von ESL vs. CBZ-CR in Monotherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter fokaler Epilepsie*

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1 89. DGN-Kongress Eslicarbazepinacetat (ESL): Neue EU-Vergleichsstudie zeigt Nicht-Unterlegenheit von ESL vs. CBZ-CR in Monotherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter fokaler Epilepsie* Mannheim/Frankfurt a. Main (23. September 2016) Epilepsien gehören zu den häufigsten chronischen neurologischen Erkrankungen. Die Prävalenz wird mit 0,7-0,8% in der Allgemeinbevölkerung angegeben.1 Dabei treten fokale epileptische Anfälle beim Erwachsenen am häufigsten auf: Diese entstehen in definierten Hirnregionen und können sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle nach sich ziehen.2 Die Mehrheit der Epilepsiepatienten ist auf eine antikonvulsive Pharmakotherapie angewiesen: Etwa zwei Drittel der Patienten können unter einem oder mehreren antikonvulsiv wirksamen Medikamenten (Antiepileptika, AED) das Primärziel Anfallsfreiheit erreichen3 bei nach Möglichkeit nur minimalen bis fehlenden therapieassoziierten Nebenwirkungen sowie einem niedrigen Interaktionspotenzial mit anderen Medikamenten.2 Eslicarbazepinacetat (ESL, Zebinix ) ist seit 2009 als Zusatztherapie zu einer bestehenden antikonvulsiven Therapie zugelassen und kommt bei Erwachsenen mit fokalen epileptischen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung zum Einsatz.4 Das Antikonvulsivum ESL gehört zu einer neuen Generation von antikonvulsiv wirkenden Medikamenten. Die pharmakologische Aktivität von ESL beruht auf dem aktiven Hauptmetaboliten Eslicarbazepin, welcher mit spannungsgesteuerten Natriumkanälen in ihrem langsam inaktivierten 1 / 11

2 Zustand interagiert5 und für den Patienten eine nur einmal tägliche Einnahme erforderlich macht.4 Im Unterschied zum chemisch verwandten Carbamazepin (CBZ) entstehen bei der Metabolisierung von ESL keine toxischen Epoxidderivate6, im Vergleich zu Oxcarbazepin (OXC) setzt ESL den primären Metaboliten Eslicarbazepin mit höherer Effizienz frei, mit nur geringer Exposition gegenüber OXC und R-licarbazepin.7 EU-Zulassungsantrag für ESL-Monotherapie eingereicht In den Vereinigten Staaten ist ESL seit August 2015 bereits für die Monotherapie fokaler Anfälle bei erwachsenen Patienten zugelassen.8 In Europa hat die EMA (Europäische Arzneimittel-Agentur) den Zulassungsantrag für ESL als Monotherapie fokaler Anfälle im Mai 2016 angenommen eine positive Empfehlung durch den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) wird noch für dieses Jahr erwartet. In der Europäischen Union erfolgt die Zulassung einer neuen Monotherapie auf Basis von Vergleichsstudien, die eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber einer etablierten Standardtherapie belegen. Der europäische Zulassungsantrag für ESL in Monotherapie basiert daher auf den Ergebnissen einer Phase-III-Studie (NCT ), die den Einsatz von ESL in Monotherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter fokaler Epilepsie hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit mit einer bisherigen Standardtherapie verglichen hat9: Die Monotherapie mit ESL (800 bis mg einmal täglich) wurde in einer doppelblinden, randomisierten und aktiv kontrollierten Studie im Parallelgruppendesign mit Carbamazepin-CR in Monotherapie (CBZ mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, CBZ-CR) in 2 / 11

3 einer Dosierung von 200 bis 600 mg zweimal täglich verglichen. Die aktuelle Phase-III-Studie bietet erstmals kontrollierte Daten zur einmal täglichen Monotherapie mit Eslicarbazepinacetat beim neu diagnostizierten Erwachsenen mit fokaler Epilepsie, betonte Prof. Dr. Martin Holtkamp, Epilepsie-Zentrum Berlin-Brandenburg, während der Eisai-Bial-Fachpressekonferenz anlässlich des 89. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) in Mannheim. Als adäquate Vergleichssubstanz diente Carbamazepin, eines der am besten untersuchten Antikonvulsiva zur initialen Monotherapie. Wirksamkeitsnachweis von ESL als Monotherapie Eingeschlossen waren in der Studie erwachsene Patienten ( 18 Jahre) mit neu diagnostizierter fokaler Epilepsie, die entweder auf eine Monotherapie mit ESL (n = 388) oder CBZ-CR (n = 397) randomisiert wurden.10 Als primärer Studienendpunkt diente der Anteil von Patienten, die über die gesamte Beurteilungsphase von 26 Wochen anfallsfrei blieben. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Zeit bis zum ersten Anfall, die Beurteilung der Lebensqualität sowie die Sicherheit von ESL in den verwendeten Dosierungen bei der Studienpopulation. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie wurde erreicht: 71,1% der Patienten im ESL-Monotherapiearm blieben während der gesamten 26-wöchigen Evaluationsphase anfallsfrei (Per-Protokoll-Analyse). Sie erfüllten damit das Kriterium der Nicht-Unterlegenheit gegenüber CBZ-CR (71,1% vs. 75,6%; mittlere Risikodifferenz: -4,28%; 95%-KI: -10,30-1,74%). Die Anfallsfreiheit blieb auch über einen Zeitraum von 1 Jahr erhalten: 64,7% zeigten eine einjährige Anfallsfreiheit unter der 3 / 11

4 Monotherapie mit ESL (vs. 70,3% mit CBZ-CR). Auch hier zeigte sich das Kriterium der Nicht-Unterlegenheit erfüllt (mittlere Risikodifferenz: -5,46%; 95%-KI: -11,88-0,97%).10 Die Monotherapie mit ESL wurde insgesamt gut vertragen: Verglichen mit den Sicherheitsdaten der Zusatztherapie-Studie wurden keine neuen oder unerwarteten Sicherheitssignale detektiert.11 Zu den am häufigsten berichteten ( 5% der Patienten) potenziell therapiebezogenen Nebenwirkungen zählten Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Fatigue und Schläfrigkeit. Eine Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase trat unter CBZ häufiger auf als unter ESL (12,6% vs. 2,7%). Trotz insgesamt ähnlicher Inzidenzen während der Behandlung aufgetretener unerwünschter Ereignisse wurden diese unter ESL etwas seltener beobachtet als unter CBZ-CR (77,8% vs. 80,1%) und führten auch seltener zum Therapieabbruch (13,5% der Patienten unter ESL vs. 18,0% unter CBZ-CR).11 Die Studienergebnisse sprechen dafür, dass Eslicarbazepinacetat die Kriterien für eine wirksame und gut verträgliche Monotherapie bei der neu diagnostizierten fokalen Epilepsie erfüllt. Dies passt auch zu dem günstigen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Eslicarbazepinacetat, wie wir es unter den Bedingungen der Add-on-Therapie bereits kennen gelernt haben, kommentierte Holtkamp / 11

5 Über Zebinix (Eslicarbazepinacetat) Eslicarbazepinacetat ist als Zusatztherapie bei Erwachsenen mit fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung zugelassen.4 Das laufende klinische Forschungsprogramm umfasst auch Studien zur Anwendung von Eslicarbazepinacetat bei Kindern sowie als Monotherapie. Eslicarbazepinacetat mit seinem primären Metaboliten Eslicarbazepin wirkt über die Inhibition spannungsgesteuerter Natriumkanäle.12 Das Molekül stabilisiert den Kanal in seinem langsam inaktivierten Zustand,5 verhindert dessen Rückkehr in den aktiven Zustand und hemmt dabei wiederholte neuronale Entladungen.13 Die Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat wurde in einer anfänglichen Proof-of-Concept-Studie der Phase II14 und vier aufeinander folgenden, randomisierten, placebokontrollierten Studien der Phase III mit 1703 erwachsenen unter fokalen Anfällen leidenden Patienten nachgewiesen, die refraktär für die Behandlung mit einem bis drei begleitenden Antiepileptika waren.15,16,17,18 - Zebinix ist der Handelsname von Eslicarbazepinacetat in der EU. - Zebinix ist unter Lizenz von BIAL. - APTIOM ist der Handelsname von Eslicarbazepinacetat in den USA. - Weitere Informationen finden Sie unter: 5 / 11

6 Über Epilepsie Epilepsie ist eine der weltweit häufigsten neurologischen Erkrankungen und betrifft ca. 6 Millionen Menschen in Europa; weltweit wird die Zahl auf rund 50 Millionen Menschen geschätzt.19 Epilepsie ist eine chronische Erkrankung, von der Menschen aller Altersgruppen betroffen sind. Epilepsie ist durch abnorme neuronale Entladungen im Gehirn gekennzeichnet, die krampfartige Anfälle auslösen. Anfälle können in der Stärke (von kurzen Aussetzern der Aufmerksamkeit oder Muskelzucken bis hin zu langanhaltenden schweren Konvulsionen) variieren. Je nach Anfallsform können diese auf bestimmte Teile des Gehirns beschränkt sein oder als generalisierte Anfälle das ganze Gehirn betreffen. Anfälle variieren auch in der Häufigkeit, von weniger als einem pro Jahr zu mehreren Anfällen pro Tag. Epilepsie hat viele mögliche Ursachen; oftmals ist die Ursache jedoch unbekannt. Über Eisai EMEA und Epilepsie Eisai engagiert sich für die Entwicklung und Verbreitung von hochwirksamen neuen Behandlungsoptionen, die die Lebensqualität von Epilepsie-Patienten verbessern sollen. Die Entwicklung von Antiepileptika ist ein strategisch wichtiges Geschäftsfeld von Eisai in Europa, Nahost, Afrika, Russland und Ozeanien (EMEA). 6 / 11

7 Eisai vermarktet im EMEA-Raum zurzeit die folgenden vier Antiepileptika: - Fycompa (Perampanel) ist angezeigt als einmal täglich angewendete Zusatztherapie sowohl bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen als auch bei fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre - Generalisierung bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren. - Inovelon (Rufinamid) als Zusatzbehandlung von Anfällen beim Lennox-Gastaut-Syndrom ab vier Jahren (Rufinamid wurde ursprünglich von Novartis entwickelt). - Zonegran (Zonisamid) als Monotherapie für die Behandlung fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie sowie als Zusatztherapie für die Behandlung fokaler Anfälle mit oder ohne Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab sechs Jahren (Zonegran ist unter Lizenz von Dainippon Sumitomo Pharma). - Zebinix (Eslicarbazepinacetat) als Zusatztherapie für erwachsene Patienten mit fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung (Zebinix ist unter Lizenz von BIAL). Über Eisai Co., Ltd. Eisai ist ein führendes weltweit operierendes, forschungs- und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge wir nennen dies unsere human health care (hhc) -Philosophie. Mit mehr als / 11

8 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer hhc-philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der Neurologie. Als global operierendes pharmazeutisches Unternehmen engagieren wir uns gemäß unseres Unternehmensleitbilds für Patienten überall auf der Welt durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern. - Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter: ai.com Über BIAL BIAL wurde 1924 gegründet. Die Mission des Unternehmens umfasst die Entdeckung, Entwicklung und Bereitstellung von therapeutischen Lösungen im Gesundheitswesen. In den letzten Jahrzehnten waren die Aktivitäten von BIAL vor allem auf Qualität, Innovation und Internationalisierung ausgerichtet. BIAL gilt als Partner der Wahl für viele Unternehmen und ist auf der iberischen Halbinsel sowie in mehr als zehn Ländern in Südamerika und mehreren französisch- und portugiesisch-sprachigen afrikanischen Ländern stark vertreten. Seit Mai 2016 ist BIAL mit einer eigenen Niederlassung in Deutschland 8 / 11

9 vertreten. BIAL engagiert sich sehr im Bereich der therapeutischen Innovation und investiert jedes Jahr mehr als 20 % seines Umsatzes in Forschung und Entwicklung (R&D). Damit gehört es zu den innovativsten Unternehmen Europas. Die zentralen Forschungsbereiche von BIAL umfassen das zentrale Nervensystem, das Herz-Kreislauf-System und die Allergen-Immuntherapie. Die innovativen Programme von BIAL konzentrieren sich auf eine Fortsetzung der klinischen Entwicklung seiner Antiepileptika Zebinix /Aptiom, die in Europa und den USA auf dem Markt sind, sowie auf Opicapon zur Behandlung der Parkinson-Krankheit. Dank des Teams von 900 Mitarbeitern konnte BIAL seine internationale Präsenz verstärken, die auch im nächsten Jahrzehnt weiter ausgebaut werden soll. - Weitere Informationen zu BIAL sind unter erhältlich. Anmerkung - * Eslicarbazepinacetat (Zebinix ) ist in der Europäischen Union als Kombinationstherapie bei erwachsenen Patienten mit fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung zugelassen. Literaturverweise 9 / 11

10 1. DGN-S1-Leitlinien: Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter. AWMF-Registernummer: 030/041 (Stand: 09/2012). 2. Iyer A, Marson A. Pharmacotherapy of focal epilepsy. Expert Opin Pharmacother 2014; 15: Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med. 2000; 342: Fachinformation Zebinix (Eslicarbazepinacetat); Stand: Mai Hebeisen S et al. Eslicarbazepine and the enhancement of slow inactivation of voltage-gated sodium channels: A comparison with carbamazepine, oxcarbazepine and lacosamide. Neuropharmacology 2015; 89: Bialer M, Soares-da-Silva P. Pharmacokinetics and drug interactions of eslicarbazepine acetate. Epilepsia 2012; 53: Nunes T et al. Steady-state plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics and tolerability of eslicarbazepine acetate and oxcarbazepine in healthy volunteers. Epilepsia 2013; 54(1): Sunovion Pharmaceuticals Inc. Sunovion Pharmaceuticals Inc. Announces FDA Approval of a New Indication for Aptiom (eslicarbazepine acetate) as Monotherapy for Partial Onset Seizures [press release]. Sunovion Pharmaceuticals Inc.; Online unter 9. ClinicalTrials.gov: Efficacy and Safety of Eslicarbazepine Acetate as Monotherapy for Patients With Newly Diagnosed Partial-onset Seizures Trinka E et al. Efficacy of eslicarbazepine acetate versus controlled-release carbamazepine as monotherapy in patients with newly diagnosed partial-onset seizures. Presented at EAN 2016; abstract # P Kowacs P et al. Safety and tolerability of eslicarbazepine acetate as monotherapy in patients with newly diagnosed partial-onset seizures. Presented at EAN 2016; abstract # P Almeida L, Soares-da-Silva PO. Eslicarbazepine acetate (BIA 10 / 11

11 2-093). Neurotherapeutics 2007; 4: Vilin YY and Ruben PC. Slow Inactivation in Voltage-Gated Sodium Channels. Cell Biochem Biophys 2001; 35(2): Elger et al. Eslicarbazepine Acetate: A Double-blind, Add-on, Placebo-controlled Exploratory Trial in Adult Patients with Partial-onset Seizures. Epilepsia 2007; 48(3): Sperling MR et al. Eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in patients with uncontrolled partial-onset seizures: Results of a phase III, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Epilepsia 2015; 56(2): Elger C et al. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial onset seizures: A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase III study. Epilepsia 2009; 50(3): Ben-Menachem E et al. Eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in adult patients with partial epilepsy; Epilepsy Research 2010; 89: Gil-Nagel A et al. Efficacy and safety of 800 and 1200 mg eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures. Acta Neurol Scand 2009; 120: Pugliatti M, et al. Estimating the cost of epilepsy in Europe: A review with economic modeling. Epilepsia 2007; 48(12) Quelle: Eisai, (tb) 11 / 11