Sepsis bei Neugeborenen Early und Late onset

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1 Sepsis bei Neugeborenen Early und Late onset Christoph Härtel Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Lübeck Bad Honnef Symposium 2010 Infektionen in der Schwangerschaft und neonatale Infektionen

2 Perinatale Infektion und Outcome Leviton et al., Pediatr Res 1999; 46: 566. Grether et al., JAMA 1997; 278: 207. Yoon et al., AJOG 2001; 185: 1130.

3 Sepsis und Outcome Adams-Chapman und Stoll, Curr Opin Infect Dis 2006; 19:290. Graham et al., AJOG 2004; 191: 1305.

4 Infektionen und neurologisches Outcome Outcome Keine Infektion Klinische Infektion Sepsis mit pos. Blutkultur Zerebralparese 181/2144 (8%) 216/1520 (14%) 328/1906 (17%) Kognitive Störung (MDI <70) Psychomot. Störung (PDI <70) 439/2003 (22%) 478/1428 (33%) 661/1791 (37%) 250/1983 (13%) 345/1407 (25%) 472/1762 (27%) Einschränkung Sehen 115/2137 (5%) 165/1520 (11%) 275/1893 (15%) Stoll et al., JAMA 2004; 292:2357.

5 Sepsis bei Neugeborenen Infektionen sind mit nachteilig-neurologischem Outcome assoziiert. 1. Epidemiologie 2. Risikoprofile 3. Prävention

6 Epidemiologie Häufigkeit neonataler Infektionen 2 % aller Feten werden in utero infiziert Bis zu 10% aller Neugeborenen haben eine Infektion im 1. Lebensmonat % aller Neugeborenen haben eine Sepsis

7 Häufigkeit neonataler Infektionen Säuglingsstation Gesunde Säuglinge, kurzer Aufenthalt % Neonatale Intensivstation Frühgeborene, Intensivmaßnahmen, langer Aufenthalt 2-40 %

8 Lübeck Aschaffenburg Regensburg Stuttgart Saarbrücken Kassel Greifswald Hannover-Bult Köln (Uni) Hamburg-Altona Kiel (Uni) Bochum Leipzig Eutin Dresden Berlin-Neukölln Hamburg- Barmbek Rostock Bielefeld Mannheim Hannover MHH Homburg Ulm Dortmund Essen Bonn Leverkusen Marburg Düsseldorf Magdeburg Flensburg Mönchengladbach Deutsches Frühgeborenen-Netzwerk

9 Deutsches Frühgeborenen-Netzwerk GNN 2433 VLBW 28.9 ± 2.7 SSW 1077 ± 295 g 220 Parameter/Kind On-site-Monitoring Schriftliche Auswertung

10 Lebenstag Zeitliches Auftreten der Sepsis % der Fälle mit Blutkultur-positiver Sepsis n= %

11 Early onset Sepsis (n=61, 2.5%) Erregernachweise Anzahl Gruppe-B-Streptokokken 9 (17.6%) Staphylococcus epidermidis 9 (17.6%) Escherichia coli 9 (17.6%) Candida 5 (9.8%) Enterokokken 2 (3.9%) Klebsiella 2 (3.9%) Listeria 2 (3.9%) Pneumokokken 1 (2.0%)

12 Deutsches Frühgeborenen-Netzwerk GNN 35 % Inflammation % EOS % LOS % antibiotisch behandelt 0-5 % Meningitis

13 Late onset Sepsis (n=287, 11.8%) Erreger Anzahl Gruppe-B-Streptokokken 7 (2.4%) Staphylococcus epidermidis 141 (49.1%) Escherichia coli 17 (5.9%) Candida 7 (2.4%) Enterokokken 16 (5.6%) Staphylococcus aureus 38 (13.2%) Klebsiella 20 (7.0%) Serratia 2 (0.7%) Enterobacter 13 (4.5%) Andere 21 (7.3%)

14 Late onset Sepsis und ihre Folgen verlängerte Liegedauer verlängerte Beatmungsdauer erhöhte Mortalität der Frühgeborenen mit LOS zusätzliche Kosten Leroyer et al., J Hosp Infect 1997; 35: 37. Fanaroff et al., Ped Infect Dis J 1998; 17: 593. Stoll et al., Pediatrics 2002; 110: 285. Geffers, Epidemiol Bulletin 2004; 41: 349.

15 Late onset Sepsis - Keimspektrum Erregernachweise % Koagulase-negative 49.1 Staphylokokken (CoNS) Staphylococcus aureus 13.2 Klebsiella spp. 7.0 Escherichia coli 5.9 Enterokokken 5.6 Enterobacter spp. 4.5 Andere 7.3

16 CoNS-Infektionen und chronische Lungenerkrankung Lahra et al., Pediatrics 2009; 123:1314. Härtel et al., Pediatrics 2009; 123: e44720.

17 Klinische Risikofaktoren Neutropenie Haut und Schleimhäute Unreife Gefäßzugänge Parenterale Ernährung Beatmung Antenatale / Postnatale Steroide

18 Risikoprofil - Gestationsalter 20 Frequency of CoNS-Sepsis (%) gestational age (weeks)

19 Risikoprofil - Geburtsgewicht Gewichtsklasse Anzahl Patienten Anzahl aller LOS Anteil der Patienten mit Sepsis (%) < 500g g g Summe

20 Härtel et al., Clin Exp Immunol 2005; 142: 446. Unreife des Immunsystems Interferon-γ produzierende Lymphozyten (%) Frühgeborene Erwachsene Lebensalter (Monate)

21 Genotyp/Phänotyp des Erregers IL-6 protein secretion (pg/ml) p=0.001 p= control strain 1 strain 2 LPS S. epidermidis Härtel et al., Arch Dis Child 2008; 93: F140.

22 Risikofaktoren der Late onset Sepsis Dauer der parenteralen Ernährung Chirurgisch implantierter Venenkatheter Kolonisation der Kathetereintrittsstelle Manipulation der Kathetereintrittsstelle ohne Desinfektion Liegedauer des zentralen Venenkatheters peripherer Arterienkatheter invasive Beatmung und Beatmungsdauer Verweildauer auf der NICU Stoll et al., Pediatrics 2002; 110: 285. Saiman, Curr Opin Paediatr 2006; 18: 101.

23 Zentrumsspezifische Unterschiede p<0.001 > 12.5 Tage <= 12.5 Tage Geschwindigkeit des Nahrungsaufbaus Inzidenz (%) p=0.002 p< Härtel et al., J Ped Gastr Nutr 2009; 48: 464 ZVK Late-onset-Sepsis S. epidermidis-sepsis

24 Risikoprofil Sepsis 1. Frühgeburtlichkeit 2. Klinische Risikofaktoren 3. Lokales Erregerspektrum 4. Zentrumsspezifische Differenzen

25 Genetische Risikofaktoren? Hill AV. The immunogenetics of human infectious diseases. Ann Rev Immunol 1998

26 Frühgeborene als geeignete Kollektive NICU-Standards Inzidenz Phänotypisierung

27 Zwillingsstudien Bhandari et al., Pediatrics 2006; 117: GNN 450 Zwillingspaare < 32 SSW Genetische Einflüsse: 65.2 % BPD 51.9 % NEC 136 Zwillingspaare < 1500 g Häufigkeit Sepsis: monozygot 11.8 % dizygot 15.4 %

28 Kandidatengenpolymorphismen Immunantwort CD14 159C/T IL6-174G/C NOD2-3020insC TLR4-896G Lymphotoxin alpha 250 G/A P-Selectin Thr715Pro Plasminogen-activatorinhibitor 4G/4G Mitochondrial haplotype H Gerinnungssystem Factor-V-Leiden Prothrombin 20210G/A Factor VII 10bp ins/del Factor XIII 34Val/Leu MTHFR 677 C/T Pulmonal ACE-Ins/Del Angiotensin type1-receptor ABCA3-E292V Metabolismus TCF7L2 rs

29 ACE n=1432 Sepsis und Kandidatengen-Polymorphismen PAI n=2350 # FXIII n=2320 * CD14 n=2361 * TNF n=2037 * TLR4 n=2238 IL6 n=1811 FVL n= Pro n=1670 MTHFR n=1386 FVII n=2328 NOD2 n=2366 IL4 n=1729 LTA n=1732 P-Sel n=1382 AT1R n=1622 MTH n=1364 Major Het. Minor

30 Sepsis und Kandidatengene PAI-1 4G4G / 4G5G / 5G5G n=576 / 1146 / %/ 18.0 %/ 21.5 % p= G>A TNF-α AA / GA / GG 1396 / 507 / %/ 15.8 %/ 10.0 % p=0.03

31 Prävention - Nein topische Einreibungen GM-CSF orales Vancomycin, orale Immunglobuline Conner, Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD Saiman, Curr Opin Paediatr 2006; 18: 106.

32 Prävention - Fraglich intravenöse Immunglobuline prophylaktische Antibiotika frühzeitig Muttermilch Probiotika, Impfungen Ohlsson, Cochrane Database Syst Rev. 2010;CD Craft, Cochrane Database Syst Rev. 2000;CD Ronnestad et al. Pediatrics 2005; 115: 269.

33 Prävention - Ja systemische Fluconazol-Gabe Verfügbarkeit von Intensivpflegekräften Clerihew, Cochrane Database Syst Rev. 2007; CD Austin, Cochrane Database Syst Rev. 2009;CD Saiman, Curr Opin Paediatr 2006; 18: 106.

34 Prävention Multizentrische Zusammenarbeit Frequency in % / days to completed enteral feeding Comparison 2003/2004/2005 p<0.001 p<0.001 p-wert, Kruskal-Wallis-Test p=0.03 p=0.006 Full feeds (d) CVL (%) CoNS grampositive sepsis (%) sepsis (%) Härtel et al., J Pediatr Gastroent Nutr 2009; 48:464.

35 Ausblick Multizentrische Zusammenarbeit Veränderungen im Keimspektrum Antibiotika: Verbrauch, Resistenzen Louis Pasteur: Die Mikroben werden das letzte Wort haben

36 Hygiene und Compliance

37 Vielen Dank! Wolfgang Göpel Egbert Herting Klaus Albrecht, Bremen Corinna Gebauer, Leipzig Thomas Höhn, Düsseldorf Evelyn Kattner, Hannover Angela Kribs, Bernhard Roth, Köln Matthias Vochem, Stuttgart Helmuth Küster, Greifswald Jens Möller, Saarbrücken Dirk Müller, Kassel Werner Nikischin, Kiel Thomas Schaible, Mannheim Hugo Segerer, Peter Schindler, Regensburg Jürgen Seidenberg, Oldenburg Norbert Teig, Bochum Axel von der Wense, Hamburg Christian Wieg, Aschaffenburg Anja Sewe, Christiane Staabs Sabine Ziesenitz, Brigitte Ebel Birgit Roenspieß, Sabine Brehm BMBF DFG Universität Lübeck DIVI Dr. Emil-Alexander-Hübner-Stiftung Lübeck-Hilfe für krebskranke Kinder Werner-und-Klara-Kreitz-Stiftung Vielen Dank allen Eltern und ihren Kindern! www. vlbw.de

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