Porphyrine im Urin. Biomarker zur Erfassung von Schwermetallund Xenobiotika-Belastungen. Fachinformation 0082

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1 Porphyrine im Urin Biomarker zur Erfassung von Schwermetallund Xenobiotika-Belastungen

2 2 Porphyrine im Urin Biomarker zur Erfassung von Schwermetall- und Xenobiotika-Belastungen Für die Abschätzung einer individuellen Exposition gegenüber toxisch relevanten Stoffen ist neben einer ausführlichen umweltmedizinischen Anamnese die Einleitung von labordiagnostischen Maßnahmen unabdingbar. Die Auswahl und der Einsatz umwelttoxikologischer Untersuchungen wird allerdings dadurch erschwert, dass die Betroffenen in den seltensten Fällen spezifische Symptome und Beschwerden beschreiben können, die wegweisend wären. In der Regel werden Erscheinungen vorgetragen, die vielen anderweitigen Erkrankungen, Befindlichkeitsstörungen oder dem Ausdruck psychischer Belastungsreaktionen absolut ähnlich sind. Eine Hilfe für die Eingrenzung von Verdachtsdiagnosen können spezielle Screening-Untersuchungen liefern, die Entscheidungshilfen für weiterführende diagnostische Maßnahmen geben. Durch die Bestimmung von Porphyrinen im Urin können die Auswirkungen toxischer Effekte der wichtigsten Schwermetalle und einiger Organochemikalien dargestellt werden, so dass die Methode als ein einfach anzuwendendes, orientierendes Biomonitoring empfohlen werden kann. Von besonderer umweltmedizinischer Bedeutung ist die Vielzahl an Schwermetallen, die sich heute in den verschiedenen Medien wie Staub, Wasser, Boden sowie Nahrungsmitteln in teils bedenklichen Konzentrationen nachweisen lassen. Das daraus resultierende Risiko einer chronischen Schwermetallbelastung betrifft alle Bevölkerungsgruppen, wobei aufgrund des höheren toxikologischen Empfänglichkeitsrisikos Kinder im besonderen Maße gefährdet sind. So besteht der Verdacht, dass beispielsweise der explosionsartige Anstieg von Lern-, Konzentrations- sowie Verhaltensstörungen im Kindesalter auch auf die chronische Exposition mit Schwermetallen und Xenobiotika zurückzuführen ist. Der Abschätzung einer etwaigen umwelttoxikologischen Belastung kommt daher ein sehr hoher Stellenwert zu. Umwelttoxikologische Diagnostik Schwermetalle und viele andere Xenobiotika zirkulieren nur relativ kurzfristig im Blut und entziehen sich somit insbesondere bei chronischer Exposition rasch der Nachweismöglichkeit in spontan entnommenen Blut- oder Urinproben. Eine ausschließliche Bestimmung von Metallen bzw. Xenobiotika im Vollblut, Serum oder Urin ist somit nur bei Verdacht auf eine akute Vergiftung sinnvoll. Zur Abklärung einer chronischen Schwermetallbelastung konnten bisher nur sog. Mobilisationstests herangezogen werden, die mit Hilfe chelatierender Substanzen wie DMPS, DMSA oder EDTA die Eluierung von Elementen ermöglichen, welche in den verschiedenen Geweben deponiert sind. Hierbei werden Schwermetalle durch die orale oder parenterale Gabe der Chelatbildner in wasserlösliche Komplexe überführt und in die Zirkulation zurückgeholt. Dies führt im Falle einer toxischen Belastung zu einer renalen Exkretion der jeweiligen Elemente, so dass diese in erhöhten und nunmehr messbaren Konzentrationen im Urin nachweisbar sind. Der Nachteil dieser Methoden liegt in einem gewissen Nebenwirkungspotenzial der eingesetzten Substanzen sowie der sehr umständlichen Handhabung.

3 3 Biomonitoring durch das Porphyrin-Profil Die Bestimmung von Porphyrinen im Urin ermöglicht erstmals eine aussagekräftige orientierende Diagnostik im Sinne eines Biomonitorings für eine Auswahl von Schadstoffen, die auch ohne den Einsatz von Medikamenten und den damit verbundenen Risiken und Umständlichkeiten auskommt. Die Gabe von Chelatbildnern könnte dadurch auf eine gezielte therapeutische Ausleitung beschränkt werden, die erst beim Hinweis auf eine Schwermetallbelastung aufgrund einer Porphyrinurie mit entsprechender Klinik erfolgt. Info Das hier vorgestellte Porphyrinurie-Profil dient nicht der klassischen Differentialdignostik einer Porphyrie, sondern wird im Sinne eines Biomonitorings zur Erfassung toxischer Effekte von Schwermetallen und Organochemikalien eingesetzt. Hintergrundinformationen zum Porphyrin-Metabolismus finden Sie auf S. 10 f. Das Porphyrinurie-Profil macht sich die Tatsache zu Nutze, dass Schwermetalle und Xenobiotika die Aktivität verschiedener Enzyme der Porphyrin-Biosynthese besonders empfindlich hemmen können. Dadurch werden innerhalb der Porphyrin-Stoffwechselkaskade spezifische Zwischenprodukte nicht mehr weiter umgesetzt und akkumulieren. Letztlich werden die Zwischenprodukte in unphysiologischen Konzentrationen renal ausgeschieden. In Abhängigkeit der toxischen Noxe wird somit ein charakteristisches Porphyrin-Ausscheidungsmuster im Urin sichtbar, was Rückschlüsse auf das gehemmte Enzym bzw. den dafür verantwortlichen Schadstoff ermöglicht. Das Porphyrinurie-Profil ist daher als einfach einzusetzende Screeningmethode sehr gut geeignet, ein umweltmedizinisches Biomonitoring zu ergänzen. In der nachfolgenden Tabelle sind die toxischen Substanzen mit den jeweiligen Prophyrinen assoziiert. Toxin Arsen Quecksilber Blei Hexachlorbenzol Methylchlorid Dioxin Polyvinylchlorid Polybromiertes Biphenyl Porphyrin Uroporphyrin, Coproporphyrin I, Pentacarboxyporphyrin Pentacarboxyporphyrin, Coproporphyrin I + III Coproporphyrin III Uroporphyrin Coproporphyrin I + III Uroporphyrin Coproporphyrin I + III Coproporphyrin I + III Tab. 1: Umwelttoxisch bedingte Porphyrinurien

4 4 Präanalytik und Probenentnahme Präanalytik und Probenentnahme Probenmaterial Probenversand 1. oder 2. Morgenurin, Spontanurin Die Einsendung der Probe(n) sollte gekühlt und lichtgeschützt erfolgen. Abrechnung und Preise Abrechnung und Preise EBM 32302, GOÄ 4125, 3585.H1 Preis Selbstzahler 35,55 Euro Preis Privatpatient 40,89 Euro

5 Abb. 1: Musterbefund: Porphyrine im Urin bei Quecksilber- oder Arsenbelastung 5

6 6 Steckbriefe der Porphyrinurie-assoziierten Schwermetalle und Xenobiotika Arsen (As) gehört zu den Halbmetallen, da es je nach Modifikation metallische oder nichtmetallische Eigenschaften zeigt. Vorkommen: As wird beim Schmelzen von Metallen (z. B. Kupferverarbeitung) sowie bei der Verbrennung fossiler Energieträger frei. Die Weltjahresproduktion liegt bei t. Seit 1974 sind As-haltige Pestizide verboten. Insbesondere für Kinder bedenklich hohe Arsen-Konzentrationen können im Fell ausgestopfter Tiere nachweisbar sein. Eine umweltmedizinische Relevanz haben aufgrund der relativ hohen Anreicherung Fische und Krustentiere, die ihre Nahrung vom Meeresgrund aufnehmen (hoher Arsengehalt in Sedimenten). As und seine Verbindungen wirken bei Menschen eindeutig krebsauslösend. Die Lokalisation der Tumore ist dabei vom Aufnahmeweg abhängig (Inhalation oder orale Aufnahme). Akute und chronische As-Vergiftungen sind in westlichen Industrienationen selten geworden. Demgegenüber steht die chronische Belastung. Hier ist die Symptomatik wie auch bei der chronischen Vergiftung völlig unspezifisch, so dass es nicht möglich ist, ohne Kenntnis einer etwaigen As-Aufnahme das Beschwerdebild einer As-Belastung zuzuordnen. Quecksilber (Hg) ist ein flüssiges Metall. Im Altertum wurde es mit verheerenden Folgen für die Patienten als Heilmittel verwendet. In der Zahnmedizin findet es aber auch heute noch Verwendung. Vorkommen/Anwendung: Hg kommt natürlicherweise als Ion in seiner metallischen, elementaren Form in anorganischen und organischen Verbindungen vor. Durch industrielle Nutzung sowie durch Verbrennung von Kohle, Heizöl und Müll wird Hg auf künstlichem Wege in relevantem Umfang in die Natur gebracht. Bis vor wenigen Jahren wurde Hg als Saatgutbeize in der Landwirtschaft verwendet. Von besonderer Bedeutung für die tägliche Aufnahme sind neben Amalgamfüllungen kontaminierte Nahrungsmittel, wobei Meeresfrüchte das Metall besonders intensiv anreichern. Hg-Vergiftungen sind selten. Demgegenüber stehen die Auswirkungen chronischer Belastungen, wobei organische Hg-Verbindungen aufgrund ihrer Lipidlöslichkeit eine größere Rolle spielen. Organisches Hg durchdringt die Blut- Hirnschranke und kann zu ausgeprägten ZNS-Symptomen führen. Darüber hinaus werden viele unspezifische Allgemeinsymptome beschrieben. Blei (Pb) gehört zu den toxischen Schwermetallen. Vorkommen: Die bedeutendste Quelle für Blei ist heute das Recycling alter Bleiprodukte. Daher bestehen in Deutschland nur noch zwei Primärhütten, die Blei aus Erz herstellen. Seit Einführung von bleifreiem Benzin ist der Eintrag in die Umwelt zwar deutlich zurückgegangen, doch auf den weltweiten Bleiverbrauch hat das keine Auswirkung. Die überwiegende Bleiaufnahme stammt aus der Nahrungskette.

7 7 Blattgemüse, Innereien von Rindern, Roggen-Vollkorn, Kondensmilch, Eier, Seefische, verlötete Konservendosen (wie Tomatenmark) sind die wichtigsten Quellen. Rauchen/ Passivrauchen erhöht die tägliche Bleiaufnahme über die Atemwege erheblich. In Altbauten können noch immer Wasserrohre aus Blei verlegt sein. Blei-Ionen verbinden sich mit Hydroxid-, Phosphat-, Thiound Aminogruppen. Dabei wird u.a. die Bildung von Häm verhindert, so dass unzulänglich ausgebildete Hämgruppen renal ausgeschieden werden und zur Prophyrinurie führen. Bleiintoxikationen führen insbesondere zu ZNS- Symptomen in Form von Hyperaktivität, Stressintoleranz, Weinerlichkeit, Verhaltensstörungen, Ängstlichkeit und Lernstörungen. Darüber hinaus können Polyneuropathien auftreten und endokrinologische Störungen hervorrufen. Hexachlorbenzol (HCB) gehört wie DDT, Lindan oder Pentachlorphenol zu den halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoffen. Bedingt durch den großflächigen Einsatz in der Landwirtschaft, die relativ hohe Flüchtigkeit und den langsamen Abbau im Organismus (biologische Halbwertzeit ca. 3 Jahre) ist HCB heute in der ganzen belebten Umwelt zu finden. Bei Langzeitbelastung mit geringeren Konzentrationen, die im Körper zu einer Aufkonzentrierung in fetthaltigen Geweben führen kann, sind folgende Symptome beschrieben: Schleimhautreizungen erhöhte Hautpigmentierung Blasenbildung der Haut Leberschädigungen Porphyria cutanea tarda Muskelschwund Arthritis Im Tierversuch zeigte sich HCB krebserregend und fruchtschädigend. Möglicherweise löst HCB beim Menschen Krebs aus. Vorkommen: HCB wurde früher gegen Pilzerkrankungen bei Getreide eingesetzt. Seit 1981 ist es in Deutschland als Pflanzenschutzmittel nicht mehr zugelassen. Darüber hinaus wurde es in Holzschutzmitteln und als Zusatzstoff für PVC, Isolationsmaterialien oder Klebstoffen verwendet. HCB entsteht auch als Nebenprodukt bei der Kunststoff- und Lösemittelherstellung. Methylchlorid ist die häufigste chlorhaltige, gasförmige Verbindung in der Atmosphäre. Vorkommen: Neben den industriellen Quellen tragen natürliche Emissionen aus immergrünen Bäumen, aber auch aus anderen

8 8 Pflanzen wie Kartoffeln zu einem bedeutenden Vorkommen bei. Chlormethan wird als Methylierungsmittel in der organischen Chemie, zur Veresterung von Alkoholen und Phenolen sowie bei der Silikonherstellung eingesetzt. Methylchlorid löst Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) aus und schädigt Leber, Niere und Herz. Methylchlorid gilt als Stoff mit krebserzeugendem Potenzial und wirkt fruchtschädigend. Dioxine entstehen unvermeidlich als Nebenprodukte bei der Herstellung chlororganischer Chemikalien oder bei beliebigen Oxidationsreaktionen von Kohlenwasserstoffverbindungen in Anwesenheit von Chlorverbindungen. Vorkommen: Dioxine sind persistent in der gesamten Umwelt, in Pflanzen, Tieren, Menschen. Aus diesem Grund lässt sich die Dioxin-Aufnahme nicht vermeiden. Die Verteilung geschieht hauptsächlich über die Luft sowie über kontaminierte Staubpartikel. Lunge, Nase und Schilddrüse. Mögliche Fehlbildungen bei Ungeborenen stellen Gaumenspalten, Nierenschäden und Störungen der Knochenbildung dar. Polybromierte Biphenyle (PBB) sind durch eine hohe chemische Stabilität gekennzeichnet, biologisch kaum abbaubar und reichern sich im Fettgewebe an. Vorkommen: Ihren Einsatz finden PBBs als Flammschutzmittel sowie als Weichmacher in Kunststoffen. Sie dienen als Ersatzstoffe für polychlorierte Biphenyle (PCB). PBBs stehen im Verdacht, toxisch und karzinogen sowie leberschädigend zu sein. Außerdem werden toxische Eigenschaften mit Folgen wie Gedächtnis- und Muskelschwäche sowie Immundefekten vermutet. Dioxine gehören zu den giftigsten Substanzen. Sie rufen bereits knapp über der Nachweisgrenze Immunstörungen hervor. Chronische Belastungen führen zu Veränderungen im Blutbild, Leberstörungen, Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems sowie der Haut und der Haare. Dioxin-verursachte maligne Tumore entstehen bevorzugt im Bereich Leber, Abb. 2: PBB wird häufig als Flammschutzmittel in Leiterplatten verwendet.

9 9 Therapeutische Möglichkeiten zur Entgiftung DMPS In Abhängigkeit von der Anamnese, dem klinischen Bild und dem Porphyrinurie-Ausscheidungsmuster kann durch die Gabe von DMPS eine Schwermetallausleitung, die im Rahmen des sog. DMPS-Tests gleichzeitig der diagnostischen Einschätzung des Belastungsgrades dient, in Erwägung gezogen werden. Info Eine Testanleitung finden Sie im Downloadcenter unter Sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe Sekundäre Pflanzenstoffe aus der Gruppe der Glucosinolate sowie Mikronährstoffe zur Optimierung der Glutathionsynthese sind zur spezifischen Unterstützung der Entgiftungskapazität unersetzlich. Die Aktivität der Entgiftungsenzyme der Phase-II werden durch sekundäre Pflanzenstoffe aus der Gruppe der Glucosinolate induziert. Zum einen kann die tägliche Ernährung mit besonders glucosinolatreichen Nahrungsmittel gestaltet werden (Gartenkresse, Meerrettich, Rosenkohl, Weißkohl, Brokkoli, Kohlrabi), zum anderen sollten entsprechende Supplemente eingesetzt werden. α-liponsäure Der antioxidativ wirksamen α-liponsäure kommt eine wichtige Rolle in der Regeneration von Glutathion zu. α-liponsäure gilt als vitaminähnliche, aber endogen gebildete Substanz mit Coenzymfunktion. Insbesondere Patienten mit Lebererkrankungen, Diabetes mellitus, Arteriosklerose und Polyneuritis weisen häufig erniedrigte Spiegel auf. Die reduzierte Form von α-liponsäure, die Dihydroliponsäure, fungiert als Chelatbildner, so dass sich beispielsweise Thiogamma -Infusionen sehr gut zur Schwermetallentgiftung eignen. Darüber hinaus werden neben Glutathion auch andere antioxidative Vitamine wie Vitamin C und E durch α-liponsäure recycelt. GANZIMMUN empfiehlt in Abhängigkeit des Befundes zwischen 5 und 10 Infusionen bei 1 bis 2 Anwendungen pro Woche.

10 10 Basentherapie Schwermetalle werden über die Niere der endgültigen Ausscheidung zugeführt. Allerdings beeinflusst der UrinpH die endgültige Exkretion der Toxine. Daher kann durch Einflussnahme auf den Urin-pH die Schwermetallausscheidung forcieren. Perry berichtete bereits Ende der fünfziger Jahre über die Möglichkeit, mittels Alkalisierung des Urins eine erhöhte Ausscheidung von Cadmium, Blei, Molybdän und Zinn zu bewirken. Im Rahmen einer Schwermetallausleitung kann daher neben α-liponsäureinfusionen die intermittierende Alkalisierung des Urins empfohlen werden. Info Weiterführende Informationen zum Thema Biochemie der Entgiftung finden Sie in der gleichnamigen Fachinformation, die Sie unter Tel. +49-(0) anfordern können oder unter zum Download bereitsteht. Empfehlung: Bicanorm -Tabl. (apothekenüblich) Hintergrundinformation: Der Porphyrin-Metabolismus Porphyrine und Häme Porphyrine sind organische Farbstoffe, die aus einem Tetrapyrrolring bestehen. Mit einem Eisen als Zentralatom bilden sie den Häm-Bestandteil des Hämoglobins, das dem Blut seine rote Farbe gibt und für dessen Fähigkeit zum Sauerstofftransport verantwortlich ist. Häme finden sich jedoch auch als prosthethische Gruppe von Enzymen der Entgiftung und der Atmungskette wie der Katalase und der Gruppe der Cytochrome. Offenkettige Abbauprodukte des Hämoglobins sind für die Färbung von Urin, Stuhl und Galle verantwortlich und führen bei gestörtem Abbau des Häms z.b. im Rahmen einer Hepatitis zur Gelbfärbung der Haut. Störungen der Hämbiosynthese: Porphyrie und Porphyrinurie Die Biosynthese des Häms erfolgt ausgehend von Glycin und Succinyl-CoA in einer achtstufigen Synthesekette, deren Enzyme im Mitochondrium und dem Zytosol lokalisiert sind (s. Abb. 3). Liegt eine Störung dieses anabolen Stoffwechsels vor, spricht man von einer Porphyrie. Porphyrien kommen als hereditäre Erkrankungen oder toxische Störungen der Hämoglobinsynthese vor. Sie können anhand der vorwiegenden Lokalisation des Synthesedefekts in erythropoetische und hepatische Typen oder anhand der Symptomatik in eine akute oder kutane Porphyrie eingeteilt werden. Während das akute Syndrom durch abdominale Koliken und Panneuropathien gekennzeichnet ist, geht die kutane Form mit einer stark erhöhten Lichtsensibilität einher.

11 11 Mitochondrium HÄM Glycin + Succinyl-CoA Ferrochelatase Protoporphyrino ALS-Synthase Protoporphyrinogen-Oxidase δ-aminolaevulansäure Protoporphyrinogen IX PBG-Synthase Coproporphyrinogen-Oxidase Blei Quecksilber Methylchlorid Polyvinylchlorid Polybromiertes Biphenyl Porphobilinogen Porphyrinogen-Desaminase Hydroxymethylbilan Coproporphyrin III Coproporphyrin I Arsen Quecksilber Methylchlorid Polyvinylchlorid Polybromiertes Biphenyl Uroporphyrinogen-Synthase/-Cosynthase Uroporphyrin III Arsen Quecksilber Arsen Dioxin Hexachlorbenzol Uroporphyrinogen Decarboxylase Heptacarboxyporphyrin Hexacarboxyporphyrin Pentacarboxyporphyrin Cytosol Arsen Hexachlorbenzol Abb. 3: Schadstoffabhängige Entstehung von Porphyrinurien durch Hemmung der Hämbiosynthese. Quelle: Modifizierte Darstellung der Vorlage von M. Doss und R.S. Lord Literaturangaben Böse-O`Reilly, S., Kammerer, S.: Umweltmedizin. Befund, Diagnostik- Therapie, Prävention. Lübeck; Stuttgart; Jena; Ulm: G. Fischer, Doss, M.: Porphyrinstoffwechsel. In: H. Greiling, A.M. Gressner (Hrsg): Lehrbuch der klinischen Chemie und Pathobiochemie, 2. Aufl. Stuttgart, New York: Schattauer, Lord, R.S., Bralley, J.A.: Laboratory evaluation for integrative and functional medicine, 2. Aufl., Duluth, Georgia: Metametrix Institute, Martin, M. (Hrsg.): Labormedizin in der Naturheilkunde, 3. Auflage, Urban & Fischer, München Neuburger, N.: Kompendium Umweltmedizin. Hamburg: medi, Rabinowitz, M. B.: Toxicokinetics of bone lead. In: Environmental Health Perspectives (1991), Streit, N.: Lexikon Ökotoxikologie. Weinheim, New York, Basel, Cambridge: VCH, Wilhelm, M., Ewers, U.: Umweltschadstoffe. IV-3: Metalle/Blei. 1. Erg. Lfg. 6/93. In: Wichmann: Handbuch der Umweltmedizin: Toxikologie, Epidemiologie, Hygiene, Belastungen, Wirkungen, Diagnostik, Prophylaxe. Landsberg/Lech: ecomed, 1993.

12 Ansprechpartner Bei der GANZIMMUN AG sind Sie gut beraten! Ihre persönlichen Ansprechpartner zu allen Fragen: Kundenbetreuung bei Fragen zu Service, Befund, (Express-) Versand etc. Tel Fax bundesweiter wissenschaftlicher Außendienst fordern Sie Ihre persönliche Betreuung an unter Tel wissenschaftliche und medizinische Beratung täglich von 8 18 Uhr kostenlose medinfo-hotline: medwiss@ganzimmun.de GANZIMMUN-Akademie Tel Fax seminar@ganzimmun.de Buchhaltung bei Fragen zur Abrechnung von Selbstzahlern und Privatpatienten Tel bei Fragen zur Abrechnung von Kassenleistungen Tel buchhaltung@ganzimmun.de Impressum Herausgeber GANZIMMUN Diagnostics AG Hans-Böckler-Straße Mainz Tel Fax info@ganzimmun.de Bestellung von kostenlosen Probennahmeund Versandmaterialien Tel Fax versand@ganzimmun.de Ärztlicher Leiter Dr. med. Ralf Kirkamm Verantwortlich Dr. med. Ralf Kirkamm Autoren Dipl.-Biol. Adelheid Schaffner Michael Martin Bildnachweis shutterstock GANZIMMUN AG Nachdruck verboten, FIN 0082, Stand April 2013