Prüfplan für eine retrospektive Studie

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1 Retrospektive Datenerhebung zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit der autologen Chondrozytentransplantation mit co.don chondrotransplant und co.don chondrosphere 1. Prüfer Studienleiter: Chefarzt Agaplesion Elisabethenstift Klinik für Orthopädie, Unfallchirurgie und Sportmedizin Landgraf-Georg-Str. 100 D Darmstadt Tel: Fax: Statistiker: pj statistics Niedstraße 16 D Berlin Tel: 2. Hintergrund Viele Menschen sind im Laufe ihres Lebens von Gelenkknorpelverletzungen betroffen. Die Methode der autologen Knorpelzelltransplantation bzw. Knorpelzellimplantation (ACT bzw. ACI) ist eine klinisch etablierte und mittlerweile eine der erfolgreichsten Behandlung solcher orthopädischen Probleme. Das Prinzip der ACT/ACI besteht darin, in einem ersten Eingriff dem Patienten aus einem nichtbelastetem Bereich im betroffenen Gelenk Knorpel zu entnehmen. Der Knorpel wird bei einem dafür spezialisierten Hersteller bis zu drei Monate prozessiert und eine Zellsuspension bzw. Sphäroide (Zellkügelchen) gewonnen. Das Produkt wird dann in den vorher präparierten Defekt im Knorpel des Patienten retransplantiert. Im Laufe der Jahre vollzog sich eine Veränderung der Methode im Hinblick auf die Produktdarreichungsform, Applikationstechnik und im Zuge dessen ebenfalls in der Operationstechnik. Im Jahre 1998 starteten wir mit der Anwendung der klassischen ACT der 1. Generation unter Verwendung des Produktes co.don chondrotransplant und setzten dies 2004 mit der weiterentwickelten 3. Generation, der dreidimensionalen autologen Knorpelzelltransplantation (ACT3D) mit dem Produkt co.don chondrosphere fort. Bei der ACT der 1. Generation wird zunächst zur Abdeckung des Knorpeldefektes ein Knochenhautlappen (Periost), welcher bei einer weiteren Operation von der Schienbeinvorderkante entnommen wird, verwendet. Die Transplantation der patienteneigenen Zellen erfolgt als Suspension unter die Knochenhaut in den Defekt. Retrospektive Studie, Version 1.0, Datum

2 Bei der 3. Generation der ACT befinden sich die patienteneigenen Knorpelzellen bereits in einer 3- dimensionalen Struktur (Sphäroid) und sind in der Lage, sich selbständig ohne Fremdmaterialien am Defektboden anzuheften und den bestehenden Defekt mit neugebildetem Knorpel zu füllen. Dadurch entfällt die Abdeckung des Defektes und es ist ein rein arthroskopischer Eingriff möglich 1. In dieser retrospektiven Datenerhebung sollen die beiden Verfahren deskriptiv verglichen und Erkenntnisse darüber gewonnen werden, wie sich die beiden Generationen auf die klinischen Ergebnisse im Alltag auswirken. 3. Hypothese Die Datenerhebung besteht aus mehreren Einzelzielen, die sich im Gesamtziel mit der Fragestellung zum Benefit des Patienten vereinen. Es soll untersucht werden, ob die Weiterentwicklung der ACT in der Operationstechnik und die ebenfalls damit einhergehende Produktweiterentwicklung einen Fortschritt für den Patienten darstellt. In diesem Fall wird die autologe Chondrozytentransplantation der 1. Generation (Abdeckung mit Periost), mit der ACT3D der 3. Generation (Sphäroide) verglichen, sowie die offene Operation der 1. Generation (arthrotomisch) mit der arthroskopischen Anwendungen der 3. Generation. Prinzipiell stellen arthroskopische Operationen gegenüber arthrotomischen Operationen einen Vorteil für den Patienten dar, da der Eingriff weniger invasiv ist u.a. durch die Verwendung sehr kleiner Schnitte. Dies resultiert nach unserer Erfahrung in einer verkürzten Operationszeit. Durch den Verzicht auf eine Periostabdeckung des Defektes entfällt eine weitere Operation (Entnahme des Periosts wie zuvor beschrieben). Durch den Verzicht auf eine Abdeckung und andere Fremdstoffe (z.b. einer Matrix aus Kollagen) handelt es sich bei der ACT3D mit co.con chondrosphere um ein rein autologes Produkt. Im Rahmen der retrospektiven Datenerhebung erwarten wir zu erkennen, dass sich von 1. zur 3. Generation der ACT: die Operationszeit verkürzt der klinische Erfolg mindestens gleich gut ist die Sicherheit mindestens gleich gut ist 4. Zielgrößen Hauptzielgrößen sind das verbesserte Befinden der Patienten nach der ACT3D der 3. Generation, ermittelt mithilfe von Patientenbefragungsbögen, sowie medizinische Scores (siehe Abschnitt 5), die vom behandelnden Arzt ausgefüllt wurden. Des Weiteren werden sicherheitsrelevante Parameter zu den Operationen, zwischen den Operationen, während des Krankenhausaufenthaltes und zum Zeitpunkt der Nachuntersuchunten dokumentiert, um eine umfassende Einschätzung der Sicherheit des Produktes zu ermöglichen. 5. Untersuchungsdesign Eine Erfassung der Zielgrößen erfolgt hier ausschließlich anhand der Patientenakte und digital vorliegender erhobenen Parameter. Diese Tabelle beinhaltet verschiedene Daten zur Charakterisierung des Patienten (siehe unten) und Bewertungskriterien in Form von Scores, die bei den entsprechenden Nachbeobachtungszeitpunkten erhoben wurden. Alle Daten sind in einer Excel Tabelle zusammengefasst, die Passwort geschützt bzw. auf einem Passwort geschützten Computer gespeichert ist. Retrospektive Studie, Version 1.0, Datum

3 Erfasste Daten in der Excel-Tabelle : Alter des Patienten Geschlecht Ursache des Defektes Betroffene Seite (links/rechts) Outerbridgegrad Anzahl der Defekte Lokalisation des Defektes Vor-Operationen Begleitverletzung Art der ACT (Periost oder ACTD3D) Datum der Operation Operationszeit Zur Auswertung in der Excel-Tabelle kamen folgende Score zur Anwendung: Der Lysholm Score erfasst die Zufriedenheit des Patienten und eventuell bestehende Problem im Alltag. Der HSS Score (Hospital for Special Surgery) erfasst das Vorliegen von Schmerz, des Bewegungsumfanges, der Funktion, Stabilität und Muskelkraft Der Tegner Score erfasst die Aktivität des Patienten (Aktivitätsscore). Der Cincinnati Score erfasst die Aktivität des Patienten (Aktivitätsscore). Der DGKKT-Score (Deutsche Gesellschaft für autologe Knorpel- und Knochenzelltransplantation) erfasst das Vorliegen von Schmerz, des Bewegungsumfanges, der Funktion, Stabilität und Muskelkraft Folgende Sicherheitsparameter werden aus der Patientenakte erhoben: Unerwünschte Ereignisse (UEs): 1. Während der Arthroskopie 2. Zwischen Arthroskopie und Implantation ACT3D 3. Während des Krankenhausaufenthalt 4. Bis einschließlich zur Nachuntersuchung erfasste Parameter Zu den UEs werden erhoben: a. Beschreibung des Ereignisses b. Startdatum des UEs und Enddatum des UEs c. Erforderliche Maßnahmen d. Intensität (mild, moderat, schwer, lebensbedrohlich, tödlich) e. Kausalität (wahrscheinlich, möglich, unwahrscheinlich, kein Zusammenhang, Beurteilung unmöglich) f. Ergebnis des Ereignisses (genesen, noch nicht genesen, Spätfolgen, fatal, unbekannt) g. Handelt es sich um ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis? (Ja/Nein) Weitere Sicherheitsrelevante Parameter aus der Patientenakte: Krankenhausaufenthalt: Dauer des Krankenhausaufenthaltes (Datum der Entlassung) Schmerzmitteleinnahme (Wirkstoff, Dosis, Häufigkeit) Schmerzen (starke Schmerzen, mäßige Schmerzen, leichte Schmerzen, keine Schmerzen, keine Angabe) Nachuntersuchung: Schmerzmitteleinnahme (Wirkstoff, Dosis, Häufigkeit) Retrospektive Studie, Version 1.0, Datum

4 Schmerzen (starke Schmerzen, mäßige Schmerzen, leichte Schmerzen, keine Schmerzen, keine Angabe) 6. Anzahl der Patienten In die retrospektive Datenerhebung werden Patienten eingeschlossen, die in den Jahren 1998 bis 2013 mit der klassischen ACT der 1. Generation oder der neuen ACT der 3. Generation behandelt wurden. Erwartet werden Daten von circa 90 Patienten, von denen mindestens ein klinischer Wert zum Operationszeitpunkt (Präoperativ) und einer nach der Operation (Postoperative) vorhanden ist. 7. Statistik Die Fallzahl bei der retrospektiven Datenerhebung ist abhängig von der Anzahl der vorliegenden Patientenakten und der Einwilligung in die Patienteneinverständniserklärungen. Die Daten werden von 1998 bis zum heutigen Tage ausgewertet um eine möglichst hohe Fallzahl zu erreichen. Für die Befragung der Patienten kamen als Tests verschiedene Score-Systeme zur Anwendung. Die Befragung erfolgte zu unterschiedlichen Zeitpunkten vor (Präoperativ) und nach durchgeführter Knorpelzelltransplantation (Postoperativ). Die hierbei eingesetzten Score-Systeme waren Lysholm, Hospital for Special Surgery (HSS), Tegner und Cincinatti. Die Daten werden rein deskriptiv ausgewertet; eine Adjustierung wegen Multiplizität findet nicht statt. Die Auswertung der Daten erfolgt durch einen unabhängigen Statistiker. Die Patienten wurden in der Patientenerklärung darüber aufgeklärt. 8. Ein- und Ausschlußkriterien Es wurden weibliche und männliche Patienten im Alter von 18 bis 60 Jahren eingeschlossen, die unabhängig von der retrospektiven Datenerhebung bereits mit der Methode der ACT bzw. ACT3D im Agaplesion Elisabethenstift behandelt wurden ( ) und das Produkt co.don chondrotransplant oder co.don chondrosphere erhielten. Bei weiteren Ein- und Ausschlußkriterien dienten als Orientierung die Fach- und Gebrauchsinformationen des Herstellers 2. Ab 2002 wurden die Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft Klinische Geweberegeneration der DGOU (Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Unfallchirurgie) 3 bei der Anamnese und Indikationsstellung beachtet. 9. Datenschutz Die Patienten werden mittels einer Patienteinverständniserklärung umfassend aufgeklärt und nach erhaltener Einwilligung zur Patienteinverständniserklärung werden die Patientendaten mittels Vier- Augen-Prinzip in eine Tabelle (Rohdaten) übertragen. Die Kodierungsliste (zweistelliger Zahlencode) verbleibt beim Arzt. Diese pseudonymisierten Rohdaten werden an Dritte (Statistiker, Medical Writer, co.don AG) und an Behörden weitergegeben. Ziel ist es die Daten in einer Fachzeitschrift zu veröffentlichen. Retrospektive Studie, Version 1.0, Datum

5 10. Datum und Unterschrift Statistiker Unterschrift: Datum: Studienleiter Unterschrift: Datum: 1. Fickert S, Gerwien P, Helmert B, Schattenberg T, Weckbach S, Kaszkin-Bettag M, Lehmann L (2012) Prospective, investigator-initiated trial with a 3- dimensional, purely autologous chondrocyte transplantation product to evaluate the subjective and functional outcome in the treatment of isolated cartilage defects of the knee at 1-year follow-up. Cartilage. Jan;3: Co.don AG Gebrauchs- und Fachinformation ACT 3. Behrens P, Bruns J, Erggelet Ch, Esenwein S, Gaissmaier Ch, Gekle Ch, Krackhardt T, Marlovits S, Mollenhauer J, Niethard F U, Perka C, Ruhnau K, Schneider U, Steinwachs M, Weise K (2002), AG ACT und Tissue Engineering unter Schirmherrschaft der DGU und DGOOC, DGU - Mitteilungen und Nachrichten 45/2002, Retrospektive Studie, Version 1.0, Datum