Der Herpes zoster wird durch

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1 Peter Wutzler 1 Wolfgang Meister 2 Der Herpes zoster wird durch endogene Reaktivierung des nach der Primärinfektion latent in Ganglienzellen persistierenden Varicella-Zoster-Virus ausgelöst. Vielfältige, uncharakteristische Beschwerden, die besonders in der präeruptiven Phase auftreten, veranlassen die meisten Patienten, einen Arzt aufzusuchen. Zur gezielten antiviralen Therapie stehen mit Famciclovir, Valaciclovir und Brivudin selektive Virostatika zur oralen Anwendung zur Verfügung, deren Wirkung auf die akuten Zosterbeschwerden der des intravenös applizierten Aciclovir entspricht (1, 8, 1). Wie neuere Studien zeigen, kann bei frühzeitigem Therapiebeginn neben dem akuten Zosterschmerz auch die postzosterische Neuralgie (PZN), die als eine der bedeutendsten Komplikationen im Zosterverlauf bei bis zu 7 der älteren Patienten auftritt (4, 5), günstig beeinflußt werden (1, 8). Während über die Behandlungsbedürftigkeit schwerer Zostererkrankungen bei Immunsupprimierten kein Zweifel besteht, fehlen bislang verläßliche Parameter, die im Einzelfall eine Risikoabschätzung, vor allem bezüglich der PZN, erlauben. Die Kenntnisse über die Epidemiologie des Zoster basieren vor allem auf 3 bis 4 Jahre alten Beobachtungen aus Großbritannien und den USA (3, 9). Die retrospektive Auswertung von Zosterfällen, die im Zeitraum von 1945 bis 1959 im Raum Rochester (Minnesota, USA) auftraten, ergab eine jährliche Inzidenz von 1,3 pro 1 Personen in der allgemeinen Bevölkerung (9). Kürzlich wurde in einer im Rahmen eines Gesundheitsüberwachungsprogrammes in den USA durchgeführten Studie eine um 64 höhere Inzidenzrate von Zosterfällen ermittelt (2). M E D I Z I N Herpes zoster Symptomatologie, demographische Daten und prognostische Faktoren Ergebnisse einer prospektiven Studie an ambulanten Zosterpatienten in Deutschland Etwa jeder fünfte Mensch erkrankt während seines Lebens einmal an Herpes zoster. Die häufigste Komplikation dieser endogenen Virusinfektion ist die postzosterische Neuralgie, die bei bis zu 7 der Patienten auftreten kann. Das größte Risiko, nach dem akuten Zoster eine Neuralgie zu entwickeln, besteht für über 5jährige Frauen, die mehr als 5 teilweise hämorrhagische Effloreszenzen in kranialen oder sakralen Dermatomen aufweisen und die in der Prodromalphase unter dermatomalen Schmerzen leiden. Eine Risikoabschätzung beim ersten Arztbesuch wird durch Bewertung relevanter klinischer und anamnestischer Daten mittels eines Score-Systems möglich. 1 Institut für Antivirale Chemotherapie/Zentrum für klinisch-theoretische Medizin (Direktor: Prof. Dr. med. Peter Wutzler), Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität Jena 2 SmithKline Beecham Pharmaceuticals, München Mit der vorliegenden Studie sollte an ambulant behandelten Zosterpatienten geprüft werden, ob sich auch andere wesentliche epidemiologische Daten mit klinischer Relevanz verändert haben. Dazu wurden 486 Ärzte unterschiedlicher Fachrichtungen aus dem gesamten Gebiet der Bundesrepublik aufgefordert, die entsprechenden Daten aller ambulanten Zosterpatienten ihrer Prais zu erheben. Von den Patienten, die keine systemische antivirale Therapie erhielten, sollten außerdem potentielle Risikofaktoren für das Auftreten einer PZN ermittelt werden. Auf der Grundlage dieser Angaben war ein für die tägliche klinische Prais brauchbares Bewertungsschema für Therapieentscheidungen zu entwickeln. Methodik Studienplan Die Studie wurde als prospektive Beobachtungsstudie an ambulanten Patienten mit der klinischen Diagnose Herpes zoster vom Arbeitskreis Zoster der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V. und der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung in der Deutschen Gesellschaft für Dermatologie konzipiert. Studiendurchführung und Analyse der Daten erfolgten von der Gesellschaft für angewandte Mathematik und Informatik (gmi) (6, 7). Die angestrebte Auswahl der Studien-Ärzte erfolgte randomisiert aus dem gesamten Bundesgebiet mit dem Ziel, eine Teilnahme von Vertretern der einzelnen Fachrichtungen entsprechend der behandelten Zosterfälle zu gewährleisten. Auf der Basis von Marktforschungsdaten ergab sich folgende Verteilung: 5 Hausärzte, 33 Dermatologen und 17 Internisten. Es war vorgesehen, bei der ersten Konsultation Angaben über Demographie, Anamnese (zum Beispiel maligne Erkrankungen, Diabe- Deutsches Ärzteblatt 94, Heft 17, 25. April 1997 (45) A-1129

2 tes mellitus, Allergien, immunsuppressive Therapie), Beschwerden in der Prodromalphase, Schmerzen, klinische Symptome und Beschaffenheit des Eanthems zu erfassen. Empfehlungen oder Ausschlußkriterien bezüglich einer systemischen oder lokalen virostatischen Therapie oder der Behandlung mit Analgetika gab es nicht. Während der zweiten Konsultation zum Zeitpunkt der Verkrustung erfolgte die Beurteilung der Zostereffloreszenzen (Anzahl der Läsionen, Zeitpunkt der Verkrustung), die Erfassung von Komplikationen wie kutane Disseminierung, Augenbefall oder Paresen sowie die Einstufung des Zoster-assoziierten Schmerzes. Vier bis fünf Wochen nach der vollständigen Verkrustung wurden die Patienten nach noch vorhandenen Schmerzen zur Erfassung der PZN befragt (Datenerhebungsbogen kann von den Autoren angefordert werden). Die Bewertung von Risikofaktoren wurde prospektiv auf Patienten ohne systemische antivirale Therapie begrenzt. Modell zur Risikovorhersage der postzosterischen Neuralgie Alle bei Erstkonsultation erhobenen Daten galten als mögliche prognostische Faktoren für das Auftreten einer PZN. Über eine schrittweise Auswahlprozedur wurden bei den Patienten ohne virostatische Therapie multivariate Prognosefaktoren selektiert. Die Schätzung der zugehörigen Koeffizienten vervollständigte das Vorhersagemodell (7). Zur Validierung des Modells wurde das individuelle PZN-Risiko für jeden Patienten einer Validierungsgruppe (¼ der Gesamtstichprobe) anhand des für die Analysegruppe (¾ der Gesamtstichprobe) ermittelten Score kalkuliert. Die erwarteten Ergebnisse wurden mit den beobachteten PZN-Fällen verglichen. Ergebnisse Studienpopulation An der prospektiven Beobachtungsstudie nahmen Patienten teil, die zwischen September 1994 und Grafik männl. Patienten, n = 912 weibl. Patienten, n = 1146 männl. Bevölkerung, n = 39,2 1 6 weibl. Bevölkerung, n = 41,8 1 6 März 1995 einen Arzt aufgesucht haben. Von angeschriebenen Ärzten forderten 582 die Studienunterlagen an, und 486 Ärzte der Fachrichtungen Dermatologie (48 ), Allgemeinmedizin (44 ) und Innere Medizin (acht ) beteiligten sich an der Studie. Dem Daten-Management-Zentrum gingen nach der ersten, zweiten und dritten Visite die Erfassungsbögen von 2 63, 2 48 und 2 14 Patienten zu. 64 der Patienten wurden von Dermatologen betreut, 31 von Hausärzten und fünf von Internisten. < >7 Alter (Jahre) Altersverteilung der Zosterpatienten im Vergleich zur deutschen Allgemeinbevölkerung (Stand: 1993) Grafik Lokalisation Demographische Daten In der Graphik 1 ( Geschlechtsbezogene Altersverteilung der Zosterpatienten) wird die altersabhängige Zunahme der Anzahl der regi- Ragozzino et al., 1982 (n = 59) Hope-Simpson, 1975 (n = 322) Eigene Ergebnisse (n = 263) thorakal kranial zervikal lumbal sakral keine Angaben Lokalisation des Herpes zoster im Vergleich zu anderen Studien A-113 (46) Deutsches Ärzteblatt 94, Heft 17, 25. April 1997

3 strierten Zostererkrankungen dargestellt. Der um 1,8 höhere Anteil weiblicher Patienten spiegelt, wie ein Vergleich der geschlechtsbezogenen Altersverteilung zeigt, die Grafik thorakal kranial zervikal lumbal sakral < 1 Jahre 1-19 Jahre 2-29 Jahre Altersabhängigkeit der Lokalisation des Herpes zoster Lokalisation 3-39 Jahre 4-49 Jahre 5-59 Jahre 6-69 Jahre 7-79 Jahre 8-89 Jahre Tabelle 1 Komplikationen (mit Ausnahme der postzosterischen Neuralgie) im Verlauf des Herpes zoster Komplikation Anzahl der Fälle Angaben vom Angaben vom Insgesamt 1. Arztbesuch 2. Arztbesuch n = 2 63 n = 2 48 Viszerale Beteiligung Zoster ophthalmicus Zoster oticus Paresen Ausdehnung auf weitere Dermatome n.a.* Andere (nicht näher spezifiziert) Komplikationen insgesamt n. a.* nicht auswertbar Situation in der Gesamtpopulation wider. Mit 2 waren Patienten unter 3 Jahren häufiger als erwartet vertreten. Bei den Patienten lagen folgende Grundleiden vor: Die häufigsten Leiden bezogen sich auf maligne Erkrankungen (5,1 ), gefolgt von insulinabhängigem Diabetes mellitus (5, ), Allergie (12,4 ) sowie Neurodermitis (5,5 ). Bei 1,5 der Patienten wurde eine Radio-Chemotherapie und bei 2,7 eine medikamentöse immunsuppressive Therapie durchgeführt. Klinische Manifestation des Herpes zoster Prodromalphase Hauptsymptome in der Prodromalphase waren brennender Schmerz im betroffenen Dermatom bei 81,6 sowie unspezifische, grippeähnliche Beschwerden mit Kopf- und Gliederschmerzen bei 38,9 der Patienten. Weiterhin wurden Paresthesien (33 ), Abgeschlagenheit (44,9 ), Nachtschweiß (19,2 ), erhöhte Körpertemperatur (13,6 ) und Übelkeit (1,6 ) angegeben. Manifestation des Herpes zoster Die für den Zoster charakteristischen, asymmetrischen, mit einem Dermatom assoziierten Hautläsionen wiesen zum Zeitpunkt der Erstkonsultation unterschiedliche Entwicklungsstadien auf. So konsultierte mindestens ein Viertel der Patienten den Arzt frühestens drei Tage nach dem Auftreten von Vesikeln. In 66 der Fälle war nur ein Dermatom betroffen, bei 31,2 der Patienten erstreckten sich die Effloreszenzen auf zwei benachbarte Hautareale. Eine Disseminierung oder besonders ausgeprägte Hautläsion wurde bei 2,8 der Patienten beobachtet. Am häufigsten war der Zoster in thorakalen Dermatomen lokalisiert, wohingegen er am seltensten im sakralen Bereich auftrat. In Graphik 2 sind diese Daten den Ergebnissen aus den Studien von Hope-Simpson (1975) und Ragozzino et al. (1982) gegenübergestellt. Obwohl aufgrund der methodischen Unterschiede ein statistischer Vergleich nicht geführt werden konnte, wird, abgesehen von der möglicherweise etwas höheren Inzidenz kranialer, lumbaler und sakraler Lokalisationen, eine gute Übereinstimmung erkennbar. Die Lokalisation des Zoster läßt eine Altersabhängigkeit erkennen. So wurden mit zunehmendem Lebensalter häufiger kraniale und Deutsches Ärzteblatt 94, Heft 17, 25. April 1997 (47) A-1131

4 Grafik Nicht klassifizierter Dermatomschmerz Prodromalphase 1. Arztbesuch 2. Arztbesuch 4-5 Wochen nach Verkrustung n = 263 n= 263 n = 248 n = 214 Unerträgliche Schmerzen trotz Schmerzbehandlung Schmerzbehandlung erfolgreich Keine Schmerzbehandlung erforderlich Intensität des Zosterschmerzes. Schmerzkategorien: schwer: Unerträgliche Schmerzen trotz Schmerzbehandlung; mäßig: Schmerzbehandlung erfolgreich; leicht: keine Schmerzbehandlung erforderlich seltener thorakale Dermatome befallen (Graphik 3). Hämorrhagische Läsionen fanden sich in 16,2 der Fälle. Die Mehrzahl der Patienten (53,7 ) hatte weniger als 25 Effloreszenzen. 32,8 der Patienten wiesen 25 bis 5 Läsionen auf, 1,8 51 bis 1 und 2,7 mehr als 1. Die Komplikationen im Zosterverlauf sind in Tabelle 1 dargestellt. Zoster-assoziierter Schmerz Nahezu alle Patienten gaben Schmerzen unterschiedlicher Intensität im betroffenen Hautareal an (Graphik 4). Es zeigte sich, daß die Anzahl der Patienten mit Schmerzen in der Prodromalphase identisch war mit der Anzahl derer, die auch bei der Erstkonsultation über Schmerzen klagten. Nicht durch Analgetika zu beeinflussende Schmerzen hatten 7,5 der betroffenen Patienten. Die Inzidenz der postzosterischen Neuralgie, definiert als Schmerzen, die noch vier bis fünf Wochen nach der Verkrustung bestehen, betrug 28,4. Postzosterische Neuralgie bei Patienten ohne virostatische Therapie Insgesamt wurden alle 635 Zosterpatienten, die keine virostatische Therapie erhielten, in die Analyse einbezogen. Von 16 in der univariaten Analyse als signifikant befundenen Faktoren erwiesen sich nach Prüfung mittels multivariater Analyse nur Geschlecht, Alter, Anzahl der Läsionen, Lokalisation, hämorrhagische Läsionen und Schmerz in der Prodromalphase als Risikofaktoren bezüglich der Entwicklung einer PZN (7). Da 96 der Patienten, die keinen Schmerz beim Grafik 5 Erstbesuch angaben, auch keine PZN entwickelten, wurde bei der Erstellung des Modells nur von den Patienten mit Schmerz ausgegangen. Der Patient mit akutem Zosterschmerz und dem höchsten Risiko, eine PZN zu entwickeln, ist demnach weiblich, älter als 5 Jahre, hat mehr als 5 Effloreszenzen, die Läsionen sind hämorrhagisch, kraniale oder sakrale Dermatome sind befallen, und es bestanden Schmerzen in der Prodromalphase. Die Validierung des Modells ergab eine sehr gute Übereinstimmung bezüglich des Vergleichs von erwarteten und beobachteten Fällen in allen Tabelle 2 Score-System zur Kalkulation des individuellen Risikos bezüglich der Entstehung einer postzosterischen Neuralgie (PZN) für einen Patienten mit akutem Zosterschmerz Risikofaktor Alter über 5 Jahre 9 Dermatomaler Schmerz 9 Weibliches Geschlecht 8 Anzahl der Effloreszenzen mehr als 5 8 Hämorrhagische Effloreszenzen 8 Kraniale oder sakrale Lokalisation des Eanthems 6 Score Beispiel: eine 6jährige Patientin mit Schmerzen in der Prodromalphase und wenigen hämorrhagischen Effloreszenzen im thorakalen Bereich hat einen Score von = 34. Risiko-Kategorien. Unter dieser Voraussetzung kann die Risikovorhersage eine brauchbare Entscheidungshilfe für die antivirale Therapie sein. p,9 fehlend gering Risiko mäßig deutlich hoch,8,7,6,5,4,3,2, p = Wahrscheinlichkeit, mit der sich eine PZN entwickelt Anzahl der Punkte im Score-System Risikobewertung bezüglich der postzosterischen Neuralgie (PZN) anhand der Kategorien des Score-Systems A-1132 (48) Deutsches Ärzteblatt 94, Heft 17, 25. April 1997

5 /FÜR SIE REFERIERT Das auf Grundlage der Regressionskoeffizienten für den praktischen Gebrauch entwickelte Score-System ist in Tabelle 2 dargestellt. Dieser Score kann problemlos in Bezug zum jeweiligen kategorisierten Risikobereich in eine Graphik übertragen werden, die sich einfach als Bewertungsgrundlage handhaben läßt (Graphik 5). Diskussion In der vorliegenden Studie werden Epidemiologie, klinisches Bild und Prodromalphase des Herpes zoster aus der Sicht des behandelnden Arztes analysiert. Aussagen zur Inzidenz oder Prävalenz der Erkrankung in der Allgemeinbevölkerung sind unter dem gegebenen Studiendesign nicht möglich. Vor dem Hintergrund einer kürzlich publizierten Studie, die einen deutlichen Anstieg der Zosterinzidenz in der Allgemeinbevölkerung im Vergleich zu der Situation von vor 3 bis 4 Jahren ausweist, haben die aktuellen Daten über subjektive Beschwerden und klinische Symptomatik des Zoster besondere Bedeutung (2). Wie in anderen Studien auch, gehörten die meisten Zosterpatienten zu den hohen Altersgruppen (2, 3, 9). Die Vorstellung aber, der Herpes zoster sei eine Erkrankung des höheren Lebensalters, ist so nicht zutreffend, denn 25,3 der ambulanten Patienten dieser Studie waren jünger als 4 Jahre. Der größere Anteil von Frauen unter den Zosterpatienten der höheren Altersgruppen überrascht in Anbetracht der höheren Lebenserwartung des weiblichen Geschlechts nicht. Brennender Schmerz, mit 81,6 das häufigste Symptom in der Prodromalphase, begleitet von unspezifischen, grippeähnlichen Beschwerden, veranlaßten 22,8 der Patienten, den Arzt aufzusuchen. Die Rate komplizierter Zosterverläufe war mit 1 unerwartet hoch. Auffallend häufig wurden ein Zoster oticus und Zoster ophthalmicus festgestellt. Ob diese Befunde auf einen Trend hinweisen, müßte in weiteren Untersuchungen noch geklärt werden. Neben den Hautläsionen war es vor allem der Schmerz, der die Patienten beeinträchtigte. Das gilt besonders für die PZN, an der 28,4 der Patienten litten. Über vergleichbare Raten berichteten Tyring und Mitarbeiter (1995), während in einer älteren Studie deutlich niedrigere Raten von 14,5 gefunden wurden (3). Es zeigte sich, daß die Entstehung der PZN von einer Reihe von Faktoren abhängt, die sich bereits bei der Erstkonsultation erfassen und nach einem Score-System bewerten lassen. Das individuelle Risiko, eine PZN zu entwickeln, kann für jeden Patienten mit akutem Zosterschmerz nach diesem Score-System kalkuliert oder nach Übertragung in eine Risikographik abgelesen werden. Die Ergebnisse zweier klinischer Studien an Zosterpatienten weisen einen positiven Einfluß einer frühzeitigen systemischen antiviralen Therapie auf die PZN aus (1, 8). Die Risikoabschätzung könnte somit zur individuellen Therapieentscheidung beitragen. Außerdem sind solche Daten als Basis für Design und Auswertung von klinischen Studien zur Therapie des Herpes zoster geeignet. Unter Mitarbeit von Prof. A. Neiß (München), Prof. G. Gross (Rostock), Prof. H.-W. Doerr (Frankfurt a. M.), Prof. W. Höbel (München), Prof.J.-P. Malin (Bochum), Dr. J. von Essen (Hamburg), Dr. B.-Y. Reimann (München), Dr. C. Witke (München). Arbeitskreis Zoster, Sektion Virologie der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V. und Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung in der Deutschen Gesellschaft für Dermatologie. Die Durchführung der Studie wurde durch Smith- Kline Beecham Pharmaceuticals unterstützt. Bei der H.-heilmannii-Gastritis handelt es sich wahrscheinlich um eine primäre Zoonose, die von Hunden und Katzen übertragen wird. Im Gegensatz zur H.-pylori-Gastritis ist die H.-heilmannii-Gastritis häufig fokal auf das Antrum beschränkt und milder ausgeprägt. Ein Zusammenhang mit der Ulkuskankheit findet sich nicht, auch eine erosive Gastritis wird bei H.-heilmannii-Infektion nur angetroffen, wenn gleichzeitig ASS oder Zitierweise dieses Beitrags: Dt Ärztebl 1997; 94: A [Heft 17] Literatur 1. Beutner KR, Friedman DJ, Forszpaniak C, Andersen PL, Wood MJ: Valaciclovir compared with acyclovir for improved therapy of herpes zoster in immunocompetent adults. Antimicrob Agents Chemother 1995; 37: Donahue JG, Choo PW, Manson JE, Platt R: The incidence of herpes zoster. Arch Intern Med 1995; 155: Hope-Simpson RE: Post-herpetic neuralgia. J R Coll Gen Pract 1975; 25: Kost RG, Straus SE: Postherpatic neuralgia pathogenesis, treatment, and prevention; review article. N Engl J Med 1994; 335: Malin J-P: Die postzosterische Neuralgie weiterhin ein therapeutisches Problem. Dt Ärztebl 1996; 93: A [Heft 19]. 6. Meister W, Neiß A, Gross G et al.: Epidemiology of zoster in ambulatory patients. A physican-based survey in Germany (zur Publikation eingereicht). 7. Meister W, Neiß A, Gross G et al.: Prognostic factors of postherpetic neuralgia in ambulatory patients (zur Publikation eingereicht). 8. Tyring S, Barbarash RA, Nahlik JE et al.: Famciclovir for the treatment of acute herpes zoster: Effects in acute disease and postherpatic neuralgie. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995; 123: Ragozzino MW, Melton LJ, Kurland, Chu CP, Perry HO: Population-based study of herpes zoster and its sequelae. Medicine1982; 61: Wutzler P, De Clercq E, Wutke K, Färber I: Oral brivudin vs. intravenous acyclovir in the treatment of herpes zoster in immunocompromised patients: a randomized doubleblind trial. J Med Virol 1995; 46: Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Peter Wutzler Institut für Antivirale Chemotherapie/Zentrum für klinisch-theoretische Medizin Klinikum der Friedrich-Schiller- Universität Jena Nordhäuser Straße Jena H.-pylori- und H.-heilmannii-Gastritis nichtsteroidale Antirheumatika eingenommen werden. Möglicherweise findet sich jedoch das MALT-Lymphom des Magens häufiger bei dieser Infektion. w Stolte M et al.: A Comparison of Helicobacter pylori and H. heilmannii Gastritis, A Matched Control Study Involving 44 Patients. Scand J Gastroenterol 1997; 32: Prof. Dr. med. M Stolte, Pathologisches Institut, Städtische Krankenanstalten, Preuschwitzer Str. 11, Bayreuth. Deutsches Ärzteblatt 94, Heft 17, 25. April 1997 (49) A-1133