Entwicklung und Zulassung von Arzneimitteln Der wachsende Druck auf Zulassungsentscheidungen Prof. Dr. Karl Broich

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1 Entwicklung und Zulassung von Arzneimitteln Der wachsende Druck auf Zulassungsentscheidungen Prof. Dr. Karl Broich

2 Gliederung Organisation und Struktur Rolle in Europa Aktuelle und neue Zulassungswege / early Access Rolle des BfArM national bei der Zusatznutzenbewertung Forschung am BfArM Pharmakovigilanz am Beispiel der NOAKs Aktivere Rolle als Kommunikationspartner 2

3 Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Arzneimittel Zulassung Pharmakovigilanz Genehmigung Klinischer Prüfungen Wissenschaftliche Beratung Beratung zur Nutzenbewertung Medizinprodukte Vigilanzsystem Genehmigung Klinischer Prüfungen Bundesopiumstelle Überwachung des Betäubungsmittelund Grundstoffverkehrs Forschung Pharmakogenomik Pharmakoepidemiologie Implantatsicherheit Regulatorische Aufgaben begleitende Forschung 3

4 4

5 Zentralen Zulassungsverfahren*: Ländervergleich der Übernahme von Rapporteur- und CoRapporteurschaften UK DE NL ES SE IT FR IE DK BE AT PT PL HU * zentrale Zulassungsverfahren mit innovativen Arzneimitteln, ohne Generika und informed consent applications 5

6 RMS for MA-Applications (MRP/DCP) in ,9% 18,3% 14,8% 10,4% 8,8% 7,7% DE NL UK PT SE DK

7 Besondere Therapierichtungen und Traditionelle Arzneimittel Harmonisierte Bewertung pflanzlicher Arzneimittel HMPC-Monographie Gingko biloba-blätter Januar 2015 (DE als Rapporteur) Sicherheit pflanzlicher Stoffe Public Statement des HMPC Pyrrolizidinalkaloide November 2014 (DE/SF als Rapporteur) National: Abstimmung geeigneter Maßnahmen Globale regulatorische Diskussion Special Issue, December 2014 BfArM-Symposium TradReg 7

8 EU-Verordnung zu klinischen Prüfungen (536/2014) Wissenschaftszentrum Bonn Wirksamkeit der Verordnung vermutlich im 1. oder 2. Quartal 2017 dann 1 Jahr Übergangszeit plus 2 Jahre parallele Betreuung beider Verfahren BfArM engagiert sich breit in den EMA- Arbeitsgruppen zur Planung der Prozesse und Datenbankstrukturen (3 WA) Planung einer Arbeitsgruppe mit Ethik-Kommission zum Aufbau von Kommunikationsstrukturen und Prozessen im Genehmigungsverfahren BfArM-im-Dialog -Veranstaltung zur EU- Verordnung zu klinischen Prüfungen am 23. Januar 2015 im Wissenschaftszentrum Bonn Ausgebucht, sehr gute Resonanz der Fachkreise Weitere Veranstaltung im 3. Quartal 2015 geplant 8

9 Entwicklung der Antragseingänge 2013 vs Delta (+8,9%) 0-20 Jan Feb März Apr Mai Juni Juli Aug Sep Okt Nov Dez 9

10 Pharmakovigilanz 10

11 Überwachung des legalen Betäubungsmittelverkehrs Import/ Export, Genehmigungen 2014: Anstieg zum Vorjahr: +13% Ø Anstieg/Jahr seit 2005: +6,8% Binnenhandel, Abgabebelege 2014: 7,6 Millionen Anstieg zum Vorjahr: +2% Ø Anstieg/Jahr seit 2005: +6,6% Ausgabe von Betäubungsmittel-Rezepten 2014: 14,1 Millionen Anstieg zum Vorjahr: +6% Ø Anstieg/Jahr seit 2005: +6,9% 11

12 Medizinprodukte: Vom Pflaster bis zum Computertomographen 12

13 Risikomeldungen zu Medizinprodukten 13

14 Neue EU-Verordnungen zu MP und IVD Seit Jahren Diskussion über Revision des EU-Rechtes zu MP Verschärfung nach Skandalen zu PIP und MoM Zwischenzeitlich in der Diskussion: Staatliches Zulassungsverfahren zumindest für Risikoklassen IIb und III EU-Verordnungen statt EU-Richtlinien, viele delegierte Rechtsakte / Durchführungsrechtsakte für EU-Kommission Nach Vorschlägen der Kommission und des Parlaments derzeit Verhandlungen in der Ratsarbeitsgruppe, dann Trilog (=>2016?) Ziele: höhere Anforderungen an Benannte Stellen und Produkte umfassendere Pflicht zur Durchführung klinischer Prüfungen bessere Signalerkennung, intensivere Überwachung stärkere Koordination zwischen den Mitgliedsstaaten Auf-/Ausbau von Registern für systematische Langzeitdaten 14

15 Aufgaben der Zulassung laut AMG Das BfArM prüft anhand der Zulassungsunterlagen und gemäß dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, ob das zur Zulassung beantragte Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit besitzt, die nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln angemessene pharmazeutische Qualität aufweist, EU- weite in seiner Anwendung gemäß den Maßgaben der erteilten Zulassung unbedenklich ist, und Harmonisierung der Nutzen dieser Anwendung die mit ihr verbundenen Risiken überwiegt (positives Nutzen-Risiko-verhältnis). 15

16 Rechtliche Grundlage Patientenrelevanter (Zusatz-) Nutzen* Trias Mortalität Kriterien Verlängerung des Überlebens Morbidität Keine EU- weite Verkürzung der Krankheitsdauer Verbesserung des Gesundheitszustandes Harmonisierung Verringerung von Nebenwirkungen Lebensqualität Verbesserung der Lebensqualität *Arzneimittelnutzenverordnung; Bundesgesetzblatt 2010; Teil 1 Nr 68/ Verfahrensordnung; Verfahrensordnung 35a des GBA: 16

17 Erwägungen im Kontext des Verfahrens Industrie: innovationsfördernde Rahmenbedingungen Leistungsträger: HTA und vergleichende Bewertungen Patienten: möglichst früher Zugang zu neuen Arzneimitteln Medien/Öffentlichkeit: größtmögliche Arzneimittelsicherheit arzneimitteltherapeutische Möglichkeiten unzureichend Überangebot vergleichbarer Arzneimittel Zeitverlauf bis zur Zulassung/Vermarktung kurzer Zeitraum: Erkenntnisstand u. U. nicht ausreichend umfangreichere Studien und Prüfung: verzögerter Marktzugang

18 Besondere Bedingungen für (vor) Zulassung Bedingte Zulassung (conditional approval) Zulassung unter außergewöhnlichen Bedingungen (Exceptional circumstances) Accelerated assessment Adaptive licensing / Adaptive Pathway Compassionate use Mögliche Rechtfertigungen: Seltenheit oder Schwere einer Erkrankung Aber: keine automatische Qualifizierung von Orphans 18

19 From RCT to toolkit for evidence generation Current scenario: Post-licensing treatment experience of many patients does not contribute to evidence generation Adaptive Licensing: After initial license, patient experience is captured to contribute to real-world information 19

20 Von der breiten zur engen Indikation Final target indication in blue, patient group with highest need in red. Both strategies are acceptable from a regulatory point of view Blockbuster strategy Differentiation ; variation of license? Adaptive pathway Real-world monitoring; RCTs Real-world monitoring Slide modified from Tomas Salmonson 20

21 EMA Pilots: Current Status 34 products submitted, 10 selected for pilot What? Live assets that promise to address an unmet medical need Who? Sponsor, regulators, HTA bodies/payers, patients, (learned societies) How? Safe harbour environment parallel scientific advice procedure 21

22 Wissenschaftliche Beratung durch das BfArM Stand: 31. Dezember 2014

23 Abgeschlossene Beratungsverfahren 2013 (n=275) Beratungsgespräche Schriftliche Stellungnahmen nicht einfache schriftliche Stellungnahme Telefonische Beratungen Rücknahme durch die Antragsteller Abschluß wegen unzureichender Unterlagen 70 Keine Zuständigkeit des BfArM Portfolio Meeting Pre-submission Meeting Stand: 31. Dezember 2013

24 Frühe gemeinsame Beratung Warum? Frühe Beratung vor Phase III auf regulärer Basis Voraussetzung für angemessene und durchführbare Entwicklungsprogramme Ethisch notwendig um unnötige Studien zu vermeiden Transparenz für alle Beteiligten / vollständiges Dossier Gesetzlich vorgesehen ( 35a Abs. 7 SGB V) Realer Dialog / Trialog notwendig BfArM / PEI haben Kompetenz und Erfahrung in der Beratung Vermeidung doppelter Expertise Sicherstellung der richtigen Endpunkte für BfArM/PEI and G- BA/IQWiG Aktive Vergleichstherapie sinnvoll im Hinblick auf zweckmäßige Vergleichstherapie Patienten relevante Endpunkte, harte primäre Endpunkte und präzise Interpretation

25 Deutliche Verbesserungen gefordert BfArM routinemässig beteiligen Verfügbarkeit des kompletten Dossiers häufiger direkte persönliche Diskussion anstelle des schriftlichen Verfahrens Beteiligung an Diskussionen im Unterausschuss bei kontroversen Themen Frühe gemeinsame Beratungen notwendig Endpunkte, Studiendesign zweckmäßige Vergleichstherapie 25

26 Pharmakovigilanz 26

27 Umgang mit generischen Zulassungen unter Verwendung von Bioäquivalenzstudien der indischen Firma GVK Biosciences Hintergrund: Feststellung erheblicher Mängel bei der Studiendurchführung und der Datenvalidität im Rahmen einer Inspektion der französischen Arzneimittelbehörde Studien können nicht weiter als Zulassungsgrundlage akzeptiert werden Konsequenz: Einleitung von Risikobewertungsverfahren auf europäischer und auf nationaler Ebene 27

28 Nationales Risikobewertungsverfahren: Anordnung des Ruhens der betroffenen Zulassungen Begründung für die Ruhensanordnung: nicht ausreichender Nachweis der Bioäquivalenz Nachträgliches Bekanntwerden der nicht ausreichenden Prüfung der Arzneimittel, 30 Abs. 1 S. 1, 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG Unrichtigkeit und Unvollständigkeit der Unterlagen, 30 Abs. 2 S. 1 f. AMG Versand der Ruhensanordnungen am vorab per Fax Ruhen wurde mit Zugang beim Zulassungsinhaber wirksam ( 43 VwVfG) Rechtsfolge: Arzneimittel durften ab Zugang (vorerst) nicht mehr in Verkehr gebracht werden ( 30 Abs. 4 AMG) 28

29 Nationales Risikobewertungsverfahren - Information der Fachkreise und der Öffentlichkeit Veröffentlichung einer Liste der betroffenen Zulassungen am Rechtsgrundlagen: 34 Abs. 1b S. 2 AMG: Ferner sind Entscheidungen über den Widerruf, die Rücknahme oder das Ruhen einer Zulassung öffentlich zugänglich zu machen. 34 Abs. 1d AMG: Die zuständige Bundesoberbehörde stellt die Informationen ( ) elektronisch zur Verfügung. Die zuständige Bundesoberbehörde stellt die Informationen ( ) mit Erlass der Entscheidung unter Hinweis auf die fehlende Bestandskraft zur Verfügung. Bisher: (werk-) tägliche Aktualisierung Ab : Aktualisierung nur noch bei Änderungen 29

30 Nationales Risikobewertungsverfahren Gründe für die Veränderung des Status der Zulassungen Einlegen von Rechtsmitteln gegen die Ruhensanordnung aufschiebende Wirkung ( 80 Abs. 1 VwGO), d. h. das Arzneimittel darf (bis zu einer rechtskräftigen Entscheidung) wieder in Verkehr gebracht werden Vorlage ergänzender Unterlagen/ Berücksichtigung neuer Erkenntnisse möglich Aufhebung der Ruhensanordnung (im Widerspruchsverfahren oder von Amts wegen) das Arzneimittel darf wieder in Verkehr gebracht werden Rücknahme des Widerspruchs durch Zulassungsinhaber Arzneimittel darf (erneut) nicht mehr in Verkehr gebracht werden 30

31 Warum Pharmakovigilanz? vor Zulassung kontrollierte klin. Prüfung eng definierte Patientengruppe, eher kleine Fallzahlen nach Zulassung und Markteinführung breite Anwendung in der Allgemeinbevölkerung keine eng umschriebene Patientengruppe höhere Fallzahl Kenntnisse zur Sicherheit limitiert, insbesondere zu seltenen UAW Pharmakovigilanz 31

32 Ergebnisse zur Wirksamkeit Phase III ROCKET AF Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern Behandlung Ereignis Xarelto Ereignisrate (100 Patientenjahre) Warfarin Ereignisrate (100 Patientenjahre) Hazard Ratio (95 % KI) p-wert Schlaganfall und systemische Embolie ohne Beteiligung des ZNS 269 (2,12) 306 (2,42) 0,88 (0,74 1,03) 0,117 Schlaganfall, systemische Embolie ohne Beteiligung des ZNS und vaskulärer Tod 572 (4,51) 609 (4,81) 0,94 (0,84 1,05) 0,265 Schlaganfall, systemische Embolie ohne Beteiligung des ZNS, vaskulärer Tod und Myokardinfarkt 659 (5,24) 709 (5,65) 0,93 (0,83 1,03) 0,158 Schlaganfall 253 (1,99) 281 (2,22) 0,90 (0,76 1,07) 0,221 systemische Embolie ohne Beteiligung des ZNS 20 (0,16) 27 (0,21) 0,74 (0,42 1,32) 0,308 Myokardinfarkt 130 (1,02) 142 (1,11) 0,91 (0,72 1,16) 0,464

33 Ergebnisse zur Sicherheit aus Phase III ROCKET AF Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern Behandlung Ereignis Xarelto Ereignisrate (100 Patientenjahre) Warfarin Ereignisrate (100 Patientenjahre) Hazard Ratio (95 % KI) p-wert Schwere Blutungen 395 (3,60) 386 (3,45) 1,04 (0,90-1,20) 0,576 Tod durch Blutungen* 27 (0,24) 55 (0,48) 0,50 (0,31-0,79) 0,003 Kritische Organblutung* 91 (0,82) 133 (1,18) 0,69 (0,53-0,91) 0,007 Intrakranielle Blutung* 55 (0,49) 84 (0,74) 0,67 (0,47-0,93) 0,019 Hämoglobin-Abfall* 305 (2,77) 254 (2,26) 1,22 (1,03-1,44) 0,019 Transfusion von 2 oder mehr Einheiten Erythrozytenkonzentrat oder Vollblut* Nicht schwere klinisch relevante Blutungen 183 (1,65) 149 (1,32) 1,25 (1,01-1,55) 0, (11,80) (11,37) 1,04 (0,96-1,13) 0,345 Gesamtmortalität 208 (1,87) 250 (2,21) 0,85 (0,70-1,02) 0,073

34 Nationale und internationale Informationswege Spontanmeldesystem Arzt, Apotheker, Patient, Anwälte, Landesbehörden, BMG IFG BerufsO. f. Ärzte, Apotheker pharmazeutische Unternehmer, Sponsoren Arzneimittelkommissionen der Heilberufe 63c AMG, 13 GCP-VO Vertrag Stufenplan WHO Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 62 Abs. 3 AMG EMA

35 Nebenwirkungsmeldungen in Deutschland Berichte/55565 Eingänge Meldequellen: 14,730% 5,467% 85,270% Pharm. Unternehmer AMK Intensiv. Monitoring Andere 3,763% 0,179% 1,629% 2,633% 0,591% Ak der deutschen Ärzteschaft Ak der deutschen Zahnärzte Heilberufe Ak: Arzneimittelkommission 35

36 Anzahl der Verdachtsfälle* mit Blutungen und tödlichem Verlauf (Deutschland) *Kausalzusammenhang im Einzelfall nicht eindeutig belegt N Rivaroxaban (AM Xarelto) Dabigatran (AM Pradaxa) Apixaban (AM Eliquis) Quelle: Nebenwirkungsdatenbank des BfArM, Stand:

37 Verordnungszahlen: NOAK Mio. DDD Rivaroxaban (AM Xarelto) Dabigatran-etexilatmesilat (AM Pradaxa ) Apixaban (AM Eliquis, ab 2013) Datenquelle: Arzneiverordnungsreport 2012, 2013, 2014, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg 37

38 Forschung am BfArM Bewertung durch den Wissenschaftsrat 2014: Die aktuelle Einrichtung des Forschungsbereichs und die Besetzung der Forschungsdirektion im Jahr 2012 wird durch den WR ausdrücklich begrüßt. Fundierung der regulatorischen und beratenden Tätigkeiten durch qualitativ hochwertige eigene Forschung Spitzenstellung weiter festigen, zukünftig sicherstellen und ausbauen 38

39 Forschungsschwerpunkte Sicherheit und Wirksamkeit bzw. Leistungsfähigkeit von Arzneimitteln und Medizinprodukten Pharmakogenetik, Individualisierte Medizin Pharmakoepidemiologie Klinische Implantatsicherheit 39

40 Struktur der Forschung am BfArM DZNE Wissenschaftlicher Beirat Forschungsschwerpunkte Regulation DZIF Uni Bonn Zentrum für translationale Medizin Pharmakoepidemiologie Graduiertenschule Pharmakogenetik Individualisierte Medizin Implantatsicherheit Forschungs -abteilung - Nachwuchs -förderung - Seminare, Weiterbildung - Integration ins Haus Arzneimittelzulassung Pharmakovigilanz Medizinprodukte Legaler BTM-Verkehr Interner Forschungsrat Aufgabenbegleitende Forschung 40

41 Schwerpunkt Pharmakogenomik Individualisierte Medizin Genetik Ältere Menschen/ Kinder Bildgebung Vulnerable Patientengruppen Arzneistoffanalytik Individuelle Wirksamkeit Sicherheit Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 41

42 Biomarker bezogene Indikationen Aus: Jonsson B & J Bergh; Nat Rev Clin Oncol. 2012

43 Schwerpunkt Pharmakoepidemiologie (Grundfinanziert aus BfArM Stammhaushalt) Rheinland-Studie Kooperation mit dem DZNE - ca Menschen aus Bonn (Bonn-Beuel) und Umgebung - Alter ab 30 Jahren aus insgesamt drei Gebieten im Rheinland - Untersuchungen/Follow-ups im Rhythmus von 3-4 Jahren über 20 Jahre, u.a. mittels fmrt Ziel: Verbesserung der Bevölkerungsgesundheit, Prävention von Krankheiten Pharmakoepidemiologie: Dokumentation der Arzneimitteleinnahme, -verschreibung

44 Antibiotika Resistenzentwicklung Auswertung der aktuellen Resistenzsituation in Deutschland und Information der behandelnden Ärzte über Fachinformationen (ZARS-Projekt) Mitarbeit an dem Projekt Deutsche Antibiotika- Resistenzstrategie (DART) des BMG Kooperation mit DZIF zu Antibiotikaentwicklung Medizinproduktesicherheit und Maßnahmen zur Einschränkung der Resistenzentwicklung 44

45 Zusammenfassung BfArM ist proaktiver Partner verschiedener Stakeholder national und europäisch Zulassung und Vigilanz Aktive Politikberatung Standortfaktoren Zulassung ändert sich: early access -Programme auf limitierter Datenbasis zunehmend in Entwicklung bessere Zusammenarbeit mit G-BA in Bezug auf Endpunkte und Vergleichstherapie gemeinsame Beratung zur frühen Nutzenbewertung muss ausgebaut werden Regulatorische Forschungsaktivitäten werden ausgebaut BfArM im Dialog

46 BfArM: Wissenschaftliche und regulatorische Kompetenz Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!