biovis DIAGNOSTIK MVZ _Newsletter 1, 2013 Neue diagnostische Möglichkeiten bei Erkrankungen des autistischen Formenkreises

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1 bio vis Oktober 2013 news biovis DIAGNOSTIK MVZ _Newsletter 1, 2013 Neue diagnostische Möglichkeiten bei Erkrankungen des autistischen Formenkreises Mehr als 1% der Menschen zeigen Erkrankungen des autistische Formenkreises, wobei Männer deutlich häufiger betroffen sind, als Frauen (4:1 bis 8:1). Die Diagnose Autismus wird seit Jahren immer häufiger gestellt (rote Linie). Abbildung 1 zeigt die relative Steigerung in den USA, in den Schuljahren 1992 bis Das dortige Center for Disease Control (CDC) Mehr als Autismus bezeichnet eine Wahrnehmungs- und Informationsverarbeitungsstörung des Gehirns, die sich schon im frühen Kindesalter bemerkbar macht. Die Patienten zeigen Schwächen in sozialer Interaktion und Kommunikation. Oft zeigen sie stereotype Verhaltensweisen und Stärken bei Wahrnehmung und Gedächtnis. Unterschieden werden muss zwischen dem frühkindlichem Autismus und dem Asperger-Syndrom, das oft erst nach einigen Lebensjahren in Erscheinung tritt. Die Symptome und die individuellen Ausprägungen können vielfältig sein, sie können von leichten Verhaltensauffälligkeiten bis zur schweren geistigen Behinderung reichen. Autisten können Inselbegabungen aufweisen. Ihre Interessen sind meist auf wenige Gebiete begrenzt, dort jedoch können sie zum Teil ganz außergewöhnliche Fähigkeiten aufweisen. 50 Prozent der bekannten Inselbegabten sind Autisten.

2 Abb.: Rote Linie: Zahl der Autismus-Diagnosen in den USA. Steigerung relativ zu Quelle: Prozentuales kumulatives Wachstum (%) ( U.S. Schuljahre ) % Prozentuales kumulatives Wachstum (%) % 533% 411% 324% 247% 173% 121% 87% 45% 22% 32% 6% 10% 13% 17% 20% 23% 25% 27% 29% 31% Mehr als 1% der Menschen zeigen Erkrankungen des autistischen Formenkreises, wobei Männer deutlich häufiger betroffen sind, als Frauen (4:1 bis 8:1). Die Diagnose Autismus wird seit Jahren immer häufiger gestellt (rote Linie). Abbildung 1 zeigt die relative Steigerung in den USA, in den Schuljahren 1992 bis Das dortige Center for Disease Control (CDC) gibt einen Anstieg der Fälle von Autismus um 57 % zwischen 2002 und 2006 an [1]. Gastrointestinale Beschwerden bei Erkrankungen des autistischen Formenkreises Häufig weisen Patienten mit Erkrankungen des autistischen Formenkreises gastrointestinale Beschwerden auf. Labordiagnostisch zeigen sich Hinweise auf eine Aktivierung des Mucosa-Immunsystems, auf Schleimirritationen, eine gesteigerte Permeabilität und Veränderungen der Darm- Microbiota. Aufgrund der Microbiota-Veränderungen wurden in der Vergangenheit zum Teil Antibiotika eingesetzt, die auch oft zu einer vorübergehenden Besserung der Beschwerden führten. Im Gegensatz zu Antibiotika vermögen moderne Probiotika nicht nur die Zusammensetzung der Darm- Microbiotia zu beeinflussen, sie haben auch einen immunmodulierenden und schleimhautstabilisierenden Effekt, d.h. sie können 2

3 2. Lactulose-Mannitol-Test Material: Sammelurin Schleimhautirritationen beseitigen und die Durchlässigkeit normalisieren. Bis zu 70% der Kinder mit Autismus klagen über gastrointestinale Beschwerden [2]. Nikolov et al. zeigten, dass autistische Kinder mit gastrointestinalen Beschwerden deutlich mehr Symptome, wie Reizbarkeit, Ängstlichkeit oder sozialem Rückzug [3] zeigten, als Kinder ohne gastrointestinale Beschwerden. Auch eine Studie von Adams et. al. [4] ließ bei 58 Kindern einen eindeutigen Zusammenhang auftretender Beschwerden mit gastrointestinalen Symptomen erkennen. Microbiota- Veränderungen Stuhlproben von Kindern mit Erkrankungen des autistischen Formenkreises weisen im Vergleich zu gesunden Kindern 10 fach höhere Clostridienzahlen auf [5]. Vermehrt sind vor allem 3 Clostridien-Gruppen: Clostridium bolteae sowie Clostridien der Cluster I und XI [6]. Parracho et al. [7] zeigten, dass Stuhlproben von autistischen Kindern häufig toxinbildende Clostridien der Cl. histolyticum-gruppe aufweisen, deren Vorkommen mit Auftreten gastrointestinaler Probleme korrelierte [8]. Da die genannten Clostridien- Gruppen kulturell nur schwer anzüchtbar sind, bietet biovis Diagnostik ein neuartiges genetisches Nachweisverfahren (RT-PCR) an, mit dem die Bakterien sicher erfasst werden. Dabei wird aus der Stuhlprobe DNA isoliert und die vorwiegend toxinbildenden Clostridien über spezifische Sonden nachgewiesen. Moderne Probiotika sind imstande durch Kombination ausgewählter Bakterienstämme die Toxinbildung von Clostridien zu reduzieren. OMNi BiOTIC 10 AAD, ein Multispezies-Probiotikum, hemmt die Toxinbildung von Cl. difficile innerhalb weniger Tage um 95 % [9]. Der gleiche Effekt wird auch bei anderen toxinbildenden Clostridien erreicht. Zeigen Kinder mit Erkrankungen des autistischen Formenkreises gastrointestinale Beschwerden durch das Vorhandensein von toxinbildenden Clostridien, stellt OMNi BiOTIC 10 AAD einen optimalen Therapieansatz dar, der über eine Hemmung der Toxinbildung auch einen positiven Einfluss auf andere autistische Symptome [10] hat. REM-Aufnahme von Feacalibacterium prausnitzii Faecalibacterium prausnitzii Autistische Kinder zeigen oft entzündliche Irritationen der Darmschleimhaut, häufig gekennzeichnet durch einen Anstieg von Akut-Phase-Proteinen im Stuhl (alpha-1-antitrypsin, Lysozym oder Calprotectin). Als ein sehr empfindlicher Indikator für entzündliche Schleimhautirritationen kann auch das Fehlen eines Darmbakteriums, Faecalibacterium prausnitzii, angesehen werden. Faecalibacterium prausnitzii ist ein Firmicut, eine Clostridie der alten Clostridium-leptum-Gruppe und gehört zu den drei häufigsten Darmbakterien des Menschen. Die Keimzahlen liegen zwischen KBE pro Gramm Stuhl. Faecalibacterium prausnitzii scheint nur beim Menschen vorzukom- 3

4 men und besiedelt die Mucosa. Unterschiede in der Besiedlung nach Altersgruppen gibt es nicht. Faecalibacterium prausnitzii ist ein Bakterium, das Butyrat bildet und Substanzen ausscheidet, die anti-entzündlich auf Darmzellen wirken, indem sie die NF- K B-Aktivierung und die IL-8 Produktion blockieren. Buttersäure kann vor CED und Darmkrebs schützen [11]. Verminderte Keimzahlen von Faecalibacterium prausnitzii finden sich aber nicht nur bei M. Crohn oder Darmkrebs, sondern bei einer ganzen Reihe von anderen Erkrankungen, die mit entzündlichen Schleimhautveränderungen einhergehen [12]: Erkrankungen des autistischen Formenkreisen Adipositas F. prausnitzii ist um den Faktor 100 reduziert, v.a. wenn die fettzellassoziierte Inflammation mit erhöhten hscrp- und IL-6 Spiegeln einhergeht. Colon irritabile Reduktion von F. prausnitzii gegenüber Gesunden um den Faktor 30. Da Entzündungsstärke und F. prausnitzii-keimzahl miteinander invers korrelieren, stellt der Nachweis des Bakteriums im Stuhl einen sehr aussagekräftigen Marker dar, der besser noch als das Messen von Akut- Phase-Proteinen eine Aussage über das Vorhandensein entzündlicher Schleimhautveränderungen zulässt. Da F. prausnitzii nicht kulturell angezüchtet werden kann, erfolgt sein Nachweis, wie im Falle der toxinbildenen Clostridien, über ein gentechnisches Verfahren mit Hilfe einer RT-PCR. Der Versuch F. prausnitzii therapeutisch als Probiotikum einzusetzen, um damit eine Entzündungshemmung zu erreichen, gelang bislang nicht. Eine Entzündungshemmung wird aber auch erreicht über moderne Probiotika, wie OMNi BiOTIC Stress Repair oder Ecologic 825, die über ausgeprägte anti-entzündliche Eigenschaften verfügen und damit zu einem signifikanten Rückgang von Akut- Phase-Proteinen im Stuhl [13] und einem Anstieg von F. prausnitzii führen. Zeigen Stuhlproben von Kindern mit Autismus oder Asperger-Syndrom einen Anstieg von Entzündungsmarkern oder niedrige Keimzahlen an F. prausnitzii, ist die Gabe solcher Probiotika empfehlenswert. Nervonsäure und Erkrankungen des autistischen Formenkreises Über die entzündungshemmende Wirkung von Omega 3- und Omega 6-Fettsäuren (GLA) wurde schon viel geschrieben. Über die Rolle von einfach ungesättigten Omega 9-Fettsäuren ist dagegen bisher nur wenig bekannt. Omega 9-Fettsäuren sind nicht essenzielle Fettsäuren und können in der Regel vom gesunden menschlichen Körper selbst gebildet werden. Bei Erkrankungen des autistischen Formenkreises sollte auf eine ausreichende Zufuhr von Omega 3-Fettsäuren und Gammalinolensäure (GLA) geachtet werden. Wichtig darüber hinaus ist aber auch eine gute Versorgung mit Nervonsäure. Nervonsäure ist eine der wichtigsten Omega 9-Fettsäuren. Sie ist wichtig für die Biosynthese der Myelinschicht von Nervenzellen und für die Ausbildung der Hirnnerven [14]. In Ernährungsstudien wurde gezeigt, dass Nervonsäure den IQ Wert steigern und die Merkfähigkeit verbessern kann [15]. Eine ausreichende Versorgung mit Nervonsäure ist für die Neubildung und die Regeneration der Nervenzellen unentbehrlich. Nervonsäure wird daher eingesetzt 4

5 biovis DIAGNOSTIK MVZ _ Newsletter bei Erkrankungen, die mit einer Demyelinisierung einhergehen, wie z. B. Adrenoleukodystrophie (ALD) oder Multiple Sklerose (MS). Prinzipiell sollte eine Nahrungsergänzung mit Nervonsäure für Babys und Kleinkinder, insbesondere frühgeborene Säuglinge, in Betracht gezogen werden. Sinnvoll ist dies sicherlich auch für Frauen, die eine Schwangerschaft planen ebenso, wie für Schwangere oder stillende Mütter. Weitere Indikationen für eine Substitution von Nervonsäure sind [16] u. a.: Schwangerschaft Entwicklungsretardierte Kinder Förderung der Regeneration oder Neubildung von Nervenzellen Kinder mit AD(H)S oder Autismus Omega 3-, Omega 6-Fettsäuren und Nervonsäure werden im Fettsäureprofil der biovis Diagnostik erfasst, eine Untersuchung, die bei allen Patienten mit Autismus oder Asperger-Syndrom durchgeführt werden sollte. Erforderlich hierzu ist entweder eine EDTA-Blutprobe oder ein Tropfen Kapillarblut, der auf einen Filter aufgetragen und als Trockenblut (Bloodspot) eingesendet wird. 5

6 Abb.: Pathophysiologische Grundlagen glutensensitive Enteropathie Gliadin-Protein Glutensensitive Enteropathie (Zöliakie) Darmoberfläche Verletzung zellulärer Raum toxische T-Zellen Transglutaminase (TG) HLA DQ2 Gliadin-Peptide CH3 Antigen präsentierende Zelle Gliadin-Antikörper Transglutaminase- Antikörper Abb.: Casomorphin und Gliadorphin und deren Bindung an Opioid Rezeptoren. Gliadin-Protein Neurorezeptor für Casein- und Gliadin-Peptide Casein-Protein Blut Gehirn Neuron Darmoberfläche zellulärer Raum Synapse Axon Gliadorphin- Peptide Casomorphin- Peptide Casomorphin: try - pro - phe - pro - gly -- pro - ile Gliadorphin: try - pro - gln -- pro - gyn - pro - phe Neuron Bindung an G-Protein Opioid Rezeptoren 6

7 Stoffwechselstörungen als Auslöser von Autismus und Asperger-Syndrom Bei Kindern mit Autismus, Asperger-Syndrom, aber auch bei ADS/ ADHS oder Legasthenie finden sich oft pathogene Abbauprodukte von Casein und Gliadin im Urin, sog. Casomorphine (beta- Casomorhin 7) bzw. Gliadorphine. Casein ist ein Milchprotein, das sowohl in Kuhmilch, als auch in Ziegen-, Schafs-, Stuten- und Muttermilch vorkommt. Gliadin ist ein in glutenhaltigen Getreiden vorkommendes Protein. Normalerweise werden die Abbauprodukte Gliadorphin und Casomorphin bei der Verdauung durch Enzyme vollständig zerlegt. Den betroffenen Kindern fehlen jedoch vermutlich die hierfür notwendigen Enzyme. Gliadorphin und Casomorphin stellen sogenannte Exomorphine dar, die im Gehirn an Opioidrezeptoren binden und ihre opioide Wirkung entfalten. Zentralnervöse Störungen können die Folge sein. Liegt eine solche Stoffwechselstörung vor, profitieren die Kinder deutlich von einer gluten- oder milchfreien Ernährung. Fraglich war lange Zeit, ob die im Darm gebildeten Peptide auch die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Die Möglichkeit in das Gehirn zu gelangen ist mittlerweile zumindest für Casomorphin-7 belegt [17]. Indikationen für die Bestimmung von Casomorphin oder Gliadorphin sind v.a. Erkrankungen des autistischen Formenkreises, Legasthenie und Schizophrenien. Neben einer direkten Wirkung an Opioidrezeptoren wird aber auch ein Zusammenhang zwischen Casomorphin / Gliadorphin und der Kryptopyrrolurie hergestellt [18], so dass auch Aufmerksamkeitsdefizitsyndrome und Hyperaktivität mögliche Indikationen darstellen. Denkbar ist auch ein Zusammenhang mit anderen Erkrankungen, wie z.b. dem chronischen Müdigkeitssyndrom. Casomorphin und Gliadorphin bzw. deren Abbauprodukte, werden im 1. Morgenurin nachgewiesen. Da die Substanzen sehr instabil sind, muss der Urin eingefroren und mit dem Fahrdienst transportiert werden. Bitte verwenden Sie hierzu die Tüte für gefrorenes Probenmaterial. Literatur: [1] [2] T. Buie, D. B. Campbell, G. J. Fuchs et al., Evaluation, diagnosis, and treatment of gastrointestinal disorders in individuals with ASDs: a consensus report, Pediatrics, vol. 125, supplement 1, pp. S1 S18, [3] R. N. Nikolov, K. E. Bearss, J. Lettinga et al., Gastrointestinal symptoms in a sample of children with pervasive developmental disorders, Journal of Autism and Developmental Disorders, vol. 39, no. 3, pp , [4] J. B. Adams, L. J. Johansen, L. D. Powell, D. Quig, and R. A. Rubin, Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism comparisons to typical children and correlation with autism severity, BMC Gastroenterology, vol.11, article 22, [5] S. M. Finegold, D. Molitoris, Y. Song et al., Gastrointestinal microflora studies in late-onset autism, Clinical Infectious Diseases, vol. 35, supplement 1, pp. S6 S16, [6] Y. Song, C. Liu, and S. M. Finegold, Real-time PCR quantitation of clostridia in feces of autistic children, Applied and Environmental Microbiology, vol. 70, no. 11, pp ,

8 biovis DIAGNOSTIK MVZ _Newsletter 1, 2013 [7] H. M. R. T. Parracho, M. O. Bingham, G. R. Gibson, and A. L. McCartney, Differences between the gut microflora of children with autistic spectrum disorders and that of healthy children, Journal of Medical Microbiology, vol. 54, no. 10, pp , [8] C. L. Hatheway, Toxigenic clostridia, Clinical Microbiology Reviews, vol. 3, no. 1, pp , NN Dr. Steyer [10] J.W. Critchfield et al. The Potential Role of Probiotics in the Management of Childhood Autism Spectrum Disorders, Gastroenterology Research and Practice, Volume 2011, Article ID , 8 pages [11] H. Sokol et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients, PNAS : [12] R. N. Nikolov, K. E. Bearss, J. Lettinga et al., Gastrointestinal symptoms in a sample of children with pervasive developmental disorders, Journal of Autism and Developmental Disorders, vol. 39, no. 3, pp , [13] S. van Hemert, B. Schütz et al. Clinical Studies Evaluating Effects of Probiotics on Parameters of Intestinal Barrier Function, Advances in Microbiology, 2013, 3, [14] J. Farquharson et al. Docosa hexaenoic and Nervonic acids in term and preterm infant cerebral white matter? Prenat Neonat Med, 1996, 1: [15] F. Babin et al. Nervonic acid in red blood cell sphingomyelin in premature infants: an index of myelin maturation Laboratoire de Biochimie A, Institut de Biologie, Montpellier, France. Lipids. 1993, 28: [16] J. Wang et al. Application of Nervonic Acid in breast milk simulated infant formula, CHINA DAIRY INDUSTRY 2003, 2 : [17] Z. Sun et al. b-casomorphin induces Fos-like immunoreactivity in discrete brain regions relevant to schizophrenia and autism, Autism: SAGE Publications and The National Autistic Society 1999; 3: [18] V. Mehl Das Asperger-Syndrom: Stoffwechselstörungen als Auslöser Dtsch Arztebl 2000; 97(42) Impressum: biovis DIAGNOSTIK MVZ Standort Limburg Justus-Staudt-Str Limburg Tel.: Fax.: info@biovis.de Geschäftsführer: Dr. Burkhard Schütz Gabriele Schottdorf Haftungsausschluß: Die Beiträge wurden mit Sorgfalt recherchiert. Gleichwohl wird keine Haftung für die Richtigkeit und Vollständigkeit der Inhalte übernommen. Der Newsletter stellt keine abschließenden Informationen bereit und ersetzt nicht eine Beratung im Einzelfall. Hierfür steht Ihnen die biovis MVZ GmbH gern zur Verfügung. Auf Wunsch erhalten Sie die komplette Literaturliste für alle Beiträge. Bitte anfordern unter oder unter info@biovis.de