das Ergebnis der Prüfung nach dem Arzneibuch ist in diesen Fällen entscheidend (4). Dokumentation Der Gesetzgeber hat dezidierte Vorschriften zur Dokumentation der Prüfergebnisse erlassen (Tab. 4), die zu beachten sind. Im Einzelnen sind in der Apothekenbetriebsordnung folgende Punkte geregelt worden: Über die in der Apotheke durchgeführten Prüfungen sind Aufzeichnungen mit Namenszeichen des prüfenden oder die Prüfung beaufsichtigenden Apothekers zu machen. Diese müssen richtig, vollständig, in der vorgeschriebenen Weise und rechtzeitig angefertigt werden. Der ursprüngliche Inhalt einer Eintragung darf nicht unkenntlich gemacht werden. Es dürfen keine Veränderungen vorgenommen werden, die nicht erkennen lassen, ob sie bei oder nach der ursprünglichen Eintragung vorgenommen worden sind. Aufzeichnungen können auch auf Bild- oder Datenträgern aufbewahrt werden. Es muss sichergestellt sein, dass die Daten während der Aufbewahrungsfrist verfügbar sind und innerhalb einer angemessenen Zeit lesbar gemacht werden können. Die Nachweise sind vollständig und mindestens bis ein Jahr nach Ablauf des Verfalldatums, jedoch nicht weniger als 5 Jahre aufzubewahren.

12 Prüfung von Ausgangsstoffen Das Prüfprotokoll muss folgende Angaben enthalten Name des Ausgangsstoffs/Arzneimittels Interne Prüfnummer Name des Herstellers/Lieferanten Gelieferte Menge und Preis Chargenbezeichnung des Herstellers/Lieferanten Prüfvorschrift Jedes Einzelergebnis der Prüfung Datum der Prüfung Aufbrauchfrist oder Wiederholungsprüfungsdatum Namenszeichen des Prüfers Datum und Namenszeichen des freigebenden Apothekers Das auf dem Behälter/der Verpackung des Ausgangsstoffs angebrachte Prüfzertifikat wird abgelöst und auf das Prüfprotokoll aufgeklebt bzw. in anderer Weise mit dem Prüfprotokoll verbunden. Tab. 4: Prüfprotokoll Besondere Aufmerksamkeit erfordern folgende Angaben: 1. Interne Prüfnummer Die interne Prüfnummer dient der Rückverfolgbarkeit innerhalb der Apotheke. Zur wirksamen Rückverfolgung ist die Vergabe einer eigenen Nummer erforderlich, die sich praktischer Weise aus dem Prüfungsdatum zusammensetzen sollte und wie folgt generiert werden könnte: JJJJ/MM/TT/lfd. Ziffer X. Die laufende Ziffer X ist zur Unterscheidung erforderlich, falls an einem Tag mehr als eine Identitätsprüfung durchgeführt wurde. Die Verwendung der Chargenbezeichnung des Lieferanten ist zur Rückverfolgbar nicht geeignet, da es durchaus möglich ist, mehrere Gebinde aus einer Charge bei zeitnahen Bestellungen zu erhalten. 2. Prüfvorschrift Oft und fälschlicherweise wird die Prüfvorschrift aus dem Prüfzertifikat übernommen. Da die Angabe belegen soll, welche Prüfvorschrift die Apotheke verwendet hat, ist an dieser Stelle bei apothekeneigenen Alternativverfahren die vorher von einem Apotheker erstellte Prüfanweisung namentlich zu nennen, damit deutlich gemacht wird, dass nach dieser Anweisung die Prüfung durchgeführt wurde. Wird die Identitätsprüfung nach einer Vorschriftensammlung (z.b. DAC) durchgeführt, ist die entsprechende Vorschriftensammlung zu nennen. 3. Ergebnisse der Prüfung Die Prüfungsergebnisse sind jeweils einzeln mit den tatsächlich erzielten Werten anzugeben, d.h. Messergebnisse sind als Messzahl mit Messwert (z.b. 120 C) zu benennen, Reaktionsergebnisse sind zu beschreiben (z.b. weiße Fällung). Messergebenisse, die nicht aufgeführt werden, gelten als nicht durchgeführt. 4. Aufbrauchfrist oder Wiederholungsprüfungsdatum Nicht alle Hersteller geben eine Aufbrauchfrist für die Ausgangsstoffe an. In diesem Fall hat die Apotheke diese Frist selbst festzulegen. Dies erfordert Kenntnisse über die ungefähre Haltbarkeit bzw. Lagerungszeit der Ausgangsstoffe. Hinweise dazu finden sich im Buch Verwendbarkeitsfristen von Ausgangsstoffen in der Apotheke von Karsten Albert (10). Die festgelegte Frist kann als Wiederholungsprüfungsdatum verstanden werden. Das heißt, zu diesem Zeitpunkt ist der Ausgangsstoff einer erneuten, allerdings umfassenden qualitätssichernden Prüfung nach der aktuellen Monographie eines Arzneibuches zuzuführen. Ob erneut geprüft oder die Restsubstanz entsorgt werden sollte, kann unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten entschieden werden.

13 Prüfung von Ausgangsstoffen Abb. 8: Ablauf der Prüfung in schematischer Darstellung Zusammenfassung Die Ausgangsstoffprüfung kann sehr gut und schnell mit Alternativverfahren in der Apotheke durchgeführt werden. Der Ablauf der Prüfung umfasst dabei die in Abb. 8 dargestellten Schritte Die Autorin Monika Paul, Fachapothekerin für öffentliches Gesundheitswesen und Fachapothekerin für theoretische und praktische Ausbildung, studierte Pharmazie in Würzburg. Nach der Approbation zur Apothekerin arbeitete sie zunächst als Krankenhausapothekerin in der Apotheke der Städtischen Krankenanstalten Krefeld und später als wissenschaftliche Assistentin am Institut für Pharmakologie der Heinrich-Heine-Universität in Düsseldorf. Nach diversen Vertretungen in öffentlichen Apotheken übernahm sie 1987 die Position der Amtsapothekerin der Stadt Duisburg. Sie lehrte seit 1973 an den PTA-Lehranstalten Krefeld, Duisburg und Köln und ist seit 1995 Prüfungsvorsitzende des Prüfungsausschuss an der PTAL Köln. Seit 1990 ist sie als Amtsapothekerin der Stadt Köln tätig. Sie ist Mitglied des PIC/S Expert Circle on Hospital Pharmacy und der DGKM. Ihr persönliches Interesse gilt dem Arbeitsschutz und den Qualitätsmanagementsystemen für Apotheken. Seit 2007 ist sie Fachkraft für Arbeitssicherheit, QM-Auditleiterin und Maas-BGW-Auditleiterin.

14 Prüfung von Ausgangsstoffen Literatur: 1 Arzneimittelgesetz, in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3394), zuletzt geändert durch Artikel 9 Abs. 1 des Gesetzes vom 23. November 2007 (BGBl. I S. 2631) 2 Apothekenbetriebsordnung, in der Fassung der Bekanntmachung vom 26. September 1995 (BGBl. I S. 1195), zuletzt geändert durch Artikel 2 der Verordnung vom 2. Dezember 2008 (BGBl. I S. 2338) 3 Deutscher Arzneimittel-Codex (DAC) inkl. Neues Rezeptur-Formularium (NRF) Ergänzungsbuch zum Arzneibuch, Neubearbeitung 1986 mit Lieferung S., 6 Ringordner einschl. 25.Erg.lfg.NRF, Fortsetzungswerk, Loseblatt- Ausgabe, Govi-Verlag, ISBN Albert, Karsten, Alternativ-Verfahren zur Identifizierung von Ausgangsstoffen, Pharmazeutische Zeitung, Ausgabe 34/ Leitlinie der Bundesapothekerkammer zur Qualitätssicherung, Prüfung und Lagerung der Ausgangsstoffe, vom Kommentar zur Leitlinie der Bundesapothekerkammer zur Qualitätssicherung, Prüfung und Lagerung der Ausgangsstoffe, vom Albert, Karsten, Referenzsubstanzen für DAC-Alternativverfahren, Pharmazeutische Zeitung, Ausgabe 49/ Dr. Robert Schmücker, Prüfung und Beurteilung der Qualität von TCM Drogen, 2008, PhytoLab GmbH &Co.KG 8 Amschler, Uwe, Identifizierung von Ausgangsstoffen im Apothekenbetrieb, Pharmazeutische Zeitung, Ausgabe 36/ Fagron GmbH & Co.KG, Zertifizierte Referenzsubstanzen für DAC- Alternativverfahren, Bestellformular über 10 Albert, Karsten, Verwendbarkeitsfristen von Ausgangsstoffen in der Apotheke, 2005, 64 S., Kartoniert, Govi-Verlag, ISBN