Keywords Parkinson s disease, medication pumps, apomorphine, levodopamine agonists, dopamine, and deep brain stimulation.

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1 Parkinson Medikamentenpumpen und tiefe Hirnstimulation bei Morbus Parkinson A. Ceballos-Baumann Zentrum für Parkinson-Syndrome und Bewegungsstörungen, Neurologisches Krankenhaus München Schattauer Schlüsselwörter Parkinsonsyndrom, Medikamentenpumpen, Apomorphin, Dopaminagonisten, L-Dopa, tiefe Hirnstimulation Zusammenfassung Medikamentenpumpen (Apomorphin subkutan, Dopa duodenal via perkutanen enteralen Gastrostomie = PEG) und die tiefe Hirnstimulation stellen aufwendige und kostspielige Therapien der Parkinsonkrankheit dar, deren Nachfrage stetig wächst. Die Hauptindikation sind hypokinetische Wirkfluktuationen oder Dyskinesien, wenn die Optimierungsmöglichkeiten der konventionellen, vor allen oralen Medikation, erschöpft sind. Ziel dieses CME-Artikels ist es, Indikationen sowie Vorteile und Nachteile der kontinuierlichen subkutanen Apomorphin, duodenalen Dopa-Infusion und der tiefe Hirnstimulation bei fortgeschrittene Parkinson-Krankheit vorzustellen. Korrespondenzadresse Prof. Dr. Andres Ceballos-Baumann Neurologisches Krankenhaus München Zentrum für Parkinson und Bewegungsstörungen Parzivalplatz 20, München Tel. 089/ , Fax -240 andres.ceballos-baumann@nk-m.de Wirkungsfluktuationen mit und ohne L-Dopa-Dyskinesien und abrupte Wechsel zwischen Phasen von guter und schlechter Symptomkontrolle (On-off-Phänomen) sowie schwerer Tremor stellen die wesentlichen Indikationen für die Medikamentenpumpen und die tiefe Hirnstimulation (THS) dar. Potenziell betrifft das eine große Patientenpopulation. Denn klinisch signifikante Wirkungsfluktuationen, das heißt, verkürzte Wirkdauer einzelner L-Dopa-Gaben (End-of-dose-Akinesie, Keywords Parkinson s disease, medication pumps, apomorphine, levodopamine agonists, dopamine, deep brain stimulation Summary There is an increasing demand for costly and complex therapeutic interventions in Parkinson s disease such as medication pumps and deep brain stimulation. Main indications are hypokinetic fluctuations and dyskinesias when best treatment with oral medication fails. The aim of this CME review is to highlight the indications and the pro and cons for the use of the continuous subcutaneous infusion of apomorphine, the duodenal infusion of levodopa and deep brain stimulation. Medication pumps and deep brain stimulation in Parkinson s disease Nervenheilkunde 2010; 29: Eingegangen am: 29. März 2010; angenommen am: 30. März 2010 Wearing-off-Phänomen) treten nach fünf Jahren L-Dopa-Therapie in etwa 20 bis 40% der Patienten auf (19, 32). 10 bis 15% der Patienten entwickeln im Krankheitsund Therapieverlauf paroxysmale On-off Schwankungen, bei denen es mehrfach täglich scheinbar ohne Beziehung zu den Tabletteneinnahmen zum abrupten Wechsel zwischen voll ausgeprägter Parkinsonsymptomatik und Phasen guter Symptomkontrolle, häufig verbunden mit Dyskinesien, kommt. Bei den Medikamentenpumpen soll konzeptionell eine kontinuierliche dopaminerge Stimulation über gleichmäßige Plasmaspiegel des Pharmakons, die Einbrüche in der zentralen Bioverfügbarkeit des Dopaminergikums verhindern und damit die vielfältige klinische Symptomatologie der Off-Phasen lindern. Dies wird dadurch erreicht, dass eine kontinuierliche Infusion über eine Pumpe entweder des Dopaminagonisten Apomorphin (ApoGo) subkutan ( Abb. 1) oder ein LevoDopa/CarbiDopa Gel (DuoDopa) duodenal via einer PEG ( Abb. 2) unter Umgehung der gestörten Magenentleerung verabreicht wird. Das Konzept der THS - hier wird in den letzten Jahren der Nucleus subthalamicus (STN) als Zielstruktur favorisiert beruht auf der funktionellen Ausschaltung des STN, dessen Überaktivität mit der Pathophysiologie des idiopathischen Parkinsonsyndroms auf das Engste verknüpft ist ( Abb. 3). Konservative Therapiemöglichkeiten Die konservativen Behandlungsmöglichkeiten sollten ausgeschöpft sein, bevor Medikamentenpumpen oder die THS in Betracht gezogen werden. Bei schwerem Tremor versteht man in aller Regel hierunter, dass eine ausreichend hoch dosierte Behandlung mit mindestens einem Dopaminagonisten und L-Dopa und ggf. die Gabe eines Anticholinergikums und/oder von Clozapin erfolgt sein sollte. Bei Wirkfluktuationen sollte eine Kombinationsbehandlung von Dopaminagonisten mit L-Dopa in ausreichender Dosierung und Fraktionierung sowie die zusätzliche Gabe eines COMT-Hemmers keine ausreichende Linderung gebracht haben. Nervenheilkunde 6/2010

2 360 A. Ceballos-Baumann: Medikamentenpumpen und THS Mit Umstellungen und sorgfältige Anpassung der oralen Medikation lässt sich häufig viel bei dopaminergikainduzierte Dyskinesien erreichen. Diese treten am häufigsten zu Zeiten des klinischen Wirkmaximums jeder Einzeldosis auf. Schmerzhafte dystone Verkrampfungen der distalen Extremitäten, insbesondere einseitige Zehen-, Fuß- und Wadenkrämpfe vor allem in der zweiten Nachthälfte bzw. in den frühen Morgenstunden nach dem einnahmefreien Intervall der Nacht (Off-Phasen-Dystonie) sowie besonders die Dyskinesien zu Zeiten des An- und Abflutens der Wirkung jeder Einzeldosi (biphasische Dyskinesien) sind schwer durch Umstellung der oralen Medikation zu behandeln und stellen folglich dankbare Indikation für Medikamentenpumpen bzw. THS dar. Die THS erzielt die Besserung durch die Möglichkeit der Reduktion der oralen Medikation post-op, während bei den Pumpen weniger Plasmaspitzen als bei oraler Gabe durch gleichmäßige Plasmaspiegel des Pharmakons zu erwarten sind. Größere vergleichende Untersuchungen zum Stellenwert der THS und den Pumpentherapien fehlen. Geeignete Patienten sollten über alle drei Therapiealternativen aufgeklärt werden und man sollte versuchen, dem Patientenwunsch Rechnung zu tragen. Bei jungen Patienten mit einem aktiven Lebensstil gibt es Vorbehalte gegenüber den Pumpenverfahren aufgrund des Stigmas einer externen Pumpe und des pflegerischen Aufwands. Bei anderen Patienten überwiegt die Angst vor dem Risiko einer Hirnoperation, sodass sie eher einem Pumpenverfahren zuneigen. Die unverbindliche Testbarkeit der Apomorphinpumpe ohne der Notwendigkeit eines operativen Eingriff prädestiniert dieses Verfahren für Patienten in Warteposition für eine THS. Differenzialindikation Nach den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie gilt folgendes für die Differenzialindikation und in welcher Reihenfolge eine der Pumpentherapien (L-Dopa duodenal und Apomorphin subkutan) oder die THS beim einzelnen Patienten zum Einsatz kommen soll (14): Abb. 1 Nach MPG zugelassene CRONO Apo-Go Apomorphin-Micropumpe und Katheter für die subkutane Infusion Abb. 2 Duodopa-Pumpe Nervenheilkunde 6/2010 Schattauer 2010

3 A. Ceballos-Baumann: Medikamentenpumpen und THS 361 muss in erfahrenen Zentren zusammen mit dem Patienten und der Betreuungsperson diskutiert und abgewogen werden. Die Übersicht in Tabelle 1 kann als Entscheidungshilfe dienen. Apomorphinpumpe Apomorphin ist ein gemischter D1- und D2-Agonist. Von allen Dopaminagonisten kommt es in seiner klinischen Wirkung derjenigen von L-Dopa am nächsten. Seine heutige Indikation in der Parkinsontherapie beruht auf seinem schnellen Wirkeintritt bei parenteralen Verabreichung als subkutane Bolusinjektion via Penject oder subkutane Dauerinfusion mittels extern getragener Minipumpe. Apomorphin ist als Apo-Go in Deutschland zugelassen zur Behandlung von Parkinson-Patienten mit behindernden motorischen Komplikationen (On-off-Phänomene), die trotz individuell eingestellter Behandlung mit L-Dopa (mit einem peripherem Decarboxylasehemmer) und/oder anderen Dopaminagonisten weiter bestehen. Die peripheren dopaminergen Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckabfall, Müdigkeit) lassen sich durch die gleichzeitige Gabe des extrazerebralen Dopaminantagonisten Domperidon umgehen und habituieren häufig, sodass im weiteren Verlauf die Domperidongaben aufgegeben werden können. Apomorphin wurde schon im 19. Jahrhundert zur Behandlung des Tremors eingesetzt. Die Überwindung der Apomorphinnebenwirkungen durch gleichzeitige Verabreichung von Domperidon hat zur Renaissance der Substanz Ende der 1980er-Jahre in der Parkinsontherapie und zu einer raschen Verbreitung geführt. Informationsdefizite in der praktischen Handhabung sowie fehlende Abbildung im derzeitigen Entgeltsystem, die seit 2009 vorhandene OPS-Ziffer ist bisher nicht Entgeltrelevant, sind vermutlich die Gründe, weshalb die subkutane Therapie mit Apomorphin in Deutschland 20-mal seltener als beispielsweise in Großbritannien zum Einsatz kommt. Abb. 3 Tiefe Hirnstimulation und Programmierung Folgende spezielle an Off-Phasen gekoppelte Phänomene, die erfahrungsgemäß schwer mit Umstellungen des oralen Therapieregimes zu beeinflussen sein können, stellen zusätzliche untersuchte Indikation für den Einsatz von subkutanem Apomorphin dar: dystone Verkrampfungen und sensorische Phänomene wie Schmerzen (15, 28) Schluckstörungen (1, 18, 37) Blasenentleerungs- und Defäkationsstörungen (6, 13) Panik und suizidale Einengung(12) Eine Vorbehandlung mit Domperidon 3 x 20 mg (Motilium 10 mg Filmtabletten oder als Suspension, in Österreich und der Schweiz auch als Suppositorien) über mindestens 24 Stunden und 30 mg ca. eine Stunde vor einer ersten Apomorphingabe wird zur Vermeidung von orthostatischer Hypotension oder Erbrechen nach den Testinjektionen eingesetzt und hernach bis die Patienten keine dieser unerwünschten Effekte mehr verspüren. Die kontinuierliche Gabe von Apomorphin ermöglicht häufig Tab. 1 Empfehlungen für die Reihenfolge der Therapie mit Apomorphinpumpe, L-Dopa-Duodenalsonde und THS (14): + geeignet; ++ besonders geeignet/besser als Konkurrenzmethode geeignet; +++ Goldstandard; (+) grundsätzlich geeignet, wenig Datenbasis; nicht geeignet/unvorteilhaft; relative Kontraindikation/sehr ungeeignet; strenge Kontraindikation/absolut ungeeignet; 0 unzutreffend/keine Angabe; * verbunden mit Psychose; ** Einzellfallentscheidung; cave bei Agitiertheit Kriterium/bevorzugt Apo-Go DuoDopa THS Patientenwunsch Alter (Jahre) >/< 70 >/< 70 < 70 leichte bis mäßige Demenz + ++* schwere Demenz (MME < 10) (+) ** (+) ** Tremor (pharmakoresistent) medikamentös induzierte Psychose (+) (+) (+) Testbarkeit des Verfahrens Unabhängigkeit des Patienten Bedienbarkeit durch Patienten 0 Betreuungsumfeld nicht vorhanden + Vermeidung chirurgischer Komplikationen 1 ++ Invasivität PEG geplant Schattauer 2010 Nervenheilkunde 6/2010

4 362 A. Ceballos-Baumann: Medikamentenpumpen und THS einen Verzicht auf orale Dopaminerge Medikation (7, 24). Kontinuierliche subkutane Apomorphininfusionen führen vor allem als Monotherapie zu kontinuierlichen On-Phasen bei gleichzeitiger Rückbildung von vorbestehender L-Dopa induzierter Dyskinesien (17, 24). Patienten, die mit kleinen Dosen von L-Dopa bzw. Bolusgaben von Apomorphin mit ausgeprägten Dyskinesien reagieren, sind von vorneherein eher für die Minipumpe geeignet, weil sich mit der Pumpe der gewünschte Effekt gut titrieren lässt. Wenn Patienten dazu tendieren, sich mehr als zehnmal am Tag mit einem Penject zu spritzen, ist die subkutane Dauerinfusion mittels kleiner tragbarer Pumpensysteme wie das Apo-Go-System ebenfalls angezeigt. Die Apomorphinpumpe läuft in der Regel während der Wachzeit. Eine 24-stündige Applikation ist möglich. Die Nadel wird mindestens einmal täglich gesetzt. Die Infusionsstelle sollte ca. alle zwölf Stunden gewechselt werden. Die kontinuierliche Infusion sollte mit einer Rate von 1 mg (0,1 ml) Apomorphin pro Stunde begonnen werden, danach wird nach individueller Besserung die Dosis weiter erhöht. Dabei sollte eine Erhöhung der Infusionsrate um 0,5 mg pro Stunde aber nicht überschritten und zwischen diesen Dosiserhöhungen eine Zeitspanne von mindestens vier Stunden eingehalten werden. Stündliche Infusionsraten liegen im Bereich zwischen 1 und 8 mg. Infusionen sind in der Regel nur während der Wachphase durchzuführen, es sei denn, dass der Patient über ausgeprägte motorische Komplikationen während der Nachtstunden klagt. Eine Toleranz gegenüber der Wirkung von Apomorphin scheint nicht aufzutreten, solange während der Nachtstunden eine mindestens vierstündige Behandlungspause eingehalten wird. Die meisten Patienten benötigen als Ergänzung zur kontinuierlichen Infusion zusätzlich einen Bolus mittels des Pumpsystems. Wegen additiver unerwünschter Arzneimittelwirkungen oder -interaktionen sollte mittelfristig versucht werden, das orale medikamentöse Regime auf wenige zusätzliche Gaben von L-Dopa vereinfacht oder ganz auf die Monotherapie mit Apomorphin umgestellt werden. Unerwünschte Wirkungen Als unerwünschte Effekte der subkutanen Verabreichung von Apomorphin werden Gähnen, Übelkeit und orthostatische Problem trotz chronischer Domperidongabe beobachtet. Parkinson-Patienten, die eine richtig ausdosierte chronische Therapie mit oralen Dopaminagonisten vom Ergot- Typ schon gewohnt waren, nehmen die peripheren und emetischen Nebenwirkungen von Apomorphin bald nicht wahr und verzichten spontan auf Domperidon. Ferner kommt es zu Müdigkeit und der Verstärkung von Dyskinesien vor allem am Anfang der Einstellung. Psychosen, Tränenfluss, Hypersexualität und herabgesetzte Libido beobachtet (8, 11, 17, 23, 24, 27, 36, 38). Unter kontinuierlicher Gabe von Apomorphin sind immunhämolytische Anämie, Erhöhung der Pankreasenzyme und eine meist harmlose Eosinophilie beschrieben worden, sodass Blutbildkontrollen empfohlen werden (3). 70 bis 80% der Patienten bilden subkutane Granulome (Knoten unter der Haut) aus. Diese Knoten bilden sich in der Regel zurück. Die Größe der Knoten hängt von der Konzentration, Kontaktzeit, Infusionstiefe und der Menge der Apomorphinlösung ab. Folgende Hinweise sind für die Vorbeugung und/oder Behandlung hilfreich: Die Nadellänge des verwendeten Katheters sollte so gewählt werden, sodass bei ausreichendem Fettgewebe mind. 10 mm Infusionstiefe gewährleistet ist. Bei schlanken Patienten mind. 8 mm. Die Infusions- oder Injektionsstelle sollte einmal pro Tag gewechselt werden. Es ist auf äußerste Hygiene zu achten. Verwendung heparinhaltiger Salben Tiefengewebe- und Ultraschallmassage physikalische Therapie: 30 Minuten Verwendung eines geeigneten Mikrostromgerätes wie für TENS mit konstantem Gleichstrom, 40 bis 100 μa, positive Polarität, 17 bis 30 Hz, Silikon-Pads im Bereich der Hautknoten auflegen Duodenale Dopa-Infusion über perkutane Gastrostomie und Minipumpe Dass kontinuierliche duodenale Infusionen von Dopa und Dekarboxylasehemmern über eine Umgehung der gestörten Magenentleerung Wirkungsfluktuationen glätten und Dyskinesien reduzieren können, ist im Rahmen von experimentellen Settings in den 1980er-Jahren beschrieben worden (21, 22, 29, 30, 31). Dies führt zu einem gleichmäßigen Dopa-Spiegel im Blut. Damit entfällt die Abhängigkeit der Resorption von einer regelmäßigen Magenentleerung. Erst durch den pharmakokinetischen Kunstgriff in Matrixform gebundenes L-Dopa mit CarbiDopa in ein mit wenig Flüssigkeit auskommendes und damit Platz sparendes Gel als Darreichungsform produzieren zu können, war es allerdings möglich, dieses Konzept in die Klinik einzuführen. Die DuoDopa-Pumpe erfordert die Zusammenarbeit mit Gastroenterologen wegen der PEG. Um die Indikation ordnungsgemäß zu stellen, muss vorher in einer Testphase über eine Nasensonde, die speziell unter Röntgen- Durchleuchtung oder endoskopisch bis jenseits des Treitz schen Bandes über den Magen in das Duodeneum hinaus vorgeschoben wurde, die Wirksamkeit der Therapie überprüft werden. Die korrekte Platzierung der Sonde in das Duodenum als Nasensonde und als PEG ist bei älteren Patienten und Patienten mit atonem Magen auch bei Kooperation mit erfahrensten Endoskopeuren nicht immer trivial. Bei Patienten, die sowieso eine PEG wegen Dysphagie bekommen und die erwiesenermaßen gut und schnell auf L-Dopa ansprechen, ist das Verfahren ideal. In der entscheidenden Studie zum intraduodenalen Dopa/CarbiDopa-Gel wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem idiopathischem Parkinsonsyndrom die Infusion über PEG und einer äußerlich tragbaren Pumpe als Monotherapie mit einer individuell optimierten konventionellen oralen Kombinationstherapie zur Besserung von motorischen Fluktuationen Nervenheilkunde 6/2010 Schattauer 2010

5 A. Ceballos-Baumann: Medikamentenpumpen und THS 363 und Lebensqualität verglichen (25). Dazu wurden 24 Patienten in einer randomisierten Crossover-Design-Studie eingeschlossen, in der sie über drei Wochen mit der intraduodenale L-Dopa/CarbiDopa-Gel Infusion über PEG behandelt wurden. Der Prozentsatz von Beurteilungen in einem funktionellen On-Zustand hatte zugenommen. Diese Verbesserung ging einher mit einer Abnahme im Off-Zustand und keiner Zunahme der Dyskinesie. Die Lebensqualität besserte sich anhand der zwei gebrauchten Instrumente, dem Parkinson s Disease Questionnaire-39 und dem Quality of Life Instrument. Unerwünschte Wirkungen waren in beiden Behandlungsarmen nicht unterschiedlich. Ein plötzlicher Wirkungsverlust der Therapie spricht für eine Dislokation, Diskonnektion bzw. Verstopfung der duodenalen Sonde. Dies muss zu einer raschen Überprüfung in einem entsprechend ausgewiesenen Zentrum führen. Tiefe Hirnstimulation Das Verfahren der THS, bei dem durch implantierte Elektroden bestimmte Hirnregionen ständig hochfrequent stimuliert werden, wurde vor mehr als 15 Jahren in die Behandlung der fortgeschrittenen Parkinsonkrankheit eingeführt. Die THS ist eine elektrische chronische Hochfrequenzstimulation mit variablen Stimulationsparameter (Pulsbreite von 60 bis 210 Microsekunden, Spannung von 0,5 bis 3,75 V und einer Frequenz von 60 bis 205 Hz). Diese Parameter können über Telemetrie an dem wie ein Herzschrittmacher üblicherweise unter dem Schlüsselbein subkutan vernähten Stimulator verändert werden. Abhängig von den Stimulationsparametern ist nach zwei bis sieben Jahren ein Batteriewechsel fällig. In den letzten Jahren hat sich herausgestellt, dass der Nucleus subthalamicus (STN) der geeignetste Zielpunkt für die Stimulation ist. Hier werden die akinetisch-rigide Symptomatik mit einem L-Dopa ähnlichen Effekt sowie der Tremor positiv beeinflusst. Die klinische Wirksamkeit der THS ist in zahlreichen Studien belegt worden und hat einen festen Platz im Therapiealgorithmus des Morbus Parkinson erobert (39). Die aktuellen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sehen eine Indikation für eine THS bei schwerem Tremor, hypokinetischen Wirkfluktuationen oder Dyskinesien, wenn die Optimierungsmöglichkeiten der oralen Medikation erschöpft sind. Diese Definition lässt für den Patienten und den behandelnden Neurologen einen sehr breiten Ermessensspielraum, welcher Schweregrad der Symptome eine Operationsindikation bedingt. In praktisch allen Studien fand sich eine Reduktion der Off-Phasen-Symptome und eine Verbesserung der Alltagsaktivitäten, die sich in einer mittleren Reduktion der Werte der Unified Parkinson s Disease Rating Scale Teil II (ADL) oder Teil III (motorische Symptome) von 50 bzw. 52% zeigte (39). Die Medikation konnte postoperativ signifikant reduziert werden, durchschnittlich um ca. 60%. Dyskinesien und motorische Fluktuationen wurden nahezu vollständig beseitigt. In offenen Langzeitstudien konnte gezeigt werden, dass diese Ergebnisse bis zu fünf Jahre nach der Operation anhalten und es dann zu einer Zunahme der doparesistenten Symptome (z. B. posturale Instabilität, Gangstörungen und kognitive Störungen) kommt (20, 34). In der multizentrischen deutschen Studie wurde die THS plus Medikation mit einer alleinigen medikamentösen Behandlung verglichen (10). Es wurden 156 Patienten mit fortgeschrittener Parkinsonkrankheit und schweren motorischen Symptomen aufgenommen. Paarvergleiche zeigten, dass die Neurostimulation im Vergleich zu Medikamenten allein eine stärkere Verbesserung des Lebensqualität (PDQ39-Skala) um rund 25% von der Aufnahme in die Studie bis nach sechs Monaten bewirkte. Schwere unerwünschte Ereignisse waren bei der Neurostimulation häufiger als unter Medikamenten allein (13 vs. 4%, p < 0,04) und bestanden aus einer tödlichen intrazerebralen Blutung und Suizidversuchen. Die multizentrische nordamerikanische Studie mit verblindeter Untersuchung zum Vergleich der THS mit bestmöglicher medikamentöser Therapie mit 255 Patienten (82% Männer, mittleres Alter 62,4 Jahre, 37 bis 83 Jahre, Krankheitsdauer seit Diagnose 12,4 Jahre) zeigte eine On-Zeit-Verlängerung ohne störende Dyskinesien von 4,6 Stunden/Tag und eine Off-Zeit-Reduktion von 2,4 Stunden/Tag für die stimulierten Patienten bei keiner Verbesserung in der konservativ behandelten Gruppe (41). Allerdings gab es 659 mittlere und schwere unerwünschte Ereignisse bei den Stimulierten versus 236 bei den konservativ behandelten. Vor allem Stürze, Gangstörung, Depression und Dystonie fanden sich bei den stimulierten Patienten. Wesentliches unerwünschte Ereignis in Verbindung mit der Operation war ein Todesfall aufgrund eines intrazerebralen Hämatoms 24 Stunden nach Elektrodenimplantation. Risiken Die STN-Stimulation stellt ein elektives neurochirurgisches Verfahren zur Behandlung einer nicht lebensbedrohlichen Erkrankung wie dem Morbus Parkinson dar. Daher müssen die unerwünschten Wirkungen besonderer berücksichtigt werden: Die Mortalität ist insgesamt als niedrig anzusehen und scheint deutlich unter 1% zu liegen. Die Häufigkeit intrakranieller Blutungen liegt in einem Bereich zwischen 2 und 3,5%, wobei die Zahl derer, die zu permanenten neurologischen Defiziten führen, wesentlich geringer sind. Die Rate von Infektionen des implantierten Systems liegt je nach Studie bzw. Metaanalyse zwischen 0,4 und 1,6%. Stimulationsinduzierte Nebenwirkungen, welche meist durch eine Diffusion des elektrischen Feldes in benachbarte anatomische Strukturen zustande kommen, umfassen hauptsächlich Sprechstörungen, Parästhesien oder Doppelbilder, die jedoch durch Anpassung der Stimulationsparameter vollständig beherrscht werden können, wenn die Elektroden korrekt positioniert sind. Eine Herausforderung der THS sind die postoperativen unerwünschten neuropsychiatrischen Effekte wie Depression und Apathie, Manie und sozialen Anpassungsstörungen(33, 35). Wie bei anderen Lebensverändernden chirurgischen Eingriffen ist die Suizidrate nach der OP um ein Vielfaches erhöht im Vergleich zu nicht stimulierten Patienten. Eine zurückgewonnene Motorik kann ferner eine vorbestehende Depression demaskieren und suizidale Intentionen erleichtern (2, 4, 16, 40). Schattauer 2010 Nervenheilkunde 6/2010

6 364 A. Ceballos-Baumann: Medikamentenpumpen und THS Die beschriebene unterschiedlich hohe Inzidenz von affektiven Problemen und Verhaltensauffälligkeiten nach der Operation lassen sich am ehesten auf drei in Wechselwirkung stehende Faktoren zurückführen: Eine störende Kostimulation nicht motorischer Verschaltungen mit verminderter Impulskontrolle (Manie). Folgen des Entzuges von L-Dopa und anderen Dopaminergika, weil die Medikation durch die Hirnstimulation für die Motorik überflüssig geworden ist und/oder Dykinesien unterhalten würde (Apathie, Depression) Anpassungsstörung: Eine dramatische Reduktion von Hilfsbedürftigkeit kann zur Destabilisierung der parallel zur chronischen Krankheit gewachsenen Rollenverteilung in Partnerschaft und Familie führen. Welche Patienten profitieren von der THS? Indiziert ist die STN-Stimulation derzeit bei Patienten mit ansonsten therapierefraktären starken On-off-Fluktuationen, Dopaminerg induzierten Dyskinesien und Tremor und biologisch jüngeres Alter (zur Orientierung < 65 Jahre). Der Grad an Dopa-Responsivität, also die Besserung der Motorik unter L-Dopa, stellt neben dem Alter der wesentliche Prädiktor für den Erfolg des Eingriffs dar (5). Man kann sagen, dass der positive Effekt einer überschwelligen Dopa-Dosis der Wirkung der STN-Stimulation im günstigsten Falle entspricht. Hier gilt zu berücksichtigen, dass der hochamplitudige Ruhetremor oftmals nur in geringem Grad auf Dopa anspricht, dennoch führt die THS zu einer nahezu vollständigen Tremorsuppression, selbst wenn der präoperative Dopa-Test kein Ansprechen gezeigt hat (39). Spezifische Kontraindikationen sind Demenz, ausgeprägte Hirnatrophie, hämodynamisch relevante, operativ oder interventionell nicht behandelbare zerebrale Makroangiopathie, atypische Parkinsonsyndrome wie die multiple Systematrophie, ernste psychische Vorerkrankungen, akute Psychosen, schwere therapierefraktäre Depression oder andere psychiatrische Störungen, welche die Mitarbeit bei der Operation und die postoperative Anpassung beeinträchtigen können. Mit einer Besserung von L-Dopa-resistenten Achsensymptomen wie Stimm-, Sprech-, Schluck-, Gleichgewichtsstörungen und Gangblockaden (Freezing) ist nicht zu rechnen. Diese Symptome können sich mit der THS sogar verschlechtern. Patienten jenseits des 70. Lebensjahres haben ein besonderes Risiko nach der Operation zu stürzen und Einschränkungen der Mobilität zu behalten. Deswegen kommt es Studien zufolge häufig zu keiner Verbesserung der Lebensqualität bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Operierten (9, 26). Folglich geht der Trend heute dahin jünger und früher im Krankheitsverlauf zu operieren. Ob dieser Trend der richtige Weg ist, geht derzeit eine multizentrische deutsch-französische EARLYS- TIM-Studie nach (Alter < 61 Jahre, Jahre nach Diagnose < 7 Jahre), welche in randomisierter Weise den Effekt der STN-Stimulation mit einer ausschließlich medikamentösen Therapie über einen Zeitraum von zwei Jahren vergleicht. Literatur 1. Bailbe M et al. [Improvement in swallowing difficulties treated by subcutaneous apomorphine infusion after deep brain stimulation in Parkinson's disease]. Rev Neurol (Paris) 2004; 160(3): Burkhard PR et al. Suicide after successful deep brain stimulation for movement disorders. Neurology 2004; 63(11): Ceballos-Bauman AO. Apomorphin bei idiopathsichem Parkinson-Syndrom. Akt Neurol 2005; 32 Suppl 2: S1 S9. 4. Ceballos-Baumann A, Gündel H. Bewegungsstörungen. In: Henningsen P, Gündel H, Ceballos- Baumann A (Eds.). Neuropsychosomatik. Stuttgart: Schattauer Charles PD et al. Predictors of effective bilateral subthalamic nucleus stimulation for PD. Neurology 2002; 59(6): Christmas TJ et al. Role of subcutaneous apomorphine in parkinsonian voiding dysfunction. Lancet 1988; 2( ): Colzi A, Turner K, Lees AJ. Continuous subcutaneous waking day apomorphine in the long term treatment of levodopa induced interdose dyskinesias in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64(5): Corsini GU, Del Zompo M, Gessa GL, Mangoni A. Therapeutic efficacy of apomorphine combined with an extracerebral inhibitor of dopamine receptors in Parkinson's disease. Lancet 1979; 1(8123): Derost PP et al. Is DBS-STN appropriate to treat severe Parkinson disease in an elderly population? Neurology 2007; 68(17): Deuschl G et al. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson's disease. N Engl J Med 2006; 355(9): Dewey RB, Jr., Hutton JT, LeWitt PA, Factor SA. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of subcutaneously injected apomorphine for parkinsonian off-state events. Arch Neurol 2001; 58(9): Di Rosa AE et al. Continuous apomorphine infusion and neuropsychiatric disorders: a controlled study in patients with advanced Parkinson's disease. Neurol Sci 2003; 24(3): Edwards LL et al. Defecatory function in Parkinson's disease: response to apomorphine. Ann Neurol 1993; 33(5): Eggert K. Parkinson-Syndrome. Deutsche Gesellschaft für Neurologie Factor SA, Brown DL, Molho ES. Subcutaneous apomorphine injections as a treatment for intractable pain in Parkinson's disease. Mov Disord 2000; 15(1): Funkiewiez A et al. Long term effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation on cognitive function, mood, and behaviour in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75(6): Katzenschlager R et al. Continuous subcutaneous apomorphine therapy improves dyskinesias in Parkinson's disease: A prospective study using single-dose challenges. Mov Disord 2005; 20(2): Kempster PA et al. Off-period belching due to a reversible disturbance of oesophageal motility in Parkinson's disease and its treatment with apomorphine. Mov Disord 1989; 4(1): Koller WC, Hutton JT, Tolosa E, Capilldeo R. Immediate-release and controlled-release carbidopa/ levodopa in PD: a 5-year randomized multicenter study. Carbidopa/Levodopa Study Group. Neurology 1999; 53(5): Krack P et al. Five-year follow-up of bilateral stimulation of the subthalamic nucleus in advanced Parkinson's disease. N Engl J Med 2003; 349(20): Kurlan R et al. Erratic gastric emptying of levodopa may cause 'random' fluctuations of parkinsonian mobility. Neurology 1988; 38(3): Kurlan R et al. Duodenal delivery of levodopa for on-off fluctuations in parkinsonism: preliminary observations. Ann Neurol 1986; 20(2): Manson AJ et al. Intravenous apomorphine therapy in Parkinson's disease: clinical and pharmacokinetic observations. Brain 2001; 124(Pt 2): Manson AJ, Turner K, Lees AJ. Apomorphine monotherapy in the treatment of refractory motor complications of Parkinson's disease: long-term follow-up study of 64 patients. Mov Disord 2002; 17(6): Nyholm D et al. Duodenal levodopa infusion monotherapy vs oral polypharmacy in advanced Parkinson disease. Neurology 2005; 64(2): Ory-Magne F et al. Does ageing influence deep brain stimulation outcomes in Parkinson's disease? Mov Disord 2007; 22: Nervenheilkunde 6/2010 Schattauer 2010

7 A. Ceballos-Baumann: Medikamentenpumpen und THS Poewe W, Wenning GK. Apomorphine: an underutilized therapy for Parkinson's disease. Mov Disord 2000; 15(5): Reuter I, Ellis CM, Ray Chaudhuri K. Nocturnal subcutaneous apomorphine infusion in Parkinson's disease and restless legs syndrome. Acta Neurol Scand 1999; 100(3): Sage J, Schuh L, Heikkila R, Duvoisin R. Londterm duodenal infusion sof levodopa for motor fluctuations in parkinsonism. Ann Neurol 1988; 24: Sage JI et al. Continuous levodopa infusions to treat complex dystonia in Parkinson's disease. Neurology 1989; 39(7): Sage JI et al. Long-term duodenal infusion of levodopa for motor fluctuations in parkinsonism. Ann Neurol 1988; 24(1): Schrag A, Quinn N. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease. A community-based study. Brain 2000; 123(Pt 11): Schupbach M et al. Neurosurgery in Parkinson disease: a distressed mind in a repaired body? Neurology 2006; 66(12): Schupbach WM et al. Stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson's disease: a 5 year follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76(12): Smeding HM et al. Neuropsychological effects of bilateral STN stimulation in Parkinson disease: a controlled study. Neurology 2006; 66(12): Stibe CM, Lees AJ, Kempster PA, Stern GM. Subcutaneous apomorphine in parkinsonian on-off oscillations. Lancet 1988; 1(8582): Tison F et al. Effects of central dopaminergic stimulation by apomorphine on swallowing disorders in Parkinson's disease. Mov Disord 1996; 11(6): Tyne HL et al. A 10 year retrospective audit of longterm apomorphine use in Parkinson's disease. J Neurol 2004; 251(11): Volkmann J, Ceballos-Bauman A. Wann ist der richtige Zeitpunkt für eine tiefe Hirnstimulation bei Morbus Parkinson? Akt Neurologie 2009; S1(36): S7 S Voon V et al. A multicentre study on suicide outcomes following subthalamic stimulation for Parkinson's disease. Brain 2008; 131(Pt 10): Weaver FM et al. Bilateral deep brain stimulation vs best medical therapy for patients with advanced Parkinson disease: a randomized controlled trial. Jama 2009; 301(1): Schattauer 2010 Nervenheilkunde 6/2010