Ribodocel 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

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1 Standardinformation für Apotheker Ribodocel 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Standardinformation für Apotheker Ribotax Seite 1 von 35

2 Definition 1 Pharmakodynamik 2 Pharmakokinetik 3 Toxizität 4 Anwendungsgebiete 5 Nebenwirkungen und Gegenanzeigen 6 Wechselwirkungen 7 Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit/ Empfängnisverhütende Maßnahmen 8 Physikalische und chemische Eigenschaften des Wirkstoffes 9 Angaben zur Arzneiform 10 Galenische Charakteristika der Darreichungsform 11 Richtlinien für die Anwendung 12 Freisetzung und Absorption 13 Hilfsstoffe 14 Physikalisch-chemische Eigenschaften der Arzneiform 15 Stabilität der Darreichungsform 16 Verpackung 17 Literatur 18 Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 2 von 43

3 1 Definition 1.1 Bezeichnung des Fertigarzneimittels 1.2 Internationale Kurzbezeichnung (INN) des Wirkstoffes; weitere gebräuchliche Synonyme 1.3 INN der einzelnen Wirkstoffe bei Kombinationspräparaten 1.4 Chemischer Name und Strukturformel 1.5 Arzneimittelgruppe (nach Einteilung der Roten Liste) 1.6 Pharmazeutischer Unternehmer 1.7 Zulassung/Registrierung 1.1 Bezeichnung des Fertigarzneimittels Ribodocel 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Wirkstoff: Docetaxel 1.2 Internationale Kurzbezeichnung (INN) des Wirkstoffes; weitere gebräuchliche Synonyme Docetaxel 1.3 INN der einzelnen Wirkstoffe bei Kombinationspräparaten Entfällt 1.4 Chemischer Name und Strukturformel (2R,3S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)-2-hydroxy-3-phenyl-β-alanin-4-acetoxy-2α-benzyloxy- 5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13α-ylester Strukturformel Summenformel C 43 H 53 NO 14 Molekulargewicht 807,89 g/mol 1.5 Arzneimittelgruppe (nach Einteilung der Roten Liste) Zytostatika, andere antineoplastische Mittel und Protektiva, andere Zytostatika ATC-Code: L01CD02 Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 3 von 43

4 1.6 Pharmazeutischer Unternehmer ribosepharm division Hikma Pharma GmbH Lochhamer Straße Martinsried Telefon Telefax Zulassung/Registrierung Zul.-Nr und Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 4 von 43

5 2 Pharmakodynamik 2.1 Therapeutische Wirkung 2.2 Wirkmechanismus (Angriffspunkte) 2.3 Mikrobiologisches Wirkspektrum 2.1 Therapeutische Wirkung Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatika, Taxane ATC-Code: L01CD Wirkungsmechanismus (Angriffspunkte) Die antineoplastische Wirkung von Docetaxel beruht auf einer gesteigerten Polymerisation von Tubulin zu stabilen Mikrotubuli. Gleichzeitig hemmt Docetaxel die Depolymerisation, so dass das freie Tubulin deutlich abnimmt. In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört, welches für lebenswichtige Zellfunktionen der Mitose- und der Interphasen essenziell ist. 2.3 Mikrobiologisches Wirkspektrum Entfällt. Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 5 von 43

6 3 Pharmakokinetik 3.1 Resorption und Verteilung 3.2 Eiweißbindung 3.3 Konzentration im Gewebe 3.4 Liquorgängigkeit 3.5 Plazentagängigkeit 3.6 Übergang in die Muttermilch 3.7 Biologische Halbwertszeit 3.8 Elimination 3.9 Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion 3.10 Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion 3.11 Dialysierbarkeit und Verhalten bei forcierter Diurese 3.12 Metabolismus 3.1 Resorption und Verteilung Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde in Phase-I-Studien an Tumorpatienten mit Dosierungen zwischen 20 und 115 mg/m² untersucht. Eine mit Docetaxel durchgeführte Analyse einer Population umfasste 577 Patienten. Die im Modell erzielten Schätzwerte kommen den Ergebnissen der Phase-I- Studien sehr nahe. Die Pharmakokinetik der Substanz wird durch das Alter und das Geschlecht des Patienten nicht beeinflusst. Das kinetische Profil der Substanz ist dosisunabhängig und entspricht einem Drei-Kompartiment- Modell. Die lange Halbwertszeit in der dritten Phase wird darauf zurückgeführt, dass Docetaxel das periphere Kompartiment relativ langsam verlässt. Nach Infusion von 100 mg/m² über eine Stunde betrug die mittlere maximale Plasmakonzentration 3,7 µg/ml, die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) lag bei 4,6 h x µg/ml. 3.2 Eiweißbindung Docetaxel wird zu mehr als 96 % an Plasmaproteine gebunden. 3.3 Konzentration im Gewebe Untersuchungen an Zelllinien zeigten hohe und anhaltende intrazelluläre Wirkstoffkonzentrationen. Aufgrund der langen Halbwertszeit ist davon auszugehen, dass es zu einer peripheren Kompartimentierung von Docetaxel kommt. Spezifische Daten zur Gewebekonzentration liegen jedoch nicht vor. 3.4 Liquorgängigkeit Taxane gelten als schwer liquorgängig. 3.5 Plazentagängigkeit Zur Plazentagängigkeit liegen keine Daten vor. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass Docetaxel bei Kaninchen und Ratten embryo- und fetotoxisch wirkt. 3.6 Übergang in die Muttermilch Docetaxel ist eine lipophile Substanz. Daten zum Übergang in die Muttermilch liegen jedoch nicht vor. Während der Behandlung mit Docetaxel sollte abgestillt werden. Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 6 von 43

7 3.7 Biologische Halbwertszeit Als Mittelwerte für die Ganzkörperclearance und das Verteilungsvolumen im Steady-State wurden 21 l/h/m² und 113 l gefunden. Die interindividuellen Schwankungen der Gesamtclearance liegen bei etwa 50 %. 3.8 Elimination Untersuchungen mit 14C-markiertem Docetaxel an drei Tumorpatienten ergaben, dass nach der CYP450-vermittelten oxidativen Metabolisierung der tertiären Butylestergruppe die Substanz innerhalb von sieben Tagen ausgeschieden wird. Dabei wurden 75 % der Radioaktivität im Stuhl und 6 % im Urin wiedergefunden. Etwa 80 % der im Stuhl gefundenen Radioaktivität wurde innerhalb der ersten 48 Stunden nach der Infusion ausgeschieden. 3.9 Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion Es liegen keine Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor, die mit Docetaxel behandelt wurden. Untersuchungen mit 14C-Docetaxel ergaben, das Docetaxel nur zu etwa 6 % renal eliminiert wird Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion Bei 23 Patienten, bei denen anhand der Laborwerte eine leichte bis mittelschwere Einschränkung der Leberfunktion angenommen wurde, war die Gesamtkörperclearance um im Mittel etwa 27 % verringert Dialysierbarkeit und Verhalten bei forcierter Diurese Zur Dialysierbarkeit und Verhalten bei forcierter Diurese liegen keine Daten in der Literatur vor. Da Docetaxel nur zu etwa 6 % renal eliminiert wird, ist der Effekt einer forcierten Diurese vermutlich gering Metabolismus Die Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Docetaxel hatten ergeben, dass ein inaktiver Hauptmetabolit und drei weitere ebenfalls inaktive Metaboliten ausgeschieden werden. Nur sehr geringe Mengen der Substanz werden unverändert ausgeschieden. Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 7 von 43

8 4 Toxizität 4.1 Akute Toxizität 4.2 Subchronische Toxizität 4.3 Mutagene und karzinogene Wirkung 4.4 Teratogene und reproduktionstoxische Wirkung 4.5 Hauptsymptome und allgemeine Zeichen einer Überdosierung 4.6 Therapie bei Überdosierung und Vergiftungserscheinungen 4.1 Akute Toxizität Untersuchungen zur akuten Toxizität von Docetaxel wurden an Ratten, Mäusen und Hunden durchgeführt. Tierspezies Applikation LD50 Ratte i.v. 20 mg/kg KG* Maus i.v. 156 mg/kg KG* Hund i.v. 2,5 mg/kg KG* * Körpergewicht 4.2 Subchronische Toxizität In der Literatur liegen keine Daten zur subchronischen Toxizität vor. 4.3 Mutagene und karzinogene Wirkung Der in-vitro-test auf Chromosomenveränderungen bei CHO-K1-Zellen und der Mikronukleustest der Maus in-vivo zeigte mutagene Effekte für Docetaxel. Im Ames-Test und im CHO/HGPRT- Genmutationsassay wurde dagegen keine Mutagenität beobachtet. Das karzinogene Potenzial von Docetaxel wurde nicht untersucht. In Zusammenhang mit Docetaxel wurden sehr seltene Fälle von akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom berichtet, wenn es in Kombination mit anderen Chemotherapeutika und/oder mit Radiotherapie angewandt wurde. 4.4 Teratogene und reproduktionstoxische Wirkung Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt werden, dass Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fetotoxisch wirkt und bei Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Arzneimittel könnte auch Docetaxel bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewandt werden. Bei Untersuchungen mit Nagetieren wurden unerwünschte Effekte auf die Hoden beobachtet, die einen negativen Einfluss von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen. 4.5 Hauptsymptome und allgemeine Zeichen einer Überdosierung Es wurde über wenige Fälle einer Überdosierung berichtet. Es steht kein spezifisches Antidot für Docetaxel zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung ist die Einweisung des Patienten in eine entsprechende Einrichtung sowie die engmaschige Kontrolle der vitalen Funktionen angezeigt. Bei Überdosierung kann eine Verschlimmerung der Nebenwirkungen erwartet werden. Die primär zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind Knochenmarksuppression, periphere Neurotoxizität und Mukositis. Patienten sollten nach einer festgestellten Überdosierung so schnell wie möglich G-CSF in therapeutischer Dosierung erhalten. Je nach Bedarf sollten weitere geeignete Maßnahmen ergriffen werden. Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 8 von 43

9 4.6 Therapie bei Überdosierung und Vergiftungserscheinungen Für Überdosierungen steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Patienten sollten jedoch so rasch wie möglich mit G-CSF versorgt werden. Nach einer Überdosierung müssen die Vitalfunktionen des Patienten engmaschig überwacht und gegebenenfalls geeignete Maßnahmen ergriffen werden. Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 9 von 43

10 5 Anwendungsgebiete Ribodocel ist angezeigt zur Behandlung des Mammakarzinoms, des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms, des Prostatakarzinoms, des Adenokarzinoms des Magens und der Kopf- Hals-Karzinome. Brustkrebs Ribodocel ist in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid für die adjuvante Therapie von Patientinnen mit operablem, nodal positivem Brustkrebs angezeigt. Ribodocel ist in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt. Die Ribodocel -Monotherapie ist zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin oder Alkylanzien enthalten haben. Ribodocel ist in Kombination mit Trastuzumab angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumore HER2 überexprimieren und die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Ribodocel ist in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die frühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben. Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom Ribodocel ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen einer vorausgegangenen Chemotherapie angezeigt. Ribodocel ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt. Prostatakarzinom Ribodocel ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom angezeigt. Adenokarzinom des Magens Ribodocel ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil angezeigt zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens, einschließlich Adenokarzinom der gastroösophagealen Übergangszone, die keine vorherige Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Kopf-Hals-Karzinome Ribodocel ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil für die Induktionstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich angezeigt. Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 10 von 43

11 6 Nebenwirkungen und Gegenanzeigen 6.1 Allgemeine Angaben 6.2 Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems 6.3 Erkrankungen des Immunsystems 6.4 Erkrankungen des Nervensystems 6.5 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts 6.6 Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes 6.7 Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums 6.8 Gefäßerkrankungen 6.9 Herzerkrankungen 6.10 Leber- und Gallenerkrankungen 6.11 Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 6.12 Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen 6.13 Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort 6.14 Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse 6.15 Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen 6.16 Erkrankungen der Nieren und Harnwege 6.17 Nebenwirkungen bei Monotherapien 6.18 Nebenwirkungen bei Kombinationstherapien 6.19 Gegenanzeigen 6.1 Allgemeine Angaben Die Beschreibung der unter Docetaxel auftretenden Nebenwirkungen basieren auf der systematischen Dokumentation von 1433 Patienten, die Docetaxel als Monotherapie erhielten, davon 1312 in einer Dosierung von 100 mg/m² und 121 in einer Dosierung von 75 mg/m² 258 Patienten, die mit einer Kombination aus Docetaxel und Doxorubicin behandelt wurden 406 Patienten, die mit einer Kombination aus Docetaxel und Cisplatin behandelt wurden, und 332 Patienten, die mit Docetaxel und Prednison oder Prednisolon behandelt wurden, sowie auf 744 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten 300 Patienten mit Adenokarzinom des Magens (221 Fälle in Phase-III und 79 Fälle in Phase-II der Studie), die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten 174 und 251 Patienten mit Kopf-Hals-Karzinom, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten. Dabei sind nur solche Nebenwirkungen genannt, die klinisch relevant waren und mit der Behandlung in Zusammenhang stehen. Zur Beschreibung dieser Nebenwirkungen wurden die NCI Common Toxicity Kriterien (grade 3 = G3, grade 3-4 = G3/4, grade 4 = G4) und die COSTART Terminologie verwendet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100 < 1/10), gelegentlich ( 1/1.000 < 1/100), selten ( 1/ < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der vorhandenen Daten nicht abschätzbar). Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 11 von 43

12 Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die häufigsten Nebenwirkungen von Docetaxel allein sind: eine reversible, nicht kumulative Neutropenie, deren Nadir im Median an Tag 7 erreicht wurde. Die mediane Dauer einer schweren Neutropenie mit weniger als 500 Zellen/mm beträgt 7 Tage. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen außerdem Anämie, Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö und Asthenie. Bei Kombinationen mit anderen Chemotherapeutika kann der Schweregrad der Nebenwirkungen erhöht sein. Bei der Kombination mit Capecitabin werden die häufigsten (> 5 %) mit der Behandlung im Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, die aus einer Phase-III-Studie mit Patientinnen mit anthrazyklinresistentem Mammakarzinom berichtet wurden, angegeben. 6.2 Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig kommt es unter allen in Abschnitt 5 genannten Behandlungsschemata zu Neutropenien, die zu einem hohen Anteil Grad 4 erreichten (100 mg/m² mono: 76,4 %, 75 mg/m² mono: 54,2 %, Docetaxel + Doxorubicin: 91,7 %, Docetaxel + Cisplatin: 51,5 %, Docetaxel + Prednison/Prednisolon: 32 %). Febrile Neutropenien waren unter 100 mg/m² Monotherapie und in der Kombination mit Doxorubicin sehr häufig, und unter der 75 mg/m² Monotherapie sowie in Kombination mit Cisplatin und mit Prednison/Prednisolon häufig. Unter Docetaxel 75 mg/m² in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (zur Behandlung von Adenokarzinomen des Magens) oder in Kombination mit Doxorubicin (bzw. Doxorubicin und Cyclophosphamid) sind febrile Neutropenien bzw. neutropenische Infektionen häufig bis sehr häufig, werden aber bei prophylaktischer Gabe von G-CSF deutlich weniger. Wird diese Chemotherapie mit anschließender Bestrahlung kombiniert (zur Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren), sind Neutropenien ebenfalls sehr häufig (und febrile Neutropenien bzw. neutropenische Infektionen häufig bis sehr häufig). Sehr häufig waren unter allen genannten Behandlungsschemata Anämien, sie erreichten in bis zu 10 % der Fälle Grad 3 bis 4. Ebenfalls sehr häufig waren unter der Monotherapie mit 75 mg/m² Thrombozytopenien und häufig traten diese unter Monotherapie mit 100 mg/m² Docetaxel sowie in Kombination mit Prednison/Prednisolon auf Infektionen oder parasitäre Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Knochenmarkdepression waren für alle beschriebenen Behandlungsschemata sehr häufig. Berichtet wurden ebenfalls Fälle von disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC), oft in Zusammenhang mit einer Sepsis oder mit Multiorganversagen. 6.3 Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktionen waren unter Monotherapie mit 75 mg/m² Docetaxel sowie in Kombination mit Doxorubicin oder Prednison/Prednisolon häufig und unter einer Monotherapie mit 100 mg/m² Docetaxel sowie in Kombination mit Cisplatin, mit Cisplatin plus 5-Fluorouracil oder mit Doxorubicin plus Cyclophosphamid sehr häufig. Bei der Kombination mit Cisplatin plus 5-Fluorouracil und anschließender Bestrahlung (Kopf-Hals-Tumoren) waren Überempfindlichkeitsreaktionen häufig. Die Symptome traten im Allgemeinen wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion auf und waren gewöhnlich leicht bis mittelschwer. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Flush, Auschlag mit oder ohne Juckreiz, Engegefühl in der Brust, Rückenschmerzen, Atemnot und Fieber oder Schüttelfrost. Schwerere Reaktionen waren durch Blutdruckabfall und/oder Bronchospasmen oder generalisierten Hautausschlag bzw. generalisiertes Erythem gekennzeichnet. Die Patienten sollten vor allem während der ersten beiden Behandlungen mit Docetaxel auf Zeichen einer möglichen Überempfindlichkeitsreaktion überwacht werden. Sind Symptome wie Rötungen oder Hautreaktionen nur gering ausgeprägt, muss die Behandlung nicht unterbrochen werden. Kommt es jedoch zu stärkeren Reaktionen wie deutlichem Blutdruckabfall, Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 12 von 43

13 Bronchospasmen oder generalisierten Hauterscheinungen, so ist die Infusion sofort abzubrechen und geeignete Behandlungsmaßnahmen sind einzuleiten. In einigen Fällen kam es zu einem anaphylaktischen Schock mit manchmal tödlichem Ausgang. 6.4 Erkrankungen des Nervensystems Typische Zeichen einer leichten bis mittelschweren Neurotoxizität sind Parästhesien, Sensibilitätsstörungen, oder Schmerzen von teilweise brennendem Charakter. Neuromotorische Störungen äußern sich vorwiegend als Schwäche. Die Entstehung schwerer peripherer neurotoxischer Nebenwirkungen erfordert eine Dosisreduktion von 100 auf 75 bzw. von 75 auf 60 mg/m². Treten die Symptome unter 60 mg/m² Ribodocel weiterhin auf, muss die Therapie abgebrochen werden. Periphere sensorische Neuropathien waren sehr häufig unter einer Monotherapie mit Docetaxel (100 oder 75 mg/m²) sowie in allen hier genannten Kombinationen. Bei neun von 73 betroffenen Patientinnen dauerte die periphere Neuropathie nach der Kombination von Docetaxel (75 mg/m²) mit Doxorubicin und Cyclophosphamid am Ende der 55-monatigen Nachbeobachtungszeit an. Periphere motorische Neuropathien waren lediglich unter 100 mg/m² Docetaxel und unter Docetaxel plus Cisplatin sehr häufig, unter Monotherapie mit 75 mg/m² oder in Kombination mit Cisplatin bzw. Prednison/Prednisolon waren sie häufig. Dysgeusie war unter der Monotherapie mit 100 mg/m² Docetaxel und in der Kombination mit Prednison/Prednisolon sehr häufig, für alle anderen Behandlungsschemata ist diese Nebenwirkung nicht beschrieben. Unter Docetaxel-Gabe wurden in seltenen Fällen Krämpfe oder vorübergehende Bewusstlosigkeit beobachtet. Die Reaktion tritt manchmal während der Infusion des Arzneimittels auf. In sehr seltenen Fällen wurden vorübergehende Sehstörungen (Lichtblitze, Skotome) berichtet, die typischerweise während der Infusion des Arzneimittels und im Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auftraten. Sie bildeten sich nach Abbruch der Infusion zurück. Selten (in der Kombination mit Prednison/Prednisolon häufig) kam es zu Tränenfluss mit oder ohne Konjunktivitis und zu übermäßigem Augentränen bei Verschluss des Tränenkanals. In seltenen Fällen kam es zu Hörstörungen und/oder Verlust des Gehörs. Neurotoxische Nebenwirkungen, die unter einer Monotherapie mit 100 mg/m² Docetaxel aufgetreten waren, bildeten sich in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Ende der Behandlung spontan zurück. 6.5 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig kam es unter allen Behandlungsschemata zur Stomatitis, unter der Kombination mit Prednison/Prednisolon auch zu Pharyngitis. Die Mukositis war unter Docetaxel + Doxorubin bei bis zu 7,8 % der Patienten schwer. Ebenfalls sehr häufig waren Diarrhöen, die vor allem bei der höheren Dosierung (4 %) und in Kombination mit Cisplatin (6,4 %) oder Doxorubicin (6,2 %) auch schwer sein konnten. Sehr häufig waren auch Übelkeit und/oder Erbrechen, bei bis zu 9,6 % (unter Docetaxel + Cisplatin) schwer. Obstipation war häufig unter Monotherapie und in Kombination mit Cisplatin und sehr häufig in der Kombination mit Doxorubicin. Häufig traten unter der Monotherapie mit 100 mg Docetaxel Obstipation, gastrointestinale Blutungen und abdominelle Schmerzen auf, gelegentlich kam es unter derselben Behandlung zu einer Ösophagitis. Selten kam es im Zusammenhang mit gastrointestinalen Störungen zu einer Dehydratation, gastrointestinaler Perforation, ischämischer Kolitis, Kolitis oder durch Neutropenie induzierter Enterokolitis. Selten kam es zu mechanischem oder paralytischem Ileus. 6.6 Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Reversible, oft mit Juckreiz verbundene Hautreaktionen wurden beobachtet und im Allgemeinen als leicht bis mittelschwer betrachtet. Sie waren entweder weitgehend begrenzt auf Hände und Füße oder traten auch an den Armen, im Gesicht oder am Brustkorb auf. Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 13 von 43

14 Hautreaktionen traten im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach der Infusion von Docetaxel auf. Schwerere Hautausschläge mit anschließenden Abschälungen waren weniger häufig und erfordern eine Dosisreduktion von 100 auf 75 bzw. von 75 auf 60 mg/m². Treten die Symptome unter 60 mg/m² Ribodocel weiterhin auf, muss die Therapie abgebrochen werden. Unterbrechung oder Abbruch der Behandlung war jedoch nur in seltenen Fällen erforderlich. Schwere Nagelveränderungen gehen mit Hypo- oder Hyperpigmentierung und manchmal mit Schmerzen und Nagelablösungen einher. Sehr häufig trat bei allen beschriebenen Behandlungsschemata eine Alopezie auf. Ebenfalls sehr häufig waren Nagelanomalien in der Monotherapie mit 100 mg/m² sowie in allen hier genannten Kombinationen, häufig war dieses Symptom unter Monotherapie mit 75 mg/m². Sehr häufig kam es zu Hautreaktionen. Unter der Kombination mit Prednison/Prednisolon wurde ein exfoliativer Hautausschlag häufig beschrieben. In sehr seltenen Fällen wurde über die Entwicklung eines kutanen Lupus erythematodes, über bullöse Exantheme wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder über eine toxische epidermale Nekrolyse unter Docetaxel berichtet. In einigen der Fälle könnten andere Faktoren zum Auftreten dieser Wirkungen beigetragen haben. Für Docetaxel wurde von sklerodermieähnlichen Veränderungen bei normalerweise zuvor aufgetretenen peripheren Lymphödemen berichtet. 6.7 Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoen waren unter 100 mg/m² Docetaxel sehr häufig, bei 2,7 % der Patienten wurde die Symptomatik als schwer beschrieben. Unter der Kombination mit Prednison/Prednisolon waren Dyspnoen häufig und bei 0,6 % der betroffenen Patienten schwer (G3/4). Ebenfalls häufig kam es unter der Kombination Docetaxel plus Prednison/Prednisolon zu Epistaxis oder Husten. Selten wurde ein akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie oder eine Lungenfibrose beobachtet. Bei gleichzeitiger Strahlentherapie kam es in seltenen Fällen zu einer Strahlenpneumonitis. Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 14 von 43

15 6.8 Gefäßerkrankungen Hypotonie trat häufig auf unter Monotherapie Docetaxel und in Kombination mit Cisplatin, letzeres zu 0,7 % Grad 3/4. Ebenfalls häufig traten unter 100 mg/m² eine Hypertonie oder Blutungen auf. Selten wurde über venöse Thromboembolien berichtet. 6.9 Herzerkrankungen Arrhythmien waren häufig unter Monotherapie mit 100 oder 75 mg/m² Docetaxel sowie in Kombination mit Doxorubicin oder Cisplatin und sehr häufig in Kombination mit Prednison/ Prednisolon. Arrhythmien G3/4 fanden sich lediglich in der Kombination mit Cisplatin (0,7 %). Eine möglicherweise auch dekompensierte Herzinsuffizienz trat unter 100 mg/m² Docetaxel sowie in Kombination mit Cisplatin gelegentlich und in Kombination mit Doxorubicin häufig auf. Ebenfalls häufig war unter der Kombination mit Prednison/Prednisolon eine Verringerung der linksventrikulären Leistung, die bei 0,3 % der Patienten Grad 3 bis 4 erreichte. In seltenen Fällen kam es zu einem Myokardinfarkt Leber- und Gallenerkrankungen Häufig wurden unter beiden Dosierungen für die Monotherapie sowie den Kombinationen mit Doxorubicin oder Cisplatin stark erhöhte Bilirubinwerte dokumentiert. Entsprechende Beobachtungen wurden nicht gemacht, wenn Docetaxel zusammen mit Prednison/Prednisolon gegeben wurde. Ebenfalls häufig kam es unter Monotherapie mit 100 mg/m² Docetaxel zu einem ausgeprägten (G3/4) Anstieg der alkalischen Phosphatase sowie der Transaminasen ALT und AST. In der Kombination mit Doxorubicin war der Anstieg der alkalischen Phosphatase ebenfalls häufig, ein Anstieg von ALT oder AST wurde nur gelegentlich beobachtet. In der Kombination mit Cisplatin kam es häufig zum Anstieg der ALT und gelegentlich zu erhöhten Werten für die alkalischen Phosphatase oder AST. In seltenen Fällen wurde von einer Hepatitis berichtet, die insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung in manchen Fällen tödlich verlief Stoffwechsel und Ernährungsstörungen Anorexie wurde sowohl unter der Monotherapie mit Docetaxel in beiden Dosierungen als auch unter Kombination mit Cisplatin oder Prednison/Prednisolon sehr häufig beobachtet. Unter Kombination von Docetaxel mit Doxorubicin war eine Anorexie häufig Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig kam es unter Monotherapie mit 100 mg/m² sowie unter der Kombination mit Cisplatin zu Myalgien. Häufig traten Myalgien unter 75 mg/m² und unter den Kombinationen mit Doxorubicin oder mit Prednison/Prednisolon auf. Ebenfalls häufig waren Arthralgien unter 100 mg/m² und in der Kombination mit Prednison/ Prednisolon Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt und äußerten sich in Hyperpigmentierungen, Entzündungen, Hautrötungen oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder Extravasaten und Venenschwellungen. Sehr häufig kam es bei allen hier genannten Behandlungsschemata zu einer Flüssigkeitsretention, einschließlich Begleiterscheinungen wie periphere Ödeme und weniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Ascites und Gewichtszunahme. Die peripheren Ödeme zeigen sich normaler- Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 15 von 43

16 weise zuerst an der unteren Extremität und können sich generalisiert ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Die Flüssigkeitsretention ist bezüglich Häufigkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten Docetaxeldosis abhängig. Unter der Monotherapie mit 100 mg/m² Docetaxel war sie bei 6,5 % der Patienten schwer. Die Flüssigkeitsretention war nicht von akuter Oligurie oder Hypotonie begleitet. Sehr häufig war unter beiden Monotherapien und unter den Zytostatika-Kombinationen eine Asthenie, unter der Kombination mit Prednison/Prednisolon kam es sehr häufig zu Müdigkeit. Sehr häufig unter beiden Monotherapien und in der Kombination mit Doxorubicin waren nicht näher spezifizierte Schmerzen, unter der Kombination mit Cisplatin kam es sehr häufig zu Fieber. Häufig waren Reaktionen an der Punktionsstelle mit der 100 mg/m² Monotherapie sowie bei Kombination mit Cisplatin oder Doxorubicin. Ebenfalls häufig war unter 100 mg/m² Monotherapie nicht kardialer Brustschmerz. Ein Radiation-Recall-Phänomen wurde selten beobachtet. Selten kam es zu Dehydratation oder einem Lungenödem Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten bestand eine Amenorrhoe bei 133 von 233 Patientinnen, die schon am Ende der Chemotherapie amenorrhoisch gewesen waren Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Nicht beschrieben Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nicht beschrieben. Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 16 von 43

17 6.17 Nebenwirkungen bei Monotherapien Nebenwirkungen unter Monotherapie mit 100 mg/m² Docetaxel Organklassen nach MedDRA-System Sehr häufige Nebenwirkungen ( 1/10) Häufige Nebenwirkungen ( 1/100 bis < 1/10) Gelegentl. Nebenwirkungen ( 1/1.000 bis < 1/100) Untersuchungen G3/4 Bilirubin im Blut erhöht (< 5 %) G3/4 Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (< 4 %) G3/4 AST erhöht (< 3 %) G3/4 ALT erhöht (< 2 %) Herzerkarnkungen Arrhythmie (G3/4: 0,7%) Herzinsuffizienz Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie (G4: 76,4 %) Anämie (G3/4: 8,9 %) Febrile Neutropenie Thrombopenie (G4: 0,2 %) Erkrankungen des Nervensystems Periphere, sensorische Neuropathie (G3: 4,1 %) Periphere, motorische Neuropathie (G3/4: 4 %) Dysgeusie (schwer: 0,07 %) Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe (schwer: 2,7 %) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Stomatitis (G3/4: 5,3 %) Diarrhö (G3/4: 4 %) Übelkeit (G3/4: 4 %) Erbrechen (G3/4: 3 %) Obstipation (schwer: 0,2 %) Bauchschmerzen (schwer: 1 %) Blutungen aus dem Magen- Darm-Trakt (schwer: 0,3 %) Ösophagitis (schwer: 0,4 %) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie Hautreaktionen (G3/4: 5,9 %) Anomalien der Nägel (schwer: 2,6 %) Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen Myalgie (schwer: 1,4 %) Arthralgie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektionen (G3/4: 5,7 %; einschließlich Sepsis und Pneumonie, tödlich in 1,7 %) Infektion in Verbindung mit Neutropenie G4 (G3/4: 4,6 %) Gefäßerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erkrankungen des Immunsystems Flüssigkeitsretention (schwer: 6,5 %) Asthenie (schwer: 11,2 %); Schmerzen Überempfindlichkeit (G3/4: 5,3 %) Hypotonie Hypertonie Blutungen Reaktion am Verabreichungsort Schmerzen nicht kardialer Herkunft im Brustbereich (schwer: 0,4 %) Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 17 von 43

18 Nebenwirkungen unter Monotherapie mit 75 mg/m² Docetaxel Organklassen nach MedDRA-System Sehr häufige Nebenwirkungen ( 1/10) Häufige Nebenwirkungen ( 1/100 bis < 1/10) Untersuchungen Herzerkrankungen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie (G4: 54,2 %) Anämie (G3/4: 10,8 %) Thrombopenie (G4: 1,7 %) Erkrankungen des Nervensystems Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 0,8 %) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit (G3/4: 3,3 %) Stomatitis (G3/4: 1,7 %) Erbrechen (G3/4: 0,8 %) Diarrhö (G3/4: 1,7 %) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie Alopezie Hautreaktion (G3/4: 0,8 %) Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektionen (G3/4: 5 %) G3/4 Bilirubin im Blut erhöht (< 2 %) Arrhythmie (nicht schwer) Febrile Neutropenie Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 2,5 %) Obstipation Nagelveränderungen (schwer: 0,8 %) Myalgie Gefäßerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erkrankungen des Immunsystems Asthenie (schwer: 12,4 %) Flüssigkeitsretention (schwer: 0,8 %), Schmerzen Hypotonie Überempfindlichkeit (nicht schwer) Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 18 von 43

19 6.18 Nebenwirkungen bei Kombinationstherapien Kombinationstherapie von Docetaxel 75 mg/m² mit Doxorubicin Organklassen nach MedDRA-System Untersuchungen Sehr häufige Nebenwirkungen ( 1/10) Häufige Nebenwirkungen ( 1/100 bis < 1/10) G3/4 Bilirubin im Blut erhöht (< 2,5 %) G3/4 alkalische Phosphatase im Blut erhöht (< 2,5 %) Gelegentl. Nebenwirkungen ( 1/1.000 bis < 1/100) G3/4 AST erhöht (< 1 %) G3/4 ALT erhöht (< 1 %) Herzerkrankungen Herzinsuffizienz Arrhythmie (nicht schwer) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie (G4: 91,7 %) Anämie (G3/4: 9,4 %) Febrile Neutropenie Thrombopenie (G4: 0,8 %) Erkrankungen des Nervensystems Periphere, sensorische Neuropathie (G3: 0,4 %) Periphere, motorische Neuropathie (G3/4: 0,4 %) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit (G3/4: 5 %) Stomatitis (G3/4: 7,8%) Diarrhö (G3/4: 6,2 %) Erbrechen (G3/4: 5 %) Obstipation Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie Nagelveränderungen (schwer: 0,4 %) Hautreaktionen (nicht schwer) Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen Myalgie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion (G3/4: 7,8 %) Gefäßerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie (schwer: 8,1 %) Flüssigkeitsretention (schwer: 1,2 %) Schmerzen Reaktionen am Verabreichungsort Hypotonie Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit (G3/4: 1,2 %) Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 19 von 43

20 Kombinationstherapie von Docetaxel 75 mg/m² mit Cisplatin Organklassen nach MedDRA-System Sehr häufige Nebenwirkungen ( 1/10) Häufige Nebenwirkungen ( 1/100 bis < 1/10) Gelegentl. Nebenwirkungen ( 1/1.000 bis < 1/100) Untersuchungen G3/4 Bilirubin im Blut erhöht (2,1 %) G3/4 ALT erhöht (1,3 %) G3/4 AST erhöht (0,5 %) G3/4 alkalische Phosphatase im Blut erhöht (0,3 %) Herzerkrankungen Arrhythmie (G3/4: 0,7 %) Herzinsuffizienz Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Nervensystems Neutropenie (G4: 51,5 %) Anämie (G3/4: 6,9 %) Thrombopenie (G4: 0,5 %) Periphere, sensorische Neuropathie (G3: 3,7 %) Periphere, motorische Neuropathie (G3/4: 2 %) Febrile Neutropenie Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Übelkeit (G3/4: 9,6 %) Erbrechen (G3/4: 7,6 %) Diarrhö (G3/4: 6,4 %) Stomatitis (G3/4: 2 %) Alopezie Nagelveränderungen (schwer: 0,7 %) Hautreaktion (G3/4: 0,2 %) Obstipation Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Infektionen und parasitäre Erkrankungen Myalgie (schwer: 0,5 %) Anorexie Infektion (G3/4: 5,7 %) Gefäßerkrankungen Hypotonie (G3/4: 0,7 %) Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erkrankungen des Immunsystems Asthenie (schwer: 9,9 %) Flüssigkeitsretention (schwer: 0,7 %) Fieber (G3/4: 1,2 %) Überempfindlichkeit (G3/4: 2,5 %) Reaktion am Verabreichungsort Schmerzen Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 20 von 43

21 Kombinationstherapie von Docetaxel 75 mg/m² mit Doxorubicin und Capecitabin Organklassen nach MedDRA-System Sehr häufige Nebenwirkungen ( 1/10) Häufige Nebenwirkungen 1/100 bis < 1/10) Untersuchungen Körpergewichtsabnahme G3/4 Hyperbilirubinämie (9 %) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie (G3/4: 63 %) Anämie (G3/4: 10 %) Erkrankungen des Nervensystems Geschmacksstörung (G3/4 < 1%) Parästhesie (G3/4: < 1 %) Augenerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Verstärkte Tränensekretion Schmerzen im Rachen- und Kehlkopfbereich (G3/4: 2 %) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Stomatitis (G3/4: 18 %) Diarrhö (G3/4: 14 %) Übelkeit (G3/4: 6 %) Erbrechen (G3/4: 4 %) Obstipation (G3/4: 1 %) Bauchschmerzen (G3/4: 2 %) Dyspepsie Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur und Bindegewebserkrankungen Hand-Fuß-Syndrom (G3/4: 24 %) Alopezie (G3/4: 6 %) Nagelveränderungen (G3/4: 2 %) Myalgie (G3/4: 2 %) Arthralgie (G3/4: 1 %) Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie (G3/4: 1 %) Verminderter Appetit Thrombozytopenie (G3/4: 3 %) Schwindel Kopfschmerzen (G3/4: < 1 %) Periphere Neuropathie Dyspnoe (G3/4: 1 %) Husten (G3/4: < 1 %) Epistaxis (G3/4: < 1 %) Oberbauchbeschwerden Mundtrockenheit Dermatitis Erythematöser Ausschlag (G3/4: < 1%) Verfärbung der Nägel Nagelablösung (G3/4: 1 %) Schmerzen in den Extremitäten (G3/4: < 1 %) Rückenschmerzen (G3/4: 1 %) Dehydratation (G3/4: 2 %) Infektionen und parasitäre Erkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie (G3/4: 3 %) Pyrexie (G3/4: 1 %) Müdigkeit/Schwäche (G3/4: 5 %) Peripheres Ödem (G3/4: 1 %) Candidose der Mundschleimhaut (G3/4: < 1 %) Lethargie Schmerzen Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 21 von 43

22 Kombinationstherapie von Docetaxel 75 mg/m² mit Doxorubicin und Cyclophosphamid Organklassen nach MedDRA-System Sehr häufige Nebenwirkungen ( 1/10) Häufige Nebenwirkungen ( 1/100 bis < 1/10) Untersuchungen Zunahme oder Abnahme des Körpergewichts (G3/4: 0,3 %) Herzerkrankungen Arrhythmie (G3/4: 0,1 %) Dekompensierte Herzinsuffizienz Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie (G3/4: 4,3 %) Neutropenie (G3/4: 65,5 %) Thrombopenie (G3/4: 2 %) Febrile Neutropenie Gelegentl. Nebenwirkungen ( 1/1.000 bis < 1/100) Erkrankungen des Nervensystems Dysgeusie (G3/4: 0,7 %) Periphere, sensorische Neuropathie (G3/4: 0 %) Periphere, motorische Neuropathie (G3/4: 0 %) Neurokortikal (G3/4: 0,3 %) Neurozerebellar (G3/4: 0,1 %) Synkope (G3/4: 0 %) Augenerkrankungen Störungen des Tränen-flusses (G3/4: 0,1 %) Konjunktivitis (G3/4: 0,3 %) Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten (G3/4: 0 %) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit (G3/4: 5,1 %) Stomatitis (G3/4: 7,1 %) Erbrechen (G3/4: 4,3 %) Diarrhö (G3/4: 3,2 %) Obstipation (G3/4: 0,4 %) Bauchschmerzen (G3/4: 0,5%) Kolitis/Enteritis/Dickdarmperforation Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie Hauttoxizität (G3/4: 0,7 %) Nagelveränderungen (G3/4: 0,4 %) Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen Myalgie (G3/4: 0,8 %) Arthralgie (G3/4: 0,4 %) Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie (G3/4: 2,2 %) Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion (G3/4: 3,2 %) Neutropenieinduzierte Infektion Kein Exitus durch Sepsis Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie (G3/4: 11 %) Fieber (G3/4: 1,2 %) Peripheres Ödem (G3/4: 0,4 %) Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit (G3/4: 1,1 %) Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Amenorrhö Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 22 von 43

23 Kombinationstherapie von Docetaxel 75 mg/m² mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (Adenokarzinom des Magens) Organklassen nach MedDRA-System Sehr häufige Nebenwirkungen ( 1/10) Häufige Nebenwirkungen ( 1/100 bis < 1/10) Herzerkrankungen Arrhythmie (G3/4: 1,0 %) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie (G3/4: 20,9 %) Neutropenie (G3/4: 83,2 %) Thrombozytopenie (G3/4: 8,8 %) Febrile Neutropenie Erkrankungen des Nervensystems Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 8,7 %) Schwindel (G3/4: 2,3 %) Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 1,3 %) Augenerkrankungen Verstärkte Tränensekretion (G3/4: 0 %) Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhö (G3/4: 19,7 %) Übelkeit (G3/4: 16 %) Stomatitis (G3/4: 23,7 %) Erbrechen (G3/4: 14,3 %) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie (G3/4: 4,0 %) Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie (G3/4: 11,7 %) Beeinträchtigtes Hörvermögen (G3/4: 0 %) Obstipation (G3/4: 1,0 %) Magen-Darm-Schmerzen (G3/4: 1,0 %) Ösophagitis/Dysphagie/Schluckbeschwerden (G3/4: 0,7 %) Mit Juckreiz verbundener Ausschlag (G3/4: 0,7 %) Nagelveränderungen (G3/4: 0,7 %) Abschälung der Haut (G3/4: 0 %) Infektionen und parasitäre Erkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Neutropenie-induzierte Infektion (G3/4: 11,7 %) Lethargie (G3/4: 19,0 %) Fieber (G3/4: 2,3 %) Flüssigkeitsretention (schwer/lebensbedrohlich: 1 %) Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit (G3/4: 1,7 %) Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 23 von 43

24 Induktionschemotherapie mit Docetaxel 75 mg/m² mit Cisplatin und 5-Fluorouracil und anschließender Strahlenbehandlung bei Kopf-Hals-Karzinomen (TA X 323) Organklassen nach MedDRA-System Sehr häufige Nebenwirkungen ( 1/10) Häufige Nebenwirkungen ( 1/100 bis < 1/10) Gelegentl. Nebenwirkungen ( 1/1.000 bis < 1/100) Untersuchungen Herzerkrankungen Gewichtszunahme Myocardiale Ischämie (G3/4: 1,7 %) Arrhythmie (G3/4: 0,6 %) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie (G3/4: 76,3 %) Anämie (G3/4: 9,2 %) Thrombopenie (G3/4: 5,2 %) Febrile Neutropenie Erkrankungen des Nervensystems Augenerkrankungen Dysgeusie/Parosmie Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 0,6 %) Schwindel Verstärkte Tränensekretion Konjunktivitis Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit (G3/4: 0,6 %) Stomatitis (G3/4: 4,0 %) Diarrhö (G3/4: 2,9 %) Erbrechen (G3/4: 0,6 %) Beeinträchtigtes Hörvermögen Obstipation Ösophagitis/Dysphagie/ Schluckbeschwerden (G3/4: 0,6 %) Bauchschmerzen Dyspepsie Blutungen aus dem Magen- Darm-Trakt (G3/4: 0,6 %) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie (G3/4: 10,9 %) Mit Juckreiz verbundener Ausschlag Hauttrockenheit Hautabschälung (G3/4: 0,6 %) Skelettmuskulatur- und Binde gewebserkrankungen Myalgie (G3/4: 0,6 %) Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie (G3/4: 0,6 %) Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion (G3/4: 6,3 %) Neutropenie-induzierte Infektion Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) Karzinomschmerzen (G3/4: 0,6 %) Gefäßerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Lethargie (G3/4: 3,4 %) Fieber (G3/4: 0,6 %) Flüssigkeitsretention Ödem Venenbeschwerden (G3/4: 0,6 %) Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit (nicht schwer) Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 24 von 43

25 Induktionschemotherapie mit Docetaxel 75 mg/m² mit Cisplatin und 5-Fluorouracil und anschließender Strahlenbehandlung bei Kopf-Hals-Karzinomen (TA X 324) Organklassen nach MedDRA-System Sehr häufige Nebenwirkungen ( 1/10) Häufige Nebenwirkungen ( 1/100 bis < 1/10) Gelegentl. Nebenwirkungen ( 1/1.000 bis < 1/100) Untersuchungen Gewichtsabnahme Gewichtszunahme Herzerkrankungen Arrhythmie (G3/4: 2,0 %) Myokardiale Ischämie Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Nervensystems Neutropenie (G3/4: 83,5 %) Anämie (G3/4: 12,4 %) Thrombozytopenie (G3/4: 4,0 %) Febrile Neutropenie Dysgeusie/Parosmie (G3/4: 0,4 %) Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 1,2 %) Febrile Neutropenie Schwindel (G3/4: 2,0 %) Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0,4 %) Augenerkrankungen Verstärkte Tränensekretion Konjunktivitis Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) Beeinträchtigtes Hörvermögen (G3/4: 1,2 %) Übelkeit (G3/4: 13,9 %) Stomatitis (G3/4: 20,7 %) Erbrechen (G3/4: 8,4 %) Diarrhö (G3/4: 6,8 %) Ösophagitis/Dysphagie/ Odynophagie (G3/4: 12,0 %) Obstipation (G3/4: 0,4 %) Alopezie (G3/4: 4,0 %) Mit Juckreiz verbundener Hautausschlag Anorexie (G3/4: 12,0 %) Infektion (G3/4: 3,6 %) Dyspepsie (G3/4: 0,8 %) Magen-Darm-Schmerzen (G3/4: 1,2 %) Magen-Darm-Blutungen (G3/4: 0,4 %) Hauttrockenheit Schuppung der Haut Myalgie (G3/4: 0,4 %) Neutropenie-induzierte Infektion Karzinomschmerz (G3/4: 1,2 %) Gefäßerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erkrankungen des Immunsystems Lethargie (G3/4: 4,0 %) Pyrexie (G3/4: 3,6 %) Flüssigkeitsretention (G3/4: 1,2 %) Ödem (G3/4: 1,2 %) Venenbeschwerden Überempfindlichkeit Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 25 von 43

26 Kombinationstherapie von Docetaxel 75 mg/m² mit Prednison/Prednisolon Organklassen nach MedDRA-System Herzerkrankungen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Nervensystems Augenerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufige Nebenwirkungen ( 1/10) Neutropenie (G3/4: 32 %) Anämie (G3/4: 4,9 %) Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 1,2 %) Dysgeusie (G3/4: 0 %) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit (G3/4: 2,4 %) Diarrhö (G3/4: 1,2 %) Stomatitis/Pharyngitis (G3/4: 0,9 %) Erbrechen (G3/4: 1,2 %) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen Alopezie Nagelveränderungen (nicht schwer) Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie (G3/4: 0,6 %) Häufige Nebenwirkungen ( 1/100 bis < 1/10) Verminderte Leistung der linken Herzkammer (G3/4: 0,3 %) Thrombopenie (G3/4: 0,6 %) Febrile Neutropenie Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0 %) Verstärkte Tränensekretion (G3/4: 0,6 %) Epistaxis (G3/4: 0 %) Dyspnoe (G3/4: 0,6 %) Husten (G3/4: 0 %) Exfoliativer Ausschlag (G3/4: 0,3 %) Arthralgie (G3/4: 0,3 %) Myalgie (G3/4: 0,3 %) Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion (G3/4: 3,3 %) Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit (G3/4: 3,9 %) Flüssigkeitsretention (schwer: 0,6 %) Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit (G3/4: 0,6 %) 6.19 Gegenanzeigen Ribodocel darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Ribodocel darf nicht angewandt werden bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl unter Zellen/mm 3. Ribodocel darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewandt werden, da keine entsprechenden Untersuchungsergebnisse vorliegen. Die für andere Arzneimittel geltenden Gegenanzeigen gelten gleichermaßen für die Kombinationen dieser Arzneimittel mit Ribodocel. Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 26 von 43

27 7 Wechselwirkungen 7.1 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen 7.2 Beeinflussung von Labortests 7.3 Färbung von Harn und/oder Faeces 7.1 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Metabolisierung von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die Cytochrom P450-3A induzieren, inhibieren oder von ihm metabolisiert werden (dies kann eine kompetitive Hemmung auslösen), modifiziert werden kann. Zu diesen Substanzen gehören z.b. Ciclosporin, Terfenadin, Ketoconazol, Erythromycin und Troleandomycin. Daraus ergibt sich, dass bei einer gleichzeitigen Therapie mit diesen Arzneimitteln besondere Vorsicht geboten ist, da möglicherweise Wechselwirkungen auftreten können. Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbindungsrate (95 %). Obwohl mögliche in-vivo- Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln formell nicht untersucht wurden, zeigen jedoch in-vitro-untersuchungen mit Substanzen mit hoher Proteinbindung, wie Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Docetaxel. Dies gilt auch für Dexamethason. Docetaxel beeinflusst nicht die Bindung von Digitoxin. Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde durch deren gleichzeitige Gabe nicht beeinflusst. Begrenzte Daten aus einer einzelnen nicht kontrollierten Studie wiesen auf eine Wechselwirkung zwischen Docetaxel und Carboplatin hin. In Kombination mit Docetaxel war die Carboplatin-Clearance etwa 50 % höher als in früheren Berichten für die Carboplatin-Monotherapie. Die Pharmakokinetik von Docetaxel in Gegenwart von Prednison wurde bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom geprüft. Docetaxel wird durch CYP3A4 metabolisiert, und von Prednison ist bekannt, dass es CYP3A4 induziert. Für Prednison wurde kein statistisch signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet. Docetaxel sollte bei Patienten, die gleichzeitig einen starken CYP3A4-Inhibitor erhalten (z.b. Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, Azol-Antimykotika wie Ketoconazol oder Itraconazol), mit Vorsicht angewendet werden. Eine Wechselwirkungsstudie, die an Patienten durchgeführt wurde, die Ketoconazol und Docetaxel erhielten, zeigte, dass die Docetaxel-Clearance durch Ketoconazol um die Hälfte reduziert wurde. Dies könnte daran liegen, dass Docetaxel hauptsächlich (einzig) über den CYP3A4-Stoffwechselweg metabolisiert wird. Dadurch könnte es auch bei geringeren Dosen zu einer verminderten Toleranz gegenüber Docetaxel kommen. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkohol in diesem Arzneimittel verändert werden. 7.2 Beeinflussung von Labortests Bislang nicht bekannt. 7.3 Färbung von Harn und/oder Faeces Bislang nicht bekannt. Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 27 von 43

28 8 Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit Empfängnisverhütende Maßnahmen 8.1 Anwendung in der Schwangerschaft 8.2 Anwendung in der Stillzeit 8.3 Empfängnisverhütende Maßnahmen 8.1 Anwendung in der Schwangerschaft Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt werden, dass Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fetotoxisch wirkt und bei Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Arzneimittel könnte auch Docetaxel bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewandt werden. 8.2 Anwendung in der Stillzeit Docetaxel ist eine lipophile Substanz; es ist jedoch nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der potenziellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling muss daher das Stillen für die Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden. 8.3 Empfängnisverhütende Maßnahmen Frauen im gebärfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollten dahin gehend belehrt werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und dass der behandelnde Arzt umgehend zu informieren ist, sollte dies dennoch eintreten. Während der Therapie sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden. Präklinische Studien zeigten, dass Docetaxel genotoxische Effekte hat und die männliche Fertilität verändern kann. Daher sind Männer, die mit Docetaxel behandelt werden, darauf hinzuweisen, dass sie während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zeugen und sich vor der Therapie hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten lassen sollten. Standardinformation für Apotheker Ribodocel Seite 28 von 43