Ermittlung von Störfallbeurteilungswerten für kanzerogene Stoffe

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1 Werkvertrag Nr.18/03 Ermittlung von Störfallbeurteilungswerten für Endbericht Bearbeitung: Dr. Ulrike Schuhmacher-Wolz Dr. Susanne Gfatter Dr. Fritz Kalberlah Forschungs- und Beratungsinstitut Gefahrstoffe (FoBiG) GmbH Werderring 16, Freiburg Im Auftrag des Landesumweltamtes Nordrhein-Westfalen Oktober 2003

2 Störfallbeurteilungswerte für 2 FoBiG Inhaltsverzeichnis 1 Zusammenfassung Hintergrund Evidenz eines krebserzeugenden Potenzials nach Einmalexposition Einführung Stoffbeispiele ,12-Dimethylbenzanthrazen (DMBA) N-Methylnitrosoharnstoff (MNU) Dimethylnitrosamin (DMN) Vinylcarbamat Plutonium und weitere radioaktive Substanzen Diskussion Literatur Dimethylsulfat: Störfallbeurteilungswerte und krebserzeugende Wirkung nach Einmalexposition Stoffspezifische Daten Kanzerogenität Gentoxizität Metabolismus Berechnung der krebserzeugenden Potenz von Dimethylsulfat nach Einmalexposition Mechanistische Überlegungen Verwendung stoffspezifischer Daten AEGL-Werte für Dimethylsulfat Vergleich kanzerogene Potenz nach Einmalexposition vs. AEGL-Werte Diskussion Literatur Diethylsulfat: Störfallbeurteilungswerte und krebserzeugende Wirkung nach Einmalexposition Stoffspezifische Daten Kanzerogenität Gentoxizität... 39

3 Störfallbeurteilungswerte für 3 FoBiG Metabolismus Berechnung der krebserzeugenden Potenz von Diethylsulfat nach Einmalexposition Mechanistische Überlegungen Verwendung stoffspezifischer Daten Verwendung von Kanzerogenitätsdaten bei Kurzzeitexposition Verwendung von Gentoxizitätsdaten Berechnung im Rahmen der AEGL-Wert-Ableitung AEGL-Werte für Diethylsulfat Vergleich kanzerogene Potenz nach Einmalexposition vs. AEGL-Werte Diskussion Literatur Hydrazin: Störfallbeurteilungswerte und krebserzeugende Wirkung nach Einmalexposition Stoffspezifische Daten Kanzerogenität Gentoxizität Metabolismus Berechnung der krebserzeugenden Potenz von Hydrazin nach Einmalexposition Mechanistische Überlegungen Verwendung stoffspezifischer Daten Berechnung im Rahmen der AEGL-Wert-Ableitung Vergleich der verschiedenen Verfahren AEGL-Werte für Hydrazin Vergleich kanzerogene Potenz nach Einmalexposition vs. AEGL-Werte Diskussion Literatur Formaldehyd: Störfallbeurteilungswerte und krebserzeugende Wirkung nach Einmalexposition Stoffspezifische Daten Kanzerogenität Gentoxizität... 68

4 Störfallbeurteilungswerte für 4 FoBiG Metabolismus Berechnung der krebserzeugenden Potenz von Formaldehyd nach Einmalexposition Mechanistische Überlegungen Verwendung stoffspezifischer Daten Berechnung im Rahmen der AEGL-Wert-Ableitung Vergleich der verschiedenen Verfahren AEGL-Werte für Formaldehyd Vergleich kanzerogene Potenz nach Einmalexposition vs. AEGL-Werte Diskussion Literatur Vinylchlorid: Störfallbeurteilungswerte und krebserzeugende Wirkung nach Einmalexposition Stoffspezifische Daten Kanzerogenität Gentoxizität Metabolismus Berechnung der krebserzeugenden Potenz von VC nach Einmalexposition Basis: unit risk der EPA für Lebenszeitexposition Basis: unit risk der EPA nur für die Kindheit Basis: Indizenzraten für Krebs nach kurzfristiger Exposition (Ratte) nach Maltoni et al., Basis: Höhe von DNA-Addukten nach VC-Exposition im Vergleich zum Hintergrund AEGL-Werte für Vinylchlorid Vergleich kanzerogene Potenz nach Einmalexposition vs. AEGL-Werte Diskussion Literatur...102

5 Störfallbeurteilungswerte für 5 FoBiG 1 Zusammenfassung Die krebserzeugende Wirkung von Schadstoffen nach Kurzzeitexposition spielt in der regulatorischen Praxis bisher eine geringe Rolle. Zurzeit gibt es in Deutschland lediglich Störfallbeurteilungswerte, die auf der akuten Toxizität der Stoffe basieren. Dabei werden verzögert eintretende Effekte im Allgemeinen nicht erfasst, insbesondere nicht solche Effekte, die möglicherweise erst nach Jahren sichtbar werden. Grundsätzlich wäre das Auftreten von Krebs infolge einer Kurzzeitexposition gegenüber einem Kanzerogen ein solcher Effekt; ein entsprechend erhöhtes Risiko entspräche der Definition einer ernsten Gefahr (vgl. Zwölfte Verordnung zur Durchführung des Bundes-Immissionsschutzgesetzes). Auf dem Hintergrund einer vorhergehenden Machbarkeitsstudie im Auftrag des Landesumweltamts Nordrhein-Westfalen (Essen, Mai 2002) wird in gleichem Auftrag in dem hier vorliegenden Bericht für 5 Substanzen geprüft, ob der Schutz vor akuter Toxizität zugleich einen hinreichenden Schutz vor krebserzeugender Wirkung nach Einmalexposition beinhaltet oder ob im Störfall das Risiko für Krebserkrankungen gesondert berücksichtigt werden sollte. Es ist das Ziel, nach Möglichkeit quantitative Aussagen zum Krebsrisiko im Vergleich zum Risiko für nicht-krebserzeugende Wirkungen bereitzustellen. Folgende 5 Substanzen werden eingehend betrachtet: S Dimethylsulfat S Diethylsulfat S Hydrazin S Formaldehyd S Vinylchlorid. Als relevantes Krebsrisiko wird vereinbarungsgemäß ein zusätzliches Krebsrisiko von 1: für die betrachtete Expositionsdauer von 1, 4 oder 8 Stunden charakterisiert, wobei die Konvention über die Risikohöhe der politisch-gesellschaftlichen Bewertung unterliegt und nicht wissenschaftlich begründet ist. Als Vergleichsgröße wird ein Störfallbeurteilungswert herangezogen, der vor (nicht-kanzerogenen) irreversiblen oder flucht-beeinträchtigenden Effekten schützen soll. Nach der zu Grunde gelegten Methodik handelt es sich hierbei um den acute exposure guideline level (AEGL): AEGL-2 für den jeweiligen Zeitraum. Sofern kein verabschiedeter AEGL-2- Wert verfügbar ist, wird der entsprechende Wert bei hinreichender Datenlage abgeleitet, behält damit jedoch zunächst einen vorläufigen Charakter. Das Krebsrisiko wird einerseits nach einem vorliegenden Standardverfahren durch das National Research Council der USA für den fraglichen Zeitraum (1-8 Stunden) abgeschätzt, wo möglich werden jedoch darüber hinaus stoffspezifische Informationen herangezogen, um die Risikoquantifizierung zu verbessern. Einleitend ist die inhaltliche Rechtfertigung für die Fragestellung nochmals anhand von Beispielsdaten zu belegen: Ist tatsächlich bereits nach Einmalexposition ein Risiko für Krebserkrankungen gegeben? Sowohl für direkte Kanzerogene, die ohne Veränderungen im Körper krebserzeugend wirken (Beispiel: N-Methylnitrosoharnstoff), wie für indirekte Kanzerogene, die zur Entfaltung ihrer tumorigenen Wirkung eine metabolische Aktivierung benötigen (Beispiel: 7,12-Dimethylbenzanthrazen),

6 Störfallbeurteilungswerte für 6 FoBiG kann gezeigt werden, dass eine Einmalexposition ausreicht, um alle Stufen des Kanzerogeneseprozesses zu durchlaufen: nach einer Latenzzeit kann die Entstehung von gut- und bösartigen Tumoren beobachtet werden. Diese können sich am Ort des Schadstoffeintritts befinden (lokale Tumoren; Beispiel: Bis(chlormethyl)ether (Respirationstrakt) oder in entfernten Organen auftreten (systemische Tumoren; Beispiele: Vinylcarbamat (Leber), Dimethylnitrosamin (Niere)). Belegt ist dies insbesondere nach einmaliger oraler Aufnahme (Schlundsondenapplikation) oder nach intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung. Für die störfallrelevante inhalative Aufnahme liegen nur wenige Studien vor; entsprechend ist die Datenlage hier unklarer. Angesichts des eindeutigen Belegs von krebserzeugenden Effekten nach einmaliger Aufnahme über andere Pfade und aufgrund der häufig demonstrierten Kanzerogenität nach kurzfristiger wiederholter inhalativer Aufnahme ist jedoch davon auszugehen, dass auch nach einmaliger inhalativer Aufnahme von entsprechend reaktiven Substanzen Krebs entstehen kann. Dimethylsulfat Dimethylsulfat ist gentoxisch und im Tierversuch krebserzeugend. Für den Menschen muss eine krebserzeugende Wirkung angenommen werden, ist jedoch nicht belegt (EU-Einstufung: Kategorie 2 für Kanzerogenität). Im Tierexperiment zeigt sich bei der Ratte bereits nach viermaliger subletaler Konzentration eine leicht erhöhte Tumorigenität (Lungen- und Nasenkarzinom), in verstärktem Ausmaß jedoch bei subchronischer Applikation in niedrigeren Konzentrationen (0,5 oder 2 ppm), die jeweils in großem Abstand verabreicht wurden. Aus diesen Befunden wurde für einen Risk Assessment Report der EU eine Risikoabschätzung für kanzerogene Effekte nach Lebenszeitexposition ermittelt. Aufbauend auf dieser Abschätzung wird eine Extrapolation auf das zusätzliche Krebsrisiko nach Einmal-Exposition vorgenommen. Dimethylsulfat erweist sich schon in niedrigen Konzentrationen als stark toxisch auf den Respirationstrakt. Entsprechend wurde dieser Endpunkt auch zur Ableitung des AEGL-2-Werts herangezogen. Der Vergleich zwischen der so abgeschätzten kanzerogenen Potenz und dem AEGL- 2-Wert für verschiedene Zeiträume ist in Tabelle 1-1 dargestellt. Tabelle 1-1: Vergleich von AEGL-2 und kanzerogener Potenz für Dimethylsulfat Zeitpunkt AEGL-2 (nicht kanzerogener Endpunkt) 8 Stunden 0,043 ppm 0,079 ppm 4 Stunden 0,061 ppm 0,16 ppm 1 Stunde 0,12 ppm 0,63 ppm Zusätzliches Krebsrisiko 1: Die Basis für die vorgestellte Berechnung des Krebsrisikos ist jedoch relativ unsicher, da bei den vorliegenden tierexperimentellen Daten keine angemessene Dosis- Wirkungsbeziehung ablesbar ist (es wurden zu wenige Konzentrationen mit vergleichbarem Expositionsszenario getestet). Eine große Extrapolationsspanne zur

7 Störfallbeurteilungswerte für 7 FoBiG Abschätzung des Risikos nach Einmalexposition verstärkt die Unsicherheit der Berechnung. Auf diesem Hintergrund besteht in das dargestellte Ergebnis nur ein beschränktes Vertrauen. Zusammenfassend wird derzeit für Dimethylsulfat kein Anlass gesehen, neben einem AEGL-Wert für nicht-krebserzeugende Wirkung auch die krebserzeugende Wirkung besonders bei der Maßnahmenplanung einzubeziehen. Der Schutz vor nichtkanzerogenen Effekten dürfte auch hinreichenden Schutz vor Tumoren nach Einmalexposition gewährleisten. Die Verlässlichkeit dieser Aussage ist jedoch bei der bestehenden Datenlage eingeschränkt. Diethylsulfat Das Wirkprofil für Diethylsulfat ist dem Dimethylsulfat verwandt, die Datenlage ist deutlich schlechter. Diethylsulfat ist gentoxisch. Ähnlich wie bei Dimethylsulfat wird eine krebserzeugende Wirkung beobachtet, wobei angemessene Tests nur für orale, subkutane und dermale Applikation vorliegen. Auch Diethylsulfat ist von der EU als Kanzerogen (Kategorie 2) eingestuft. Angesichts der zu erwartenden lokalen Tumoren ist eine Pfad-zu-Pfad-Extrapolation (etwa von oraler auf inhalative Aufnahme) nicht möglich. Ein (ebenfalls nur beschränkt geeigneter) Vergleich zu Dimethylsulfat zeigt eine etwas schwächere kanzerogene Potenz für Diethylsulfat. Eine Berechnung eines Krebsrisikos ist nicht durchführbar. Die zytotoxische (nicht-kanzerogene) Wirkung von Diethylsulfat ist ebenfalls nur schlecht charakterisiert. Eine direkte Ableitung eines AEGL-2-Werts muss auf Grund fehlender Studien unterbleiben. Hilfsweise wird ein AEGL-2 durch einen Bruchteil eines AEGL-3-Wertes beschrieben (vgl. Tabelle 1-2). AEGL-2 und AEGL-3 sind etwas höher als bei Dimethylsulfat. Die hier genannten Werte wurden (im Unterschied zu allen anderen AEGL-2-Werten dieses Berichts) noch nicht in nationalen oder internationalen Gremien vorgestellt und diskutiert. Vergleicht man als Orientierung die beiden Faktoren zwischen Dimethylsulfat und Diethylsulfat für die akut-toxische Wirkung (auf Basis der Letalkonzentration eine um den Faktor 7,8 niedrigere Potenz für Diethylsulfat) und die kanzerogene Potenz (eine nur um den Faktor 1,7 bzw. 2,6 niedrigere kanzerogene Potenz bei Diethylsulfat), so gewinnt die Kanzerogenität bei Diethylsulfat an Relevanz. Tabelle 1-2: Vorläufige AEGL-1, AEGL-2- und AEGL-3-Werte für Diethylsulfat Zeitpunkt AEGL-1 (ppm) AEGL-2 (ppm) AEGL-3 (ppm) 10-min nicht abgeleitet 2,8 8,3 30-min nicht abgeleitet 2,8 8,3 1-h nicht abgeleitet 2,2 6,6 4-h nicht abgeleitet 1,4 4,2 8-h nicht abgeleitet 0,70 2,1

8 Störfallbeurteilungswerte für 8 FoBiG Zusammenfassend wird für Diethylsulfat ein dringender Klärungsbedarf festgestellt: weder die Bewertung der nicht-kanzerogenen Effekte noch der kanzerogenen Effekte ist hinreichend genau beschreibbar, um eine qualifizierte Abschätzung von Krebsrisiko oder AEGL-2-Wert abgeben zu können. Gravierende Differenzen zwischen AEGL-2 und dem Risiko für eine Krebserkrankung auf Basis der beschränkten Datenlage sind nicht erkennbar eine Unterschreitung des AEGL-2 durch das Risiko 1:10000 ist jedoch nicht auszuschließen. Hydrazin Hydrazin gilt ebenfalls als wahrscheinlich krebserzeugend für den Menschen, wobei diese Bewertung im Wesentlichen auf tierexperimentellen Befunden beruht (EU- Kategorie 2). Die Substanz besitzt nur eine schwache gentoxische Potenz, kann jedoch ebenfalls zu DNA-Addukten führen. Hydrazin zeigt im Nager lokale Tumoren im Respirationstrakt (Nase) bereits nach 10 x 1 Stunde Expositionsdauer. Nach einmaliger Gabe von Hydrazinsulfat mittels Schlundsonde wurde ein vermehrtes Auftreten von Lungentumoren bei Mäusen beobachtet. Nach gegenwärtiger Datenlage erscheinen sowohl die zytotoxischen als auch DNA-schädigenden Eigenschaften des Hydrazins an der Tumorigenese beteiligt zu sein. Abweichend von dem Vorgehen der U.S.EPA mit einem Defaultansatz wird vorgeschlagen, das Krebsrisiko für kurzfristige Effekte auf Basis einer Studie mit kürzerer Expositionsdauer vorzunehmen, wenn auf die Einmalexposition extrapoliert werden soll. Der AEGL-2-Wert für Hydrazin basiert ebenfalls auf Effekten im Respirationstrakt. Tabelle 1-3 demonstriert den Vergleich zwischen zwei Risikoabschätzungen für krebserzeugende Wirkung nach einmaliger Hydrazinexposition und dem AEGL-2- Wert. Abhängig von der zu Grunde gelegten Rechnung liegt das Risiko für Krebserkrankungen unter oder über AEGL-2. Tabelle 1-3: Vergleich der Störfallbeurteilungswerte, auf Basis kanzerogener und nicht-kanzerogener Endpunkte für Hydrazin Zeitpunkt AEGL-2 (nicht kanzerogener Endpunkt) Zusätzliches Krebsrisiko 1: Stoffspezifische Daten 8 Stunden 1,6 ppm 1,5 ppm 0,2 ppm 4 Stunden 3,1 ppm 3,0 ppm 0,4 ppm 1 Stunde 13 ppm 12,0 ppm 1,5 ppm Default-Ansatz Hydrazin Der stoffspezifischen Risikobewertung wird gegenüber dem Defaultansatz der Vorzug gegeben, so dass davon ausgegangen wird, dass das Krebsrisiko von 1:10000 etwa in Höhe des AEGL-2-Werts für Hydrazin liegt. Zusammenfassend wird für Hydrazin geschlussfolgert, dass das Schutzziel des AEGL-2 auch zugleich das Risiko für krebserzeugende Wirkung auf ca. 1:10000 begrenzt. Allerdings besteht zwischen beiden Werten kein Spielraum. Die Datenlage

9 Störfallbeurteilungswerte für 9 FoBiG erscheint besser als etwa bei Dimethylsulfat, so dass dieser Bewertung eine größere Bewertungssicherheit zugeordnet wird. Formaldehyd Nach der Einstufung der EU gilt Formaldehyd als Verdachtsstoff (EU-Kategorie 3). Die MAK-Kommission bewertet Formaldehyd nur in höheren Konzentrationen als krebserzeugend (Kategorie 4). Formaldehyd ist jedoch schon in sehr niedrigen Konzentrationen gentoxisch: entsprechende DNA-Protein-Verknüpfungen (DNA-Crosslinks) wurden ohne belegbaren Schwellenwert gefunden. Allerdings zeigt der Mensch eine deutlich geringere Effektrate als etwa die Ratte. In höheren Dosierungen (mehr unmetabolisierter freier Formaldehyd) dürfte sich eine überproportionale Menge an DNA-crosslinks bilden. In etwas höheren Konzentrationen (mit vergleichbarer oder etwas höherer Empfindlichkeit des Menschen im Vergleich zum Nager) erweist sich Formaldehyd als zytotoxisch. Es wird gegenwärtig davon ausgegangen, dass zur Entstehung von Tumoren für diese auch endogen gebildete Substanz drei Faktoren gehören: a) die oben erwähnten Crosslinks, b) die Zytotoxizität mit entsprechendem Proliferationsreiz, c) eine Chronifizierung des Proliferationsreizes. Im Tierversuch wurde nach 4-wöchiger Exposition gegenüber 10 ppm noch kein signifikant erhöhtes Krebsrisiko gefunden (jedoch nach gleicher Expositionsdauer gegenüber 20 ppm). Zusammen mit einem zusätzlichen Proliferationsreiz ist jedoch die kanzerogene Potenz von Formaldehyd verstärkt. Verwendet man die unit-risk-berechnungen für Lebenszeitrisiken und berechnet unter Einschluss des üblichen Sicherheitsfaktors ein Krebsrisiko nach Einmalexposition, so ergeben sich so hohe Konzentrationen von Formaldehyd als relevant unter Gesichtspunkten des Krebsrisikos, dass die vorliegenden AEGL-2-Werte (Entwurfsfassung) deutlich auf der sicheren Seite liegen. Allerdings wäre aus quantitativmechanistischen Überlegungen auch in niedrigerer Konzentration mit einem Krebsrisiko zu rechnen sowohl die DNA-Crosslinks wie die Zytotoxizität treten in Konzentrationen unterhalb des derzeit vorgeschlagenen AEGL-2-Werts für Formaldehyd auf. Möglicherweise ist jedoch der oben genannten dritten Komponente für das Krebsgeschehen, nämlich der Chronifizierung des Effekts eine entscheidende Bedeutung zuzumessen, so dass auf diesem Hintergrund nach Einmalexposition kein relevantes Krebsrisiko bestünde. Tabelle 1-4 stellt Krebsrisiko und AEGL-2 gegenüber. Tabelle 1-4: Vergleich der Störfallbeurteilungswerte auf Basis kanzerogener und nicht-kanzerogener Endpunkte für Formaldehyd Zeitpunkt AEGL-2 (nicht kanzerogener Endpunkt) Zusätzliches Krebsrisiko 1: Stoffspezifische Daten 8 Stunden 14 ppm 45 ppm 83 ppm 4 Stunden 14 ppm 90 ppm 167 ppm 1 Stunde 14 ppm 358 ppm 667 ppm Default-Ansatz Formaldehyd

10 Störfallbeurteilungswerte für 10 FoBiG Zusammenfassend wird für Formaldehyd geschlussfolgert, dass das Schutzziel des AEGL-2 auch vermutlich zugleich das Risiko für krebserzeugende Erkrankungen auf < 1:10000 begrenzt. Allerdings besteht eine relevante Unsicherheit angesichts der plausiblen Annahme, dass Crosslinks und Zytotoxizität bereits in Dosierungen unterhalb des derzeit vorgeschlagenen AEGL-2-Werts auftreten können und dass das Auftreten dieser beiden Faktoren im Allgemeinen als ausschlaggebend für die Kanzerogenese angesehen wird. Die Einordnung der Chronifizierung als notwendige weitere Voraussetzung für das Auftreten von Krebs stößt auf Schwierigkeiten in der Abgrenzung. Wird allerdings der AEGL-2 als die Konzentration verstanden, unterhalb derer keine irreversiblen zytotoxischen Effekte auftreten, wird damit unabhängig von der chronischen Ausprägung des Effekts eine wirksame Begrenzung des Krebsrisikos vorgenommen. Vinylchlorid Vinylchlorid (VC) ist die einzige der hier geprüften Substanzen, bei der beim Menschen die krebserzeugende Wirkung eindeutig belegt ist (EU-Kategorie 1). Nach beruflicher inhalativer Exposition in höheren Konzentrationen (> 1 ppm) wurden vor allem Angiosarkome in der Leber gezeigt; auch das Auftreten von hepatozellulärem Krebs gilt als wahrscheinlich expositionsbedingt. Für andere Tumorlokalisationen ist die Datenlage für dieses gentoxische Kanzerogen weniger abgesichert. Im Tierversuch werden insbesondere bei der Ratte und insbesondere bei neugeborenen Tieren die gleichen Turmorlokalisationen wie beim Menschen bereits nach kurzzeitiger Exposition (ca. 5 Wochen) vorgefunden. Bereits nach einmaliger Exposition kommt es zu DNA-Addukten (Ethenoaddukten), bei denen bekannt ist, dass sie zu Mutationen führen können und die als erste Stufe des Krebsgeschehens gelten. Bei Mäusen wurden auch nach einmaliger Exposition gegenüber hohen Konzentrationen Vinylchlorid Adenome und (marginal erhöht) Karzinome in der Lunge gefunden. Diese Lokalisation ist jedoch bei VC für den Menschen weniger relevant. Die nicht-kanzerogenen Effekte nach VC-Exposition sind gering ausgeprägt: erst bei mehreren tausend ppm werden relevante neurotoxische Effekte beschrieben, die zur Ableitung eines AEGL-2 herangezogen werden können. Vier verschiedene Abschätzungen des Risikos für Krebserkrankungen wurden vorgenommen: 1) auf Basis des Lebenszeit-unit-risk unter Extrapolation auf das Szenario der Einmalexposition (Defaultansatz), 2) auf Basis des für die Kindheit eingeschätzten (höheren) Risikos auf das Szenario der Einmalexposition, 3) auf Basis des 5-wöchigen Tierexperiments mit neugeborenen Ratten, 4) auf Basis der beobachteten DNA-Addukte, für die erkennbar ist, wann diese im Tierexperiment nicht über den Hintergrund hinaus erhöht sind. Diese DNA-Addukte werden als relevanter Schritt für die Krebsinitiierung angesehen. Ihre Begrenzung stellt damit eine untere Schranke für die Eingrenzung des Krebsgeschehens dar, erfasst jedoch nicht direkt die Kanzerogenität. Tabelle 1-5 stellt die Werte für AEGL-2 und die 4 Abschätzungen zum kanzerogenen Geschehen gegenüber.

11 Störfallbeurteilungswerte für 11 FoBiG Tabelle 1-5: Vergleich der AEGL-Werte für nicht-kanzerogene Wirkung mit dem abgeschätzten Risiko für Kanzerogenität (4 Bewertungsansätze) [ppm] 30 Minuten 1 Stunde 4 Stunden 8 Stunden AEGL AEGL AEGL Abschätzung der kanzerogenen Potenz (10-4 Risiko): Berechnung 1 (Lebenszeitrisiko umgerechnet, Faktor 6) Berechnung 2 (Risiko für die ersten 10 Lebensjahre, umgerechnet, Faktor 6) Berechnung 3: Tierexperimentelle Daten mit neugeborenen Tieren, umgerechnet Berechnung 4: Untergrenze auf Basis von DNA- Addukten (Ethenoaddukten) als praktischer Schwellenwert für Initiierung, Verwendung von Extrapolationsfaktoren , ,9 40,3 10 8,2 5,1 3,4 Die Berechnungen zeigen übereinstimmend, dass bei Vinylchlorid noch ein relevantes Krebsrisiko bei Einhaltung des AEGL-2 für nichtbösartige Wirkungen bestehen könnte. Das Auftreten entsprechender Tumoren (vor allem bösartiger Angiosarkome in der Leber) nach Einmalexposition wurde jedoch bisher nicht zweifelsfrei gezeigt. Zusammenfassend wird für Vinylchlorid geschlussfolgert, dass der vorliegende AEGL-2-Wert, der im Unglücksfall vor einer Fluchtbehinderung schützt, nicht zugleich ausreichend gegen mögliche Risiken von Krebserkrankungen nach Einmalexposition gegenüber VC absichert. Quantitative Eingrenzungen, die darüber hinausgehen, sind mit erheblichen Unsicherheiten verknüpft und können nur als pragmatische Festlegungen gelten. Die oben dargestellten stoffbezogenen Bewertungen legen es nahe, dass nicht regelmäßig davon ausgegangen werden sollte, dass nach Einmalexposition gegenüber krebserzeugenden Stoffen in Höhe des AEGL-2-Wertes kein Risiko für Krebserkrankungen besteht. Besonders im Fall des relativ untoxischen Vinylchlorids, das zugleich eine relevante kanzerogene Potenz besitzt, wird der Schutz vor krebserzeugender Wirkung als eigenständige Maßnahme als wichtig angesehen. Insgesamt ist die Datenlage unbefriedigend. Für die Quantifizierung von Krebsrisiken nach einmaliger inhalativer Aufnahme bestehen weder dokumentierte Humanerfahrungen noch hinreichende tierexperimentelle Erfahrungen, um in diesem Bereich abgesicherte Risikoabschätzungen durchführen zu können.

12 Störfallbeurteilungswerte für 12 FoBiG Die vorgenommenen Extrapolationen bieten dennoch für die 5 bewerteten Substanzen eine Eingrenzung in der Gefährdungsabschätzung, die eine Differenzierung in der Besorgnis um mögliche Krebserkrankungen nach Einmalexposition ermöglicht.

13 Störfallbeurteilungswerte für 13 FoBiG 2 Hintergrund Gegenstand des vorliegenden Gutachtens ist die Eingrenzung von einem möglichen Risiko für Krebserkrankungen nach Einmalexposition bei einem Störfall für fünf ausgewählte Substanzen. Nach Möglichkeit sollen Quantifizierungen des Krebsrisikos vorgenommen und mit dem Risiko für nicht-kanzerogene Gesundheitseffekte verglichen werden, für die derzeitige Störfallbeurteilungswerte bereits ausgerichtet sind. Diese Beurteilungswerte sind gedacht für die Bewertung von Stofffreisetzungen aus Anlagen, die der Störfall-Verordnung unterliegen. Sie sollen ein Abgrenzungskriterium der ernsten Gefahr nach Störfall-Verordnung (vgl. Kasten) darstellen. Der Begriff der ernsten Gefahr nach Störfallverordnung Eine ernste Gefahr ist eine Gefahr, bei der a) das Leben von Menschen bedroht wird oder schwerwiegende Gesundheitsbeeinträchtigungen von Menschen zu befürchten sind, b) die Gesundheit einer großen Zahl von Menschen beeinträchtigt werden kann oder c) die Umwelt, insbesondere Tiere und Pflanzen, der Boden, das Wasser, die Atmosphäre sowie Kultur- oder sonstige Sachgüter geschädigt werden können, falls durch eine Veränderung ihres Bestandes oder ihrer Nutzbarkeit das Gemeinwohl beeinträchtigt würde. Zwölfte Verordnung zur Durchführung des Bundes-Immissionsschutzgesetzes, 12. BImSchV: Störfall-Verordnung in der Fassung vom 26. April 2000 (BGBl. I Nr. 19 vom S. 603) Zurzeit gibt es in Deutschland lediglich Störfallbeurteilungswerte, die auf der akuten Toxizität der Stoffe nach Kurzzeitexposition basieren. Dabei werden verzögert eintretende Effekte im Allgemeinen nicht erfasst, insbesondere nicht solche Effekte, die möglicherweise erst nach Jahren sichtbar werden. Grundsätzlich wäre das Auftreten von Krebs infolge einer Kurzzeitexposition gegenüber einem Kanzerogen ein solcher Effekt; ein entsprechend erhöhtes Risiko entspräche der Definition einer ernsten Gefahr. In einer vorangegangenen Machbarkeitsstudie ( Machbarkeitsstudie zu Störfallbeurteilungswerten für ; Werkvertrag Nr. 78/01 v. Oktober 2001, Abschlussbericht Mai 2002) wurde für eine vorgegebene Liste prioritärer Substanzen geprüft, ob für diese zusätzlich zur Einstufung als krebserzeugend (Kategorie 1,2, oder 3) Daten vorliegen würden, die eine verbesserte Risikoabschätzung nach Einmalexposition erwarten ließen. Tabelle 2-1 enthält eine Übersicht über die damaligen untersuchten Stoffe und die Bewertungskriterien.

14 Störfallbeurteilungswerte für 14 FoBiG Tabelle 2-1: Charakterisierung der Datenlage zu ausgewählten Substanzen zur krebserzeugenden Wirkung; Auswahl von Stoffen, bei denen eine detaillierte Bewertung sinnvoll erscheint (vgl. Machbarkeitsstudie im Auftrag des LUA NRW, 2002) Stoff EU Car. Cat. Kurzzeit/ Langzeitdaten? Gentoxizität* vermuteter Wirkungsmechanismus AEGL- Wert (oder Analoge) PBPK- Modell 1,2-Dibrom G chlorpropan 1,2-Dibromethan G? Benzotrichlorid G/andere? Diethylsulfat G/andere? Dimethylsulfat G/andere? (ERPG) Ethylenoxid 2-2 G/andere? Formaldehyd G + S (ERPG) Hydrazin G/andere? Propylenoxid 2-2 G Vinylchlorid G + (Draft) + + Detailbetrachtung sinnvoll? G:gentoxische Wirkung; andere?: unklar, ob andere Wirkungsmechanismen Nichtlinearität der Dosis-Wirkungsbeziehung bedingen; S: Schwellenwert; ERPG: Emergency Response Planning Guidelines; PBPK: physiology based pharmacokinetik models - *Gentoxizität 2 oder 3 entspricht Einstufung in EU-Kategorie 2 oder 3 (Erbgutschädigende Wirkung, Keimzellenmutagene), bei Gentoxizität + liegen positive Befunde für Somazellmutagenität vor, jedoch keine EU-Einstufung Auf Basis des in Tabelle 2-1 vorgestellten Zusammenhangs wurden 5 Substanzen ausgewählt und einer detaillierten Betrachtung unterzogen. Es handelt sich um die Stoffe: S Dimethylsulfat S Diethylsulfat S Hydrazin S Formaldehyd S Vinylchlorid. Zu Vinylchlorid wurden die Ausarbeitungen in einem Parallelprojekt des Umweltbundesamts durchgeführt und werden hier nur auszugsweise als ergänzende Information referiert. Die Ausarbeitungen sind nicht Bestandteil des vorliegenden Projekts. Als Vergleichsrahmen wurden Störfallbeurteilungswerte nach dem Konzept der Acute exposure guideline level (AEGL) herangezogen oder nach der entsprechenden

15 Störfallbeurteilungswerte für 15 FoBiG Methodik (NRC, 2001) Werte abgeleitet. Alle vorgelegten Werte für nichtbösartige Effekte befinden sich noch in der Diskussion und sind insofern nicht vollständig abgesichert. Als Referenzrisiko, das zur Beurteilung der ernsten Gefahr herangezogen werden soll, wurde ein Risiko von 1: (Risiko für zusätzliche Krebsmortalität) herangezogen und (mit einer definitorischen Unschärfe) mit dem Erkrankungsrisiko für Krebs gleichgesetzt. Es handelt sich hierbei um eine Konvention, die sich der wissenschaftlichen Überprüfung entzieht und die politisch-gesellschaftlich festzulegen ist. Als Zeitrahmen für die Dauer der betrachteten Einmalexposition wurden 1,4 und 8 Stunden festgelegt. Bei der ohnehin vorhandenen erheblichen Unsicherheit wären weitergehende Differenzierungen etwa auf noch kürzere Zeiträume - nicht durch den wissenschaftlichen Hintergrund abgedeckt. Die Standardmethodik der Extrapolation von Krebsrisiken nach Langzeitexposition und nach Kurzzeitexposition wurde dem Ansatz von NRC (2001) entnommen (vgl. auch Diskussion in der Machbarkeitsstudie). Es wurde jedoch jeweils geprüft, ob stoffspezifisch differenziertere Risikoberechnungen möglich wären. Das Projekt Ermittlung von Störfallbeurteilungswerten für wurde mit Werkvertrag 18/03 am (Vertragsänderung am ) durch das Landesumweltamt Nordrhein-Westfalen an das Forschungs- und Beratungsinstitut Gefahrstoffe (FoBiG) GmbH vergeben. Die vorliegende Dokumentation enthält den Endbericht zu dem Projekt. Literatur NRC, National Research Council, 2001 Standing Operating Procedures for Developing Acute Exposure Guideline Levels for Hazardous Chemicals National Academy Press, Washington, DC, 2001

16 Störfallbeurteilungswerte für 16 FoBiG 3 Evidenz eines krebserzeugenden Potenzials nach Einmalexposition 3.1 Einführung Wie bereits in der Machbarkeitsstudie dargelegt, wurde von Calabrese und Blain (1999) eine umfassende Analyse von ca Krebsstudien durchgeführt, die die Krebsentstehung nach Einmalexposition untersucht. Die Analyse ergab, dass 426 von ca. 800 Stoffen sich als kanzerogen nach Einmalexposition erwiesen. Die als positiv getesteten Substanzen gehören unterschiedlichen Substanzgruppen an, wie z.b. polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen, Nitrosaminen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Nitroverbindungen, Steroide, Sulfatester und Organometallverbindungen. Positive Ergebnisse wurden dabei in verschiedenen Tierspezies und unterschiedlichen Stämmen beobachtet: u.a. Mäuse, Ratten, Hamster, Kaninchen, Meerschweinchen, Primaten und Hunde. In der Diskussion um die Kanzerogenität von Vinylchlorid wurde jedoch in Frage gestellt, ob bei üblichen reaktiven gentoxischen Verbindungen tatsächlich ein einmaliger Kontakt bei üblichen Aufnahmepfaden ausreichen würde, um zu Krebs zu führen. Da bekannt ist, dass es sich bei Kanzerogenität um einen Mehrstufenprozess handelt, wurde erörtert, ob nach einmaliger Exposition evtl. nur einzelne Stufen (Addukte, Mutationen, prämaligne Ereignisse) erreicht werden könnten, nicht jedoch die komplette Tumorbildung. Bei subkutaner Applikation persistenter Substanzen sei es leichter vorstellbar, dass alle notwendigen Stufen der Kanzerogenese auch nach einmaliger Exposition durchlaufen würden. Die nachfolgende Ausarbeitung dient deshalb dazu, anhand konkreter Stoffbeispiele zu prüfen, ob eine Einmalexposition bei anderen außer dem subkutanen Expositionspfad zur Krebsentstehung führen kann und eine Betrachtung dieses Endpunktes bei der Störfallbeurteilung relevant ist. 3.2 Stoffbeispiele ,12-Dimethylbenzanthrazen (DMBA) Die kanzerogene Wirkung von DMBA nach Einmalapplikation wurde an Ratten untersucht, die die Substanz peroral (Schlundsonde) verabreicht bekamen. Isaacs (1985) beschreibt, dass weibliche Sprague-Dawley Ratten nach Einmalapplikation eine dosisabhängig Zunahme von Brusttumoren zeigten. Die Dosisabhängigkeit war dabei nicht linear, vielmehr ging die Konzentration in der zweiten Potenz (Konzentration 2 ) in die Dosis-Wirkungs-Beziehung ein. Letzteres wird von Isaacs als klarer Hinweis darauf gewertet, dass die Tumorentstehung offensichtlich kein Einstufenprozess ist, sondern wahrscheinlich zwei Transformationsschritte benötigt.

17 Störfallbeurteilungswerte für 17 FoBiG Tabelle 3-1: Mammatumoren bei weiblichen Sprague-Dawley Ratten nach Einmalgabe (Schlundsonde) von 7,12-Dimethylbenzanthrazen (gemessen am Tag 200; Daten aus Isaacs, 1985) Anzahl der Tiere/Gruppe Dosis (mg) Tag 0 Tag 200 Mammatumore/Tier am Tag ,50 ± 0,26* 103 ± ,48 ± 0,50* 104 ± ,68 ± 0,16* 114 ± ,16 ± 0,07* 125 ± 10 2, ,04 ± 0,03* 140** *: statistisch signifikant zur nächst tieferen Dosisgruppe **: nur bei einem Tier der Gruppe wurde ein Tumor beobachtet Durchschnittliche Zeit bis zum Auftreten der Tumore (Tage) Ähnliche Befunde zur Tumorinduktion nach einmaliger oraler Gabe von DMBA werden auch bei Untersuchungen an Mäusen berichtet. Ethier und Ullrich (1982) untersuchten BALB/c Mäuse, die DMBA in Konzentrationen von 0, mg einmalig verabreicht bekamen. Bereits bei den niedrigen Dosierungen wurde eine gegenüber den Kontrolltieren erhöhte Tumorinzidenz beobachtet N-Methylnitrosoharnstoff (MNU) Neben DMBA untersuchte Isaacs (1985) auch MNU. Während DMBA erst metabolisiert werden muss, bevor es seine kanzerogene Wirkung entfaltet, wirkt MNU als sogenanntes direktes Kanzerogen, d.h. ohne vorhergehende metabolische Aktivierung. MNU wurde allerdings nicht peroral sondern intravenös an Sprague-Dawley Ratten verabreicht (Dosierung: 0 / 1,5 / 3,0 / 4,5 / 6,0 / 7,5 mg). Es wurden vergleichbare Ergebnisse wie mit DMBA erhalten. Die Beobachtungen von Isaacs (1985) werden durch eine unabhängige Studie von McCormick et al. (1981), in der auch Sprague-Dawley Ratten MNU intravenös verabreicht bekamen (Dosis 0 50 mg), gestützt. Auch in dieser Untersuchung war eine dosisabhängige Zunahme der Tumorinzidenz sowie der Anzahl der Tumoren pro Tier, sowie eine Abnahme der Latenzzeit mit steigender Dosis zu beobachten Dimethylnitrosamin (DMN) Ein weiteres potentes Kanzerogen, das bereits nach Einmalapplikation zur Tumorinduktion führt, ist Dimethylnitrosamin (DMN). Einmalige intraperitoneale Applikation (bis zu 50 mg) führte bei Fischer Ratten dosisabhängig zur Induktion von Nierentumoren (Driver et al., 1987). Dimethylnitrosamin gehört zur Gruppe der indirekten Kanzerogene, d.h. der Verbindungen, die erst nach metabolischer Umsetzung ihre Wirkung entfalten.

18 Störfallbeurteilungswerte für 18 FoBiG Vinylcarbamat Vinylcarbamat ist ein potentes gentoxisches Kanzerogen in Nagern. Die Substanz wurde an 15 Tage alte Mäuse verschiedener Stämme einmalig intraperitoneal verabreicht. Dabei waren neben B6C3F1-Mäusen mit spontan hoher Tumorhäufigkeit in der Leber z.b. auch Mäusestämme eingeschlossen, die eine relativ niedrige Spontanrate von Lebertumoren aufweisen: C57BL/6 und B6CF1-Mäuse. Tabelle 3-2 zeigt die Dosierungen und Befunde im Vergleich. Auch bei Stämmen mit niedriger Hintergrundinzidenz von Lebertumoren ergab sich eine deutliche Erhöhung der Tumorrate bei Einmalapplikation von Vinylcarbamat. Auf eine Malignisierung von Hepatomen verweist die Anzahl der Hepatokarzinome (HC) in Hepatoadenomen (HA). Tabelle 3-2: Tumoren in der Leber bei verschiedenen Mäusestämmen nach einmaliger intraperitonealer Verabreichung von Vinylcarbamat; Quelle: Takahashi et al., 2002 Mausstamm Dosierung (i.p.) Anzahl untersuchte Mäuse HA % HC % Mäuse mit HC B6C3F1 Kontrolle , ,03 mm/kg BW 70 70,0 34, ,15 mm/kg BW ,3 28, B6CF1 Kontrolle 97 5,2 3, ,03 mm/kg BW ,8 10, ,15 mm/kg BW Nicht untersucht C57BL/6 Kontrolle 166 1,8 0, ,03 mm/kg BW ,6 18, ,15 mm/kg BW ,3 22, HA: Hepatoadenome, HC: Hepatozelluläre Karzinome; vgl. auch Text (Abschnitt 3.2.4) Mäuse mit HC in HA Plutonium und weitere radioaktive Substanzen Für einige radioaktive Substanzen liegen angemessene Daten vor, um eine krebserzeugende Wirkung nach einmaliger inhalativer Aufnahme zu belegen. Sanders et al. (1976) exponierten 295 Wistar-Ratten gegenüber 239PuO 2 Partikeln. 48 Ratten dienten als Kontrollgruppe. Die Tiere wurden über die gesamte Lebenszeit nachbeobachtet. Die Clearance-Halbwertszeit aus dem Alveolarraum betrug 30 Tage. In der Lunge wurde eine signifikant erhöhte Anzahl von Tumoren vorgefunden. Es traten auf: 0% Tumoren in der Kontrolle, 0% bei einer Deposition von 0,18 Nanocurie (nci), 10% bei 5,0 nci, 37% bei 45nCi, 53% bei 180 nci. Ähnliche Befunde wurden auch nach Einmalexposition von Hunden gegenüber PuO 2 bestätigt (Dagle et al., 1980). Gegenüber anderen radioaktiven Substanzen mit kurzer biologischer Halbwertszeit wurden auch systemische Tumoren (z.b. Knochentumoren nach einmaliger Exposition gegenüber Curium (244CmO 2 ); Sanders und Mahaffey, 1990) beobachtet.

19 Störfallbeurteilungswerte für 19 FoBiG 3.3 Diskussion Studien, die eine Krebsentstehung nach einmaliger inhalativer Exposition mit chemisch-toxischen krebserzeugenden Stoffen eindeutig belegen, liegen uns nicht vor. Allerdings gibt es nur wenige geeignete Studien, die bei potenten Kanzerogenen die Frage einer möglichen krebserzeugenden Wirkung nach inhalativer Einmalapplikation nachgegangen sind. Verdachtsmomente für krebserzeugende Wirkung nach Inhalation ergeben sich aus folgenden Untersuchungen: S Vinylchlorid: Lungentumore (Adenome) nach inhalativer Einmalapplikation (Expositionsdauer 1 Stunde) hoher Konzentrationen bei der Maus, nicht jedoch bei Ratten (Hehir et al., 1981) S Methylisocyanat: Marginal erhöhtes Auftreten von Pheochromocytomen und Adenomen nach inhalativer Einmalapplikation (2 Stunden Expositionsdauer) bei männlichen Ratten, nicht jedoch bei weiblichen Ratten und Mäusen (Bucher und Uraih, 1989). S Bis(chlormethyl)ether: Ein Hamster entwickelte nach nur einmaliger Exposition gegenüber 1 ppm Bis(chlormethyl)ether einen Nasentumor (Drew et al., 1975). S Berylliumoxid: 1 von 184 gegenüber Berylliumoxid-Partikeln einmalig exponierten Ratten entwickelte einen Lungentumor (Sanders et al., 1978). Radioaktive Substanzen zeigen auch bei inhalativer einmaliger Aufnahme eindeutig krebserzeugende Wirkung im Versuchstier, sind jedoch wegen der längeren lokalen Einwirkungsdauer nur bedingt mit chemisch-toxischen Kanzerogenen zu vergleichen. Wiederholte kurzfristige inhalative Applikation führte jedoch z.b. im Falle des Bis- (Chlormethyl)ether (Kuschner et al., 1975, Drew et al., 1975), Epichlorhydrin (Laskin et al., 1980), Hydrazins (vgl. Abschnitt 6), Formaldehyds (vgl. Abschnitt 7) und Vinylchlorids (vgl. Abschnitt 8) zur Tumorentstehung. Daneben gibt es eine Reihe von Untersuchungen, die die kanzerogene Wirkung verschiedener Substanzen nach einmaliger Gabe über andere Pfade (peroral, dermal, subkutan, intravenös, intraperitoneal) belegen. Aus der Vielzahl der bei Calabrese und Blain (1999) genannten Substanzen wurden zur Illustration hier nur wenige aufgeführt, die jeweils verschiedenen Stoffgruppen angehören. Für verschiedenartige Verbindungen wurde eine klare kanzerogene Wirkung nach Einmalapplikation gezeigt. Nicht in jedem Fall resultiert die einmalige Exposition gegen eine krebserregende Substanz in einer Tumorigenese. So führte z.b. eine 2-stündige inhalative Exposition von B6C3F1-Mäusen gegen 0, 1000, 5000 oder ppm 1,3-Butadien nicht zu einer erhöhten Tumorinduktion. Eine leichte Erhöhung der Inzidenz von Vormagentumoren bei ppm wird von den Autoren als Zufallsbefund eingeordnet (Bucher et al., 1993). Die Tiere wurden über die gesamte Lebenszeit beobachtet. Zusammenfassend ergeben die Daten deutliche Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung verschiedener chemischer Verbindungen nach Einmalexposition. Untersuchungen nach inhalativer Exposition, die dies belegen, sind bislang unzureichend. Allerdings ist die Datenlage für diesen Expositionspfad insgesamt sehr eingeschränkt. Auf Basis der eindeutigen Datenlage für andere Expositionspfade kann eine kanzerogene Wirkung nach einmaliger inhalativer Exposition jedoch nicht ausgeschlossen wer-

20 Störfallbeurteilungswerte für 20 FoBiG den. Aus diesem Grund erachten wir die Bewertung der möglichen kanzerogenen Wirkung im Zusammenhang mit der Beurteilung von Störfällen für notwendig. Die im Rahmen dieses Gutachtens zu bewertenden Stoffe sind Dimethylsulfat, Diethylsulfat, Hydrazin und Formaldehyd. Bei Dimethylsulfat und Diethylsulfat handelt es sich um direkte Kanzerogene. Diese chemisch reaktiven Verbindungen (elektrophil) interagieren spontan mit zellulären Makromolekülen, insbesondere mit der DNA. Sie wirken alkylierend. Hydrazin gehört in die Gruppe der indirekten Kanzerogene, erst nach metabolischer Aktivierung reagiert es bzw. daraus gebildete reaktive Metabolite, mit der DNA. Formaldehyd wirkt über Gentoxizität in Verbindung in zytotoxischen Konzentrationen kanzerogen. Es zeigt sich also, dass verschiedene Mechanismen mit Kanzerogenität nach Kurzzeitexposition verknüpft werden können. Eine Einschränkung auf definierte spezielle Mechanismen ist derzeit nicht möglich. 3.4 Literatur Bucher, J. R., Uraih, L., 1989 Carcinogenicity and pulmonary pathology associated with a single 2-hour inhalation exposure of laboratory rodents to methyl isocyanate Journal of the National Cancer Institute, Vol. 81, 1989, S Bucher, J. R., Melnick, R. L., Hildebrandt, P. K., 1993 Lack of carcinogenicity in mice exposed once to high concentrations of 1,3-butadiene Journal of the National Cancer Institute, Vol. 85, 1993, S Calabrese, E. J., Blain, R. B., 1999 The single exposure carcinogen database: assessing the circumstances under which a single exposure to a carcinogen can cause cancer Toxicological Sciences, Vol. 50, 1999, S Dagle, G. E., Sanders, C. L., Park, J. F., Mahaffey, J. A., 1980 Pulmonary carcinogenesis with inhaled plutonium in rats and dogs In: Sanders, C. L., Cross, F. T., Dagle, G. E., Mahaffey, J. A. (Ed.): Pulmonary toxicology of respirable particles. DOE Symposium Series, 1980, S Drew, R. T., Laskin, S., Kuschner, M., Nelson, N., 1975 Inhalation carcinogenicity of alpha halo ethers. I. The acute inhalation toxicity of chloromethyl methyl ether and bis(chloromethyl)ether Archives of Environmental Health, Vol. 30, 1975, S Driver, H.E., White, I.N.H., Butler, W.H., 1987 Dose-response relationships in chemical carcinogenesis: renal mesenchymal tumours induced in the rat by single dose dimethylnitrosamine British Jounral in Experimental Pathology, Vol. 68, 1987, S Ethier, S. P., Ullrich, R. L., 1982 Induction of mammary tumors in virgin female BALB/c mice by single low doses of 7,12- dimethylbenz[a]anthracene Journal of the National Cancer Institute, Vol. 69, 1982, S Hehir, R. M., McNamara, B. P., McLaughlin, J., Willigan, D. A., Bierbower, G., Hardisty, J. F., 1981 Cancer induction following single and multiple exposure to a constant amount of vinyl chloride monomer Environmental Health Perspectives, Vol. 41, 1981, S Isaacs, J. T., 1985 Determination of the number of events required for mammary carcinogenesis in the Sprague- Dawley female rat Cancer Research, Vol. 45, 1985, S

21 Störfallbeurteilungswerte für 21 FoBiG Kuschner, M., Laskin, S., Drew, R. T., Cappiello, V., Nelson, N., 1975 Inhalation carcinogenicity of alpha halo ethers. III. Lifetime and limited period inhalation studies with bis(chloromethyl)ether at 0.1 ppm Archives of Environmental Health, Vol. 30, 1975, S Laskin, S., Sellakumar, A. R., Kuschner, M., Nelson, N., La Mendola, S., Rusch, G. M., Katz, G. V., Dulak, N. C., Albert, R. E., 1980 Inhalation carcinogenicity of epichlorohydrin in noninbred Sprague-Dawley rats Journal of the National Cancer Institute, Vol. 65, 1980, S Latendresse, J. R., Marit, G. B., Vernot, E. H., Haun, C. C., Flemming, C. D., 1995 Oncogenic potential of inhaled hydrazine in the nose of rats and hamsters after 1 or 10 1-hr exposures Fundamental and Applied Toxicology, Vol. 27, 1995, S Maltoni, C., Lefemine, G., Ciliberti, A., Cotti, G., Carretti, D., 1981 Carcinogenicity bioassays of vinylchloride monomer: A model of risk assessment on an experimental basis Environmental Health Perspectives, Vol. 41, 1981, S McCormick, D. L., Adamowski, C. B., Fiks, A., Moon, R. C., 1981 Lifetime dose-response relationships for mammara tumor induction by a single administration of N- methyl-n-nitrosourea Cancer Research, Vol. 41, 1981, S Sanders, C. L., Mahaffey, J. A., 1990 Inhalation carcinogenesis of repeated exposures to high-fired 244 CmO 2 in rats Health Physics, Vol. 58, 1990, S Sanders, C. L., Dagle, G. E., Cannon, W. C., Craig, D. K., Powers, G. J., Meier, D. M., 1976 Inhalation carcinogenesis of high-fired 239 PuO 2 in rats Radiation Research, Vol. 68, 1976, S Sanders, C. L., Cannon, W. C., Powers, G. J., 1978 Lung carcinogenesis induced by inhaled high-fired oxides of berryllium and plutonium Health Physics, Vol. 35, 1978, S Takahashi, K., Dinse, G. E., Foley, J. F., Hardisty, J. F., Maronpot, R. R., 2002 Comparative prevalence, multiplicity, and progression of spontaneous and vinyl carbamate-induced liver lesions in five strains of male mice Toxicologic Pathology, Vol. 30, 2002, S

22 Störfallbeurteilungswerte für 22 FoBiG 4 Dimethylsulfat: Störfallbeurteilungswerte und krebserzeugende Wirkung nach Einmalexposition 4.1 Stoffspezifische Daten Dimethylsulfat (DMSO 4 ) ist eine farblose, ölige Flüssigkeit mit einem schwachen Geruch von Zwiebel oder Knoblauch. Die Substanz ist als wahrscheinlich für den Menschen krebserregend eingestuft (Tabelle 4-1). Tabelle 4-1: Einstufung hinsichtlich Kanzerogenität Organisation Kanzerogenität Kategorie EU 2 MAK A2 WHO/IARC 2A EPA A2 Dimethylsulfat wurde nicht hinsichtlich Keimzell-Mutagenität und Reproduktionstoxizität eingestuft. Für die Umrechnung von mg/m 3 in ppm gilt: 1 mg/m 3 = 0,19 ppm (IARC, 1999; Cartlidge et al., 1996) Kanzerogenität Dimethylsulfat reagiert mit Nukleinsäuren und wirkt daher direkt gentoxisch. Näheres zum Metabolismus von Dimethylsulfat sind dem Kapitel zu entnehmen. Die derzeitige Datenlage aus Humanstudien ist nicht ausreichend, um Kanzerogenität im Menschen zu zeigen (IARC, 1999: "inadequate evidence for the carcinogenicity in humans"). Die meisten Länder stufen Dimethylsulfat jedoch als wahrscheinliches Humankanzerogen auf Basis von experimentellen Kanzerogenitätsstudien in Tieren ein. Diese Studien liefern ausreichend Hinweise für die kanzerogenen Effekte von Dimethylsulfat (IARC, 1999: sufficient evidence for the carcinogenicity in experimental animals ) Humandaten Eine Fallstudie, berichtet von Druckrey und Mitarbeitern (1966), beschreibt einen Arbeiter, der nach 11-jähriger Exposition gegenüber Dimethylsulfat an einem kleinzelligen Bronchialkarzinom mit Metastasen verstarb. Davor litt er 6 Jahre an einer schweren rezidivierenden Bronchitis. In dem arbeitsmedizinischen Gutachten, das von Druckrey erstellt wurde, wurde ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Bronchialkarzinom und der Dimethylsulfat-Exposition hergestellt. Dabei wurden persönliche Gewohnheiten und die Arbeitsplatzsituation (z.b. Mischexposition) berücksichtigt.

23 Störfallbeurteilungswerte für 23 FoBiG Dadurch erfolgte für diesen Fall eine Anerkennung als Berufskrebs. Weitere Erhebungen an diesem Arbeitsplatz ergaben, dass zuvor von 6-10 Arbeitern innerhalb weniger Jahre bereits mindestens 3 Arbeiter an Bronchialkrebs verstorben waren und ein Vierter vermutlich ebenfalls an den Folgen eines bösartigen Geschwulstes an der Lunge. Hingegen fanden Thiess und Goldmann (1967) keinen Zusammenhang zwischen Dimethylsulfat-Exposition und Krebsinzidenz in 5 an Tumoren erkrankten Arbeitern im Bereich der Dimethylsulfatverarbeitung. 3 davon waren nie in direktem Kontakt, während 2 etwa 12 Jahre lang an Dimethylsulfat-verarbeitenden Apparaturen tätig waren. Beide waren Raucher (8-10 Zigaretten täglich). Eine Häufung von Tumorerkrankungen im Vergleich mit anderen Bereichen wurde nicht gesehen. Pell (1972; bzw. E.I. du Pont, 1975) führte epidemiologische Untersuchungen an Dimethylsulfat-exponierten Arbeitern durch. Er ermittelte eine Lungenkrebs-Inzidenz von 4 von 386 beziehungsweise 257 von Exponierten in 2 Studien. Eine höhere Inzidenz für Tumore des Respirationstraktes bei exponierten Personen im Vergleich mit der Inzidenz unexponierten Personen wurde nicht beobachtet. Für diese Kollektive liegen keine Expositionsangaben vor. Darüber hinaus wurden in einer weiteren Studie keine erhöhten Tumorinzidenzen bei 56 Arbeitern gefunden, die zwischen 1 Monat und 26 Jahren gegenüber Dimethylsulfat exponiert waren. Die entsprechenden Luftkonzentrationen an Dimethylsulfat variierten zwischen weniger als 0,2 ppm bis über 1 ppm. Für keine der angeführten Studien findet sich eine odds ratio in den veröffentlichten Daten. Wang et al. (1988) beobachteten keine malignen Veränderungen am Respirationstrakt in 62 Arbeitern in einer Follow-up-Studie, die 2 bis 12 Jahre umfasste und anschließend an eine Untersuchung zur akut-toxischen Wirkung durchgeführt wurde. 30 Arbeiter davon waren mehr als Jahre exponiert. In der Arbeit findet sich darüber hinaus die Angabe, dass auch andere epidemiologische Studien an Dimethylsulfat-exponierten Arbeitern in China keine kanzerogenen Effekte beobachteten. Lungenkrebs, Bronchialkarzinome und Melanome der Aderhaut wurden in verschiedenen Studien mit Arbeitern gefunden (Thiess et al., 1969; Bettendorf, 1977; Albert und Puliafito, 1977), für die jedoch keine Expositionskonzentrationen ermittelt wurden. Darüber hinaus wurde eine Mischexposition mit anderen kanzerogenen oder alkylierenden Substanzen, z.b. Dichlordiethylether und Monochlordiethylether, nachgewiesen oder vermutet. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Informationen aus den Humanstudien in Hinblick auf eine kanzerogene Wirkung von Dimethylsulfat gering sind und nicht für eine Risikobewertung herangezogen werden können. Das liegt einerseits an der Größe der untersuchten Kollektive und andererseits an einer mangelhaften Durchführung oder Beschreibung der Studien Tierdaten Inhalative Exposition Druckrey et al. (1970) untersuchten die kanzerogene Wirkung von Dimethylsulfat nach wiederholter Exposition von 27 BD-Ratten gegenüber 10 ppm (55 mg/m 3 ), jeweils 5 Mal pro Woche für je eine Stunde. Nach 130 Tagen musste die Behandlung