Das Wichtigste auf einen Blick:

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1 Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie (DGfE) zur medikamentösen Behandlung fokaler Epilepsien im Erwachsenenalter, ergänzend zu den Leitlinien Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) von 2012 Das Wichtigste auf einen Blick: Lamotrigin und Levetiracetam (alphabetische Reihenfolge) werden als bevorzugte Mittel der ersten Wahl für die Therapie fokaler Epilepsien empfohlen. Dies betrifft sowohl die Ersttherapie in Monotherapie bei neu diagnostizierter Epilepsie als auch die zweite Therapie bei unzureichender Ersttherapie (in Mono- oder Kombinationstherapie). Alternativ können Carbamazepin, Gabapentin, Oxcarbazepin, Topiramat, Valproat oder Zonisamid(alphabetische Reihenfolge) in Monotherapie, und weitere zugelassene Substanzen in Kombinationstherapie eingesetzt werden. Nach zwei erfolglosen Versuchen mit zugelassenen Antiepileptika (AED)in Mono- oder Kombinationstherapie gilt ein Patient als therapieresistent und sollte an einen Experten (Epilepsiezentrum oder DGfE-zertifizierte Schwerpunktpraxis oder Epilepsieambulanz) zur Evaluation weiterer Therapien überwiesen werden. Neu zugelassene AED für die Zusatztherapie, für die der Erfahrungshorizont begrenzt ist und für die Langzeitnebenwirkungen nicht bekannt sind, sollten zunächst nur von Experten erstverordnet werden und bevorzugt bei therapieresistenten Epilepsien Anwendung finden. 1. Ausgangssituation 1.1. Derzeitiger Stand der Behandlung fokaler Epilepsien in Deutschland Zur Behandlung fokaler Epilepsien sind mehr als 20 Medikamente zugelassen; die Mehrzahl von ihnen auch zur Monotherapie, einige nur zur Zusatztherapie in Kombination mit mindestens einem anderen AED (s. Tabelle 1). Evidenzbasierte Erkenntnisse zu einer Überlegenheit bestimmter AED gegenüber anderen in Bezug auf die Wirksamkeit fehlen weitgehend. Detektierbare Unterschiede in den vorhandenen Studien sind klein oder nicht vorhanden, was anzeigt, dass die meisten AED in etwa gleich gut wirksam sind. Die DGN-Leitlinien (DGN-LL) von , denen ein hoher Maßstab bzgl. evidenzbasierter Studien zugrunde liegt, spiegeln dies wider. Die Leitlinien stellen viele Medikamente auf eine Stufe und nehmen kaum eine Reihung für Therapien erster und zweiter Wahl vor. Hinsichtlich der Verträglichkeit und praktischen Handhabe lassen sich deutlich größere Unterschiede feststellen. Diese lassen sich aber nur teilweise durch belastbare vergleichende Studien verschiedener AED belegen. Daher richtet sich die Behandlung in der Praxis zu einem großen Teil nach pragmatischen Gesichtspunkten und Erfahrungswerten. Vor diesem Hintergrund sind sich Epileptologen in Deutschland über die Verwendung einer relativ kleinen Gruppe von AED weitgehend 1

2 einig. Diese AED haben sich als gut wirksam, am besten verträglich und unter bestimmten Gesichtspunkten als praktikabel erwiesen. Mono- oder Kombinationstherapie? Ein wichtiger Gesichtspunkt ist die Behandlung von Patienten mit nur einem oder mehreren AED. Grundsätzlich wird aus pragmatischen Gründen mit einer Monotherapie begonnen. Dieser Umstand ist in erster Linie auf die einfachere Behandlung zurückzuführen. So kommt es bei der Monotherapie zum Beispiel zu keinen Interaktionen und sie ist für Patienten leichter verständlich und vermittelbar. Gleichwohl liegen keine evidenzbasierten Daten im Vergleich zu einer primären Kombinationstherapievor. Ziel der Therapie ist Anfallsfreiheit bei guter Verträglichkeit, erreichte Teilziele können die weitere Behandlung beeinflussen. Fallbezogen können im Therapieverlauf weitere Monotherapien oder Kombinationstherapien eingesetzt werden (s. Abb. 1) Pharmakoresistenz und ihre Behandlung Im Verlauf der Behandlung von Menschen mit Epilepsie spielt Pharmakoresistenz eine wichtige Rolle. Bei etwa 30% aller Patienten spricht die Epilepsie nicht ausreichend auf die bisher zur Verfügung stehenden Medikamente an und ist daher als resistent zu bezeichnen. Neben einer mangelnden Anfallskontrolle können nicht tolerable Nebenwirkungen dazu führen, dass bestimmte Medikamente für individuelle Patienten ungeeignet sind. Patienten mit Therapieversagen und Pharmakoresistenz stellen die schwierig zu behandelnde Gruppe von Epilepsiepatienten dar. Bei diesen Patienten handelt es sich folglich um die Zielgruppe für die Entwicklung neuer AED und neuer nicht medikamentöser Therapieformen. Nach mehreren sowohl retro- als auch prospektiven Verlaufsbeobachtungen von Patientenkohorten ist klar, dass etwa 50% aller Epilepsiepatienten auf das erste AED in Monotherapie anfallsfrei werden. Weitere ca. 15% sprechen auf ein zweites Medikament an. Anschließend sinkt die Ansprechrate bzgl. der Anfallsfreiheit deutlich ab (Kwan und Brodie 2000, Schiller und Najjar 2008, Brodie et al. 2012). Die Internationale Liga gegen Epilepsie (ILAE) hat im Jahr 2010 Pharmakoresistenz bei Epilepsie deshalb so definiert, dass ein Patient auf mindestens zwei gut vertragene, in ausreichender Dosis in Monooder Kombinationstherapie gegebene Standard-AED nicht ausreichend anspricht (Kwan et al. 2010). Hintergrund ist, dass danach die Behandlung schwieriger wird und die Patienten an ein in der Behandlung therapieschwieriger Epilepsien erfahrenes Zentrum überwiesen werden sollen, um die weiteren Therapiemöglichkeiten incl. eines epilepsiechirurgischen Eingriffs zu eruieren. Wenn diese Behandlungsmethoden insbesondere die Epilepsiechirurgie nicht in Frage kommen oder ausgeschöpft sind, bleibt in erster Linie die systematische weitere Behandlung mit weiteren AED. Aus theoretischen Überlegungen (evidenzbasierte Daten dazu fehlen) sind dafür insbesondere Substanzen geeignet, die sich im Wirkmechanismus von den zuvor verwendeten unterscheiden. Zwei Aspekte sind von herausragender Bedeutung, die den Erfolg eines solchen Vorgehens belegen, und zudem zeigen, dass jedes neue AED eine neue Chance für bislang resistente Patienten bietet, doch Anfallsfreiheit zu erreichen: (i) Die Erfahrungen und alle Zulassungsstudien von AED zeigen eindrucksvoll, dass das Ansprechen auf AED interindividuell sehr stark variiert, d.h. dass jeder Patient nur auf bestimmte Medikamente anspricht: Bei jeder systematischen Therapiestudie spricht ein Teil der Patienten an, wenige Prozent der Patienten werden sogar im Beobachtungszeitraum anfallsfrei, obwohl sie zuvor mit vielen anderen AED unzureichend behandelt waren.

3 (ii) In wegweisenden prospektiven Studien konnte gezeigt werden, dass durch den systematischen Austausch von AED in der Therapie resistenter Epilepsiepatienten über ca. 4 Jahre etwa 15% dieser schwer zu behandelnden Patienten anfallsfrei werden. Dies belegt eindrucksvoll sowohl den Nutzen weiterer Therapieversuche als auch das individuelle Ansprechen der Patienten, das unabhängig von den verwendeten AED zu beobachten war, also für alle AED in gleicher Weise gilt (Callaghan et al. 2007,Luciano und Shorvon 2007, Schiller und Najjar 2008). 2. Ziele der Empfehlungen zur Behandlung fokaler Epilepsien durch die DGfE Durch die Ausführungen unter 1.1 und 1.2 wird klar, dass Patienten mit pharmakoresistenten Epilepsien die maßgebliche Zielgruppe für neue AED sind. Dies entspricht auch den Erfahrungen im Einsatzneu zugelassener AED. Sie werden in der Regel zunächst ausschließlich bei resistenten Epilepsiepatienten und von Experten in Epilepsiezentren oder Schwerpunktpraxen verordnet. Das gilt auch wenn sich die Zulassung grundsätzlich auf ein breiteres Anwendungsgebiet erstreckt(bei allen neu zugelassenen AED zunächst für die Zusatztherapie aller Formen fokaler Epilepsien). Deshalb ist das Ziel dieser Stellungnahme, praktische Handlungsempfehlungen zu geben, welche AED in welcher Reihenfolge zur Therapie fokaler Epilepsien bevorzugt verwendet werden sollten und unter welchen Bedingungen der Einsatz neu zugelassener AED als sinnvoll erachtet wird. 3. Praktische Empfehlungen Vorbemerkung: Die hier gemachten Empfehlungen sind ergänzend zur DGN-LL zu sehen, um eine Reihung häufig verordneter AED für praktisch relevante Therapiesituationen vorzunehmen. Für weitere Details und besondere Therapiesituationen, wie die der Schwangerschaft oder die älterer Patienten, wird auf die DGN-LL verwiesen. Alle Empfehlungen der DGN-LL gelten unverändert zusätzlich zu den hier gemachten Empfehlungen Empfehlungen der DGfE für die Behandlung fokaler Epilepsien mit den ersten beiden Medikamenten/AED Die DGN-LL unterscheidet nicht explizit AED erster, zweiter und fernerer Wahl, sondern nennt häufig und weniger häufig eingesetzte AED zur Behandlung fokaler Epilepsien in der Mono- und Zusatztherapie. Vor- und Nachteile bestimmter AED sind in der DGN-LL ausführlich dargestellt. Von diesen häufig verwendeten AED werden hier zwei bevorzugt für die erste Monotherapie bei neu diagnostizierter fokaler Epilepsie empfohlen (Tabelle 1), weil sie die folgenden Kriterien am besten erfüllen: i) gut wirksam, ii) gut verträglich, iii) keine oder nur wenig Interaktionen mit anderen Medikamenten, iv) preiswert (Festpreis festgelegt oder in Aussicht) oder (v) praktisch gut handhabbar (einfach dosierbar, grosse therapeutische Breite, etc.). Diese Substanzen sind Lamotrigin und Levetiracetam. Andere Substanzen (bevorzugt sollten grundsätzlich retardierte Formen eingesetzt werden), die hier als alternative erste Wahl in alphabetischer Reihenfolge genannt werden (Tabelle 1), haben gegenüber diesen beiden v.a. folgende Nachteile: a) Carbamazepin: Enzyminduktion/Interaktionsprofil b) Gabapentin: weniger gut wirksam, tägliche Dreimalgabe c) Oxcarbazepin: Hyponatriämie, besonders im Alter d) Topiramat: deutlich mehr und gravierendere, insbesondere kognitive Nebenwirkungen

4 e) Valproat: Enzyminhibition, Teratogenität, relativ häufigere Nebenwirkungen (u.a. Gewichtszunahme, Tremor, Haarausfall) f) Zonisamid: höherer Preis, mehr Nebenwirkungen Nach der ersten Monotherapie ist es bei unzureichender Anfallskontrolle ebenfalls am sinnvollsten, die andere Substanz aus den beiden bevorzugter erster Wahl (Tabelle 1) einzusetzen. Da es zusätzliche anderen Aspekte in der Epilepsiebehandlung gibt, für deren ausführliche Darstellung auf die DGN-LL verwiesen wird, kann es im Einzelfall sinnvoll sein, von dem Prinzip abzuweichen, die beiden genannten Substanzen zuerst zu verwenden, und stattdessen andere Medikamente aus der o.g. Liste der AED erster Wahl auszuwählen. Ein Beispiel wäre die Behandlung eines nicht eindeutig zu klassifizierenden Epilepsiesyndroms mit Levetiracetam, Valproat, Topiramat oder Lamotrigin, ein weiteres Beispiel die primäre Berücksichtigung des Nebenwirkungsprofils eines AED (z.b. stark übergewichtiger Patient, wird mit dem häufig gewichtssenkenden Topiramat therapiert). In selteneren Fällen kommt auch als zweites Präparat bereits eines aus der Liste der AED fernerer Wahl (Monotherapie) oder der Liste der AED zur Zusatztherapie in Betracht (Tabelle 1). Grundsätzlich sollte bei medizinischer Gleichwertigkeit preisgünstigen Medikamenten der Vorzug gegeben werden. Für den Einsatz von Generika ist dabei zu beachten, dass nicht zwischen verschiedenen Präparaten gewechselt werden sollte, weil solche Wechsel aufgrund der unterschiedlichen Bioverfügbarkeit zu erheblichen Wirkspiegelschwankungen und damit zu erneuten Anfällen mit insbesondere bei zuvor anfallsfreien Patienten schwerwiegenden Folgen für den Patienten führen können (s. DGN-LL und separate Stellungnahme zum Einsatz von Generika/link). Ob die zweite Substanz wieder in Monotherapie oder in Kombination mit der ersten gegeben wird, hängt von der individuellen Situation des Patienten ab. Wenn er von der ersten Substanz gar nicht profitiert oder starke Nebenwirkungen entwickelt hat, wird man überlappend auf eine zweite Monotherapie umstellen. Bei partieller Wirkung der Ersttherapie und guter Verträglichkeit wird man hingegen eher dazu neigen, eine Kombinationstherapie beizubehalten. Dies gilt insbesondere wenn der Patient mit der Kombinationstherapie anfallsfrei wird, weil ein erhöhtes Risiko erneuter Anfälle bei Absetzen der ersten Substanz besteht (Abb. 1).Ein bei Kombinationstherapie auftretendes Verträglichkeitsproblemkann auch Anlass sein, über das Absetzen des zuerst eingeführten AED zu entscheiden Pharmakoresistenz und weiteres Procedere Spricht eine Epilepsie nicht ausreichend auf die beiden ersten AED an, so gilt diese als pharmakoresistent (Kwan et al. 2010). Der Patient sollte dann an ein Epilepsiezentrum oder eine DGfE-zertifizierte Schwerpunktpraxis oder Epilepsieambulanz, d.h. eine Stelle mit entsprechender Erfahrung in der Behandlung therapieschwieriger Patienten, überwiesen werden und epilepsiechirurgische Optionen sollten überprüft werden. Wenn nicht-medikamentöse Behandlungsoptionen nicht in Frage kommen, ist die weitere systematische medikamentöse Therapie anzustreben. Da diese individuell sehr unterschiedlich und nicht vorhersehbar ist, können bei pharmakoresistenten Patienten alle verfügbaren Substanzen incl. neu zugelassener eingesetzt werden. Für die individuelle Therapieentscheidung bei diesen schwierig zu behandelnden Patienten sollten in erster Linie medizinische Gründe ausschlaggebend sein (Wirkung und Nebenwirkungen,

5 Komedikation, Alter und Geschlecht des Patienten, etc.), und erst in zweiter Linie wirtschaftliche Gesichtspunkte eine Rolle spielenen (für die zur Verfügung stehenden AED s. Tabelle 1 und DGN-LL). Wichtig ist es zu beachten, unwirksame AED wieder abzusetzen und hohe Dosierungen von AED zu vermeiden, die gegenüber niedrigeren Dosierungen beim individuellen Patienten nach Anfallskalender er keinen höheren Nutzen haben (und dann nur Nebenwirkungen produzieren). In der Regel sollten maximal zwei Medikamente kombiniert werden, in Einzelfällen können jedoch Mehrfachkombinationen sinnvoll sein. Tabelle 1. Zugelassene und empfohlene Medikamente (AED) zur Behandlung fokaler Epilepsien AED, die nicht zur Therapie fokaler Epilepsien zugelassen sind und Benzodiazepine, die eher in der Akuttherapie kurzfristig eingesetzt werden, sind nicht mit aufgeführt. Die Auswahl Monotherapie richtet sich ausschließlich nach der derzeitigen Zulassung. AED, die unter Monotherapie aufgeführt sind, sind alle auch zur Zusatztherapie geeignet und sollten mit der gleichen Wichtung wie für die Monotherapie berücksichtigt werden. Monotherapie bevorzugte 1. Wahl - Lamotrigin - Levetiracetam alternative 1. Wahl - Carbamazepin - Gabapentin - Oxcarbazepin - Topiramat - Valproat - Zonisamid Fernere Wahl - Phenobarbital - Phenytoin - Primidon Zusatztherapie - Acetazolamid - Eslicarbazepinacetat - Lacosamid - Perampanel - Pregabalin - Retigabin - Sultiam - Tiagabin - Vigabatrin Der Vorstand der DGfE,

6 Literatur Brodie MJ, Barry SJ, Bamagous GA, Norrie JD, Kwan P. Patterns of treatment response in newly diagnosed epilepsy.neurology May 15;78(20): Callaghan BC, Anand K, Hesdorffer D, Hauser WA, French JA. Likelihood of seizure remission in an adult population with refractory epilepsy. Ann Neurol Oct;62(4): Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, Moshé SL, Perucca E, Wiebe S, French J. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia Jun;51(6): Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med Feb 3;342(5): Luciano AL, Shorvon SD. Results of treatment changes in patients with apparently drug-resistant chronic epilepsy. Ann Neurol Oct;62(4): Schiller Y, Najjar Y. Quantifying the response to antiepileptic drugs: effect of past treatment history. Neurology Jan 1;70(1): Deutsche Gesellschaft für Epileptologie e.v. Reinhardtstr. 27 C Berlin