Androgäne anabolische Steroide

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1 Androgäne anabolische Steroide Gábor Pozsgai Universität Pécs Medizinische Fakultät Pharmakologie und Pharmakotherapie 2012 Charles-Édouard Brown-Séquard

2 Fred C. Koch Leopold Ruzicka és Adolf Friedrich Johann Butenandt

3 Russell Earl Marker Dioscera mexicana 3

4 George Rosenkranz és Carl Djerassi Percy Lavon Julian 4

5 5

6 6

7 7

8 Zusammensetzung von Sterane Gonan Estran Androstan Kolan 8

9 Endogén androgének 9

10 Enzyme P-450 SCC 20, 22-desmolase, CYP11A1 P α 17α-hydroxylase, 17, 20-lyase, 17, 20-desmolase, CYP17A1 17β-HSD 17β-hydroxysteroid oxydoreductase 3β-HSD 3β-hydroxysteroid dehydrogenase/δ5-4-isomerase 5AR 5α-reductase, 3-oxo-5α-steroid-4-dehydrogenase 10

11 DHEA Androstenedione Androstenediol Testosterone DHEA Androstenedione Androstenediol Dihydrotestosterone 11

12 Pharmakokinetik von Testosteron In einem erwachsenem Mann wird täglich 4-10 mg Testosteron aufgebaut Davon wird 0.5 mg in den Nebennierenrinden synthetisiert Von die aufgebauten Testosteron wird 0.2% aromatisiert davon 20% in den Hoden der Rest im Fettgewebe Aromatase 12

13 5α-reduktase Wirkungen von Androgene Anabolische Wirkungen Förderung des Eiweiβaufbaus Förderung des Längswachstums Förderung des Aufbaus von EPO, Gerinnungsfaktoren gesenkter Spiegel von Transportproteine steigerter Spiegel von LDL, minderter Spiegel von HDL 13

14 Wirkungen von Androgene Androgene Wirkungen Ergröβerung der Vorsteherdrüse und der Samenblase Hyperplasie der Vorsteherdrüse bei Alteren Versorgung der Spermatogenese Förderung der Talgdrüsen in der Haut Akne Haarschwund nur in empfindlichen Personen Dihydrotestosterone Wirkungen von Androgene Wirkungen im ZNS negative Rückkoppelung aus Aromatisation stammende Östrogene nehmen auch teil die sind wichtig im Abschluss von Knochenepiphysen Erhaltung der Libido anxiolytische Wirkung Förderung der Konzentrationsfähigkeit Förderung der Agressivität leider Depression bei manchen Substänzen 14

15 Wirkungen von Androgene In manchen Geweben wird Testosteron von 5AR zu DHT umgebaut Haut, Vorsteherdrüse, Leber, Haarbälge DHT ist für einige Nebenwirkungen verantwortlich herkömmlich werden diese Wirkungen androgene Nebenwirkungen genannt Testosteron apolar W.s.bindung Akzeptor W.s.bindung Donor/Akzeptor planar polar polar 15

16 Androgenreceptor Androgenreceptor Natürliche Liganden sind Testosteron und Dihydrotestosteron Ist im Zellplasma zu befinden Ist zu HSPen gebunden HSP90, HSP70, FKBP52 16

17 Gen des ARs Am Stamm des langen Arms vom Chromosom X (Xq11-12) 110 kda, 918 AS Androgenreceptor Ligandbindender Bereich (LBD) Arg-752 C3 Karbonyl Wasserstoffbindung Gln-711 C3 Karbonyl Wasserstoffbindung C17 hidroxil Asp-705 Wasserstoffbindung Thr-877 C17 Hydroxyl Wasserstoffbindung ein Molekül von Wasser in der ligandbindenden Beule Van der Waals Wechselwirkungen hängt von der Oberflächengröβe ab AF-2 17

18 Androgenreceptor DNS bindender Bereich (DBD) Zn Finger Androgen Response Element direct/indirect repeat ARE NES Nuclear Localization Signal zweiter Zn Finger und hinge Bereich Aminosäuren mit basalen Seitenketten aktiver Transport Transaktivationsbereich (NTD) AF-1, AF-2, AF-5 Phosphorylierung, Ubiquitinierung, Abbau Akt, Mdm2 Androgenreceptor Homodimerorm bindet zu ARE Koregulatoren Koaktivatoren, Korepressoren ARA70, TR4, SRC, CBP/p300, BRCA1, Smad3 Apoptose (TGF-β) MAPK, AP-1 Signalübertragungsweg Phosphorylierung frühe von Ligandbindung induzierte 18

19 Pharmakokinetik von Testosteron P.o. wird gut absorbiert Ist zu Plasmaproteine gebunden SHBG Albumin Gelangt in die Zellen durch Diffusion Pharmakokinetik von Testosteron Wird im Leber abgebaut groβer first-pass Stoffwechsel (90%) lohnt sich nict es p.o. anzuwenden Stoffwechselprodukte werden mit dem Urin ausgeschieden 90% als Glukuronid 10% als Sulfat wichtigste Stoffwechselprodukte Etiocholanolon Androsteron T 1/2 < 30 Minuten 19

20 20

21 Vermeidung des first-pass Stoffwechsels Parenterale Gabe i.m. transdermal i.n. Hemmung der Wirkung von metabolisierenden Enzymen Hemmung vom enzymatischen Umbau Steigerte Wirkungsdauer Förderung oraler Bioverfügbarkeit 17β-HSD 3β-HSD UDP-Glukuronyltransferase Sulfotransferase Minderung unerwünschter Wirkungen 5AR Aromatase 21

22 UDP-glucuronyltransferase Sulfotransferase Sterische Hemmung C17α-Methyl C17α-Ethyl Schutz von C3-Karbonyl wenn es nicht zu Hydroxyl reduziert werden kann, kann es auch nicht mit Glukuronsäure konjugiert werden Methyltestosterone Norboletone Hepatotoxisch! Tetrahydrogestrinone 22

23 3β-HSD Planarer Ring A kann von Reduktasen von beiden Seiten erreicht werden schwer zu schützen Keine freie Valenz am C3, sterische Hinderung mit weiterem Substitution ist nicht möglich nur C2 und C4 können substituiert werden Drostanolone Stenbolone Substitution von C2, C4 Δ1, Δ4 Doppelbindung Clostebol 23

24 Methenolone Methyltestosterone Dianabol C3-Karbonyl gehört zu konjugiertem Doppelbindungssystem Trenbolone Oxandrolone Oxymetholone Andere Funktionsgruppen statt oder um C3- Karbonyl sollen Wasserstoffbindungakzeptor sein 24

25 Stanozolol Androisoxazole Furazabol Ringstruktur statt C3- Karbonyl heterocyklischer aromatischer Ring unteres N ist Wasserstoffbindungakzeptor Esterderivative von Steroiden Ester, Enolester, Karbonatester, Karbamate Pro-drugs Erhöhte Wirkungsdauer Meistens intramuskulär zugeführt am häufigsten erfolgt die Esterbindung an C17 Hydroxylgruppe manchmal an C3 oder andere Hydroxylgruppen 25

26 Esterderivative von Steroiden Aktivierung durch Enzymreaktion Esterase bauen Ester ab ohne Enzyme Magensäure Acetal, Enoleter werden hydrolysiert 26

27 Esterderivative von Steroiden Medikamente auf dem Markt oft enthalten mehre Esterderivative Eterderivative von Steroiden Kein Abbauenzym in Menschen Meisten werden von Magensäure abgebaut CYP Enzyme im Leber können das wirksame Steroid auch freisetzen Wirkungsdauer wird nicht sehr verlängert, ist meistens benutzt um die orale Bioverfügbarkeit zu steigern 27

28 Tetrahydropyranyleter und andere Acetale THP Eter sind bei Darstellung für den Schutz von Hydroxylgruppen benutzt Werden von Säuren leicht abgebaut Oft werden Steroide als THP Eter verkauft um Patente und Gesetzte zu umgehen Enoleter Können von Säuren abgebaut werden Hydroxyl und Karbonyl entstehen jede können an Steranstruktur gelangen Parenteral zugeführt werden im Leber oxydiert und abgebaut 28

29 Echte Steroideter Kein Abbauenzym in Menschen Werden von Säuren nicht hydrolisiert Wahrscheinlich werden im Leber abgebaut Nur wirksame Eterverbindungen sind benutzt Einige können oral genommen werden C17 Testosteroneter oft hemmen 5AR Silyleter von Steroiden Bei Darstellung um die Hydroxylgruppen zu schützen verwandt Wegen Silizium sind leicht abgebaut Trimethylsilyleter bauen sich spontan ab Werden von Magensäure hydrolisiert Sind lipofil und haben eine breite Verteilung 29

30 Stickstoff enthaltene Steroidderivative Reaktion von Karbonyl- und Aminogruppen Karbonyl + Hydroxylamin = Oxim Karbonyl + Hydrazin = Hidrazon Azinderivative werden von der Magensäure abgebaut Nebenwirkungen von Testosteron Androgene Nebenwirkungen Menstruationsstörungen Maskulinisierung verstärkte Haarwuchs Kitzlervergröβerung Entwicklungsstörungen der Geschlechtsteile in Föten Akne 30

31 Nebenwirkungen von Testosteron Androgene Nebenwirkungen frühe Geschlechtsreife in Jungen für den Anschluβ von Epiphysenfugen sind Östrogene verantwortlich Hodenschrumpfung und verhinderte Spermatogenese negative Rückkoppelung Vorsteherdrüsenhyperplasie Förderung hormonempfindlicher Vorsteherdrüsentumoren 31

32 Nebenwirkungen von Testosteron Feminisierende Nebenwirkungen Herrentitten von Aromatase umgebaute Östrogene Na + und Wasserrückhaltung 32

33 Nebenwirkungen von Testosteron Anabolische Nebenwirkungen Blutandrang, erhöhte Blutzähigkeit Herzinsuffizienz Thromboembolie steigerter LDL, gesenkter HDL und SHBG Blutspiegel Atherosclerose Leberschädigung C17 Alkylverbindungen intrahepatische Cholestase gesteigerte Bilirubin- und Leberenzymspiegel hepatozelluläres Adenom 33

34 Nebenwirkungen von Testosteron Anabolische Nebenwirkungen häufige Sehnenschädigungen wegen schneller Zunahme der Maximalkraft Nierenschädigung wegen des steigertes Muskelgewichts und langfristiger eiweiβreiche Ernährung manchmal auch Niereninsuffizienz kommt vor agressive Verstimmungsschwankungen Roid Rage Straftaten Abhängigkeit BDD Nebenwirkungen von Testosteron Anabolische Nebenwirkungen Nierenschädigung hocher BMI közvetlen vesekárosító hatás interstitielle Nephritis, akute tubuläre Nekrose fokal segmentale Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom haufige Sehnen- und Muskelverletzungen 34

35 Herlitz et al., J. Am. Soc. Nephrol. 21,

36 Nebenwirkungen von Testosteron Andere Nebenwirkungen Aggressivität roid rage gefahrsuchendes Verhalten einige Kampfsportler benutzen Steroide dafür Abhängigkeit BDD steroid junky von gemeinsamen Nadeln verbreiteten Ansteckungen Verletzung des Ischiasnervs durch häufige Spritzen in ungeeignete Bereiche steroid limp 36

37 37

38 Nebenwirkungen von Testosteron Anabolische Nebenwirkungen sind von den Anwänder für kraft- und muskelgewichtsteigernde Wirkungen toleriert Androgene und feminisierende Nebenwirkungen versucht man zu vermeiden DHT hat stärkere androgene Wirkung Hemmung von 5AR aus Androgene umgebaute Östrogene sind für die feminisierende Nebenwirkungen verantwortlich Hemmung von Aromatase 38

39 5AR Δ5 Doppelbindung wird zu Δ4 umgewandelt Isomerase C3 Karbonyl wird von Konjugierte Doppelbindungen geschützt, aber Δ4 Doppelbindung ist leichter umgebaut Bolasterone Trestolone Clostebol Dianabol 39

40 5AR Hemmer Steroidsubstanzen Finasteride Dutasteride Turosteride Nichtsteroide Bexlosteride Izonsteride Klinische Anwendung BPH 5AR Hemmer androgäner Haarausfall Prostatakarzinom (nicht eindeutig) Nebenwirkungen niedrige Libido, Impotenz Depression, Angst Gynecomastie Allergie 40

41 Aromatase Verbindungen dessen A Ring Testosteron und Dihydrotestosteron ähnelt sind ihre Substrate Entfernung von C19 Methyl Ameisensäure wird freigesetzt zweischrittige Oxydation Hydroxymethyl Formil 19-Hydroxy-19-Ferriperoxid Zwischenprodukt C10-C19 Bindung wird zerbrochen C1β Hydrogen wird entfernt C3 Hydroxyl enolisiert sich Aromatase Zur Wirkung braucht Aromatase C3 Karbonyl Entfernung von C1β Wasserstoffatom wird von Enolisation des C3 fördert Keto-Enol Gleichgewicht alifatische Moleküle haben kein Enolform ein Paar Prozent von cyklischen Molekülen wird zu Enol umgewandelt in Enolverbindungen liegt C1β Wasserstoffatom gleich neben eine Doppelbindung und ist deshalb mehr reaktiv Δ4 Doppelbindung zu aromatischem Struktur gebraucht C19 Methyl 41

42 Mesterolone Drostanolone Tibolone Steroide ohne Δ4 Doppelbindung C3 Karbonil ist einfacher zu reduzierbar werden konjugiert, haben kurze Wirkungsdauer Oxymetholone Bolenol Ethylestrenol Steroide ohne C3 Karbonyl selten C3 Karbonyl ist bei Rezeptorbindung ein Wasserstoffbindungsakzeptor 42

43 Bolandiol Methandriol C3 Hydroxil statt C3 Karbonyl häufig wird nicht enolisiert C1β Wasserstoff wird nicht aktiviert schlechter Wasserstoffbindungsakzeptor als Karbonyl DH können es zu Karbonyl umbauen kann aromatisiert werden Epitiostanol Oxandrolone C3 Substituente die sich nicht enolisieren schwache Wasserstoffbindungsakzeptoren Δ4 Doppelbindung fehlt auch 43

44 Stanozolol Furazabol Heterocyklische Ringe am Ring A unteres Stickstoffatom ist ein Wasserstoffbindungsakzeptor Δ4 Doppelbindung fehlt auch Nandrolone Norboletone C19 Norsteroide durch DH können geringe Mengen aromatisiert werden Norclostebol 44

45 Trenbolone Metribolone C19 Norsteroide DH können sie nicht aromatisieren Mesterolone Metenolone C1 Methylsteroide kein Raum für 19-hidroxi-19-ferriperoxid Zwischenprodukt 45

46 Steroide mit Δ1 Doppelbindung lineare Allen würde dargestellt Reduktion des C1 Karbonyls wird von konjugierte Doppelbindüngen verhindert Mesabolone Metenolone Stenbolone 46

47 Boldenone Dianabol Steroide mit Δ1 Doppelbindung Moleküle mit zwei Doppelbindungen können aromatisiert werden Aromatasehemmer Steroidverbindungen irreverzibele Antagonisten Formestane Exemestane Nichtsteroide kompetitive Antagonisten Anastrozole Letrozole Vorozole 47

48 Aromatasehemmer Klinische Anwendung untersucht für die Behandlung hormonempfindliches Mammakarzinoms von postmenopausalen Frauen Vorbeugung von Anabolika ausgelöster Gynecomastie Nebenwirkungen erhöhtes Risiko von Osteoporose und Osteoarthrose Osteonecrose der Kieferknochen Einteilung der anabolischen Steroide I. Testosteron, Prohormone und Esterderivative II. 19-norandrostenderivative III. 17α-Methylandrostenderivative IV. 19-nor-17α-methyl/ethylandrostenderivative V. Dihydrotestosteronderivative VI. Δ1-Testosteronderivative VII. Androstene mit mehre Doppelbindungen VIII.19-Nor und 17α-Methylderivative von Steroide mit mehre Doppelbindungen IX. C4-Hydroxysteroide X. Cl enthaltene Steroide XI. Szeroide mit heterocyklischen Ringen am Ring A 48

49 I. DHEA Androstenedione Androstenediol Dihydrotestosterone II. Bolandiol 19-norandrostenedione Norandrosterome 19-noretiocholanolone 49

50 III. Methyltestosterone Methandriol Bolasterone Calusterone IV. Methylnortestosterone Norethandrolone (Nilevar) Mibolerone Norboletone 50

51 V. Dihydrotestosterone (Androstanolone, Stanolone) Mestanolone Mesterolone (Provirone) Drostanolone (propionate, Masterone) V. Bolazine Mebolazine 51

52 VI. Methyl-1-testosterone Methenolone Stenbolone VII. Boldenone Quinbolone Boldione 52

53 VII. Metandienone (Dianabol) Formebolone (Esiclene) VIII. Trenbolone Metribolone (Methyltrienolone) Methyldienolone 53

54 VIII. Gestrinone Tetrahydrogestrinone (THG) IX. 4-hydroxytestosterone (Formestan) Oxymesterone Oxabolone 54

55 X. Clostebol Norclostebol Dehydrochlormethyltestosterone (Oral Turinabol) XI. Stanozolol (Winstrol) Prostanozol Furazabol Androisoxazole 55

56 Designersteroide Wegen BALCO-Affäre berühmt Struktur von meisten neuen Steroiden wurde geplant Steroide die Dopinguntersuchungen umgehen Oft stammen sie aus alte Artikel und Patente nur wenige Änderungen wenigstens sind sie getestet Designersteroide MS aus Urinproben Molgipfel Berg beim Molgewicht wird vom Gerät nur bei gegebenen Seiten geprüft wenn das Molgewicht der Substanz nicht bekannt ist, wird sie nicht entdeckt Bruchstruktur so werden Strukturen von Substanzen die Molgipfel produzieren geprüft Strukturen von Designersubstanzen sind aber unbekannt NMR Spektrometrie Bioassay Proben aus die neue Substanzen sind gebraucht 56

57 Designersteroide Immunoassay vor Verbreitung von Gaschromatographie 1974 Leichtathletik-Europameisterschaften 1976 Olympische Spiele, Montreal Flüssigchromatographie (HPLC-MS) nach GC verbeitet Muster sollen nicht beheizt werden, hitzeempfindliche Substanzen können auch enteckt werden Designersteroide Exogene Steroide wurden leicht prüfbar Athleten begonnen mit Benutzung endogener Steroiode Labors fingen die Testosterone:Epitestosterone- Rate zu messen an Epitestosterone hat C17α-Hydroxyl Normalerweise 1:1 Ab 4:1 Zufuhr exogener Steroide ist wahrscheinlich 57

58 Designersteroide Isotope ratio mass spectrometry (IMRS) dann nahmen Sportler Epitestosterone mit Testosterone misst die Rate von 12 C und 13 C Isotopen Industrielle Steroide werden von Pflanzen hergestellt diese erhalten weniger 13 C Isotope ab 4:1 T:E-Rate wird diese Maßnahme durchgeführt 58

59 Designersteroide Steroid profiling modernstes Verfahren alle Steroidspiegel und Raten von Sportler werden gelagert plötzliche Änderungen deuten Steroidverabreichung hin Designer szteroidok Prioritäten illegaler Hersteller leicht beziehbarer Rohstoff nur ein Paar Reaktionen sind nötig effektive Substanz keine Tests auf Menschen durchgeführt beruhen auf wissenschaftlichem Literatur und Patente der er Jahren seltene Tests auf Menschen, meistens nur Tierversuche ehemalige Verbindungen die nie abgesetzt wurden haben vile Nebenwirkungen nur der ehemaliger Hersteller wisst das der illegale Hersteller und Kunden sind daran nicht interessiert 59

60 Designersteroide Norboletone war früher schon bekannt Wyeth, USA von Leonard LeVann auf behinderten Kindern in Kanada getestet weiche anabolische Wirkung wurde beschrieben nur wenig wurde an Nebenwirkungen geschrieben später wurde er aber dawegen verklagt war nie vermarktet 60

61 Leonard LeVann Designersteroide Wurde als Designersteroid von Patrick Arnold in den 1990-er Jahren berühmt aus Norgestrel durch eine einzige Reaktion verfügbar als Verhütungsmittel verkauft Doppelbindungen in Ring D sollen reduziert werden weil Doppelbindung der Ring A soll bleiben geeigneter Katalysator ist nötig 61

62 Patrick Arnold 62

63 Designersteroide The Clear konnte nicht nachgewiesen werden Wurde bei Prüfungen nicht gesucht und war nicht verboten 2002 Tammy Thomas hat die Substanz benutzt androgene Nebenwirkungen nur wenige Sportler wurden dafür verklagt es war schon gewusst, dass es ein effektives Test gibt Tammy Thomas 63

64 Designersteroide Tetrahydrogestrinone (THG) die nächste Substanz von Patrick Arnold Echtes Designersteroid 1969 Ähnliche Substanzen im Patent des französischen Unternehmens Roussel-UCLAF klagt starke anabolische Wirkung Ringe A, B, C von Trenbolon, Ring D von Norboleton beide sind starke Anabolika 64

65 Designersteroide Wurde durch selektive Reduktion von Gestrinon hergestellt nicht total selektiv enthielt auch Norboleton Tests konnten es nicht erfassen Trimethylsilylderivative werden für GC hergestellt solche Derivative von THG sind hitzeempfindlich Ein Muster wurde von einem Trainer präsentiert benutzte Spritze Struktur wurde entdeckt gröβere Mengen wurden aufgebaut und ein Test wurde entwickelt Wirkungen waren auch untersucht einige fanden es hepatotoxisch Designersteroide Desoxymethyltestosterone (DMT, Madol) 1961 In einem Patent und Artikel erwähnt wurde bei Polizeiuntersuchung von BALCO gefunden kein C3-Karbonyl und Δ4 Doppelbindung Δ2 Doppelbindung im Ring A androgene Wirkung war eine Überraschung bindet zu AR führt zu Herzhypertrophie 65

66 Designersteroide WADA hat ein Test entwickelt und hat auch alte Proben getestet keine positive Proben gefunden war es aber im Nahrungsergänzungsmittel nachgewiesen Phera-Plex, Ergomax LMG war auch am Aufkleber zu finden aber mit alter Nomenklatur 17α-methyl-etiocholane-2-ene-17β-ol 66