Epilepsie Wichtige Therapieempfehlungen für Praxis und Klinik

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1 Südwestdeutscher Schlaganfalltag Wichtige Therapieempfehlungen für Praxis und Klinik S. Klamer; Y. G. Weber; H. Lerche Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt Epileptologie, Hertie-Institut für Klinische Hirnforschung, Universität Tübingen Schattauer Schlüsselwörter, Therapie, Antikonvulsiva Zusammenfassung n gehören zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Die Therapie erfolgt in erster Linie symptomatisch durch Medikamente, die anhand des syndroms, der Nebenwirkungen und individuellen Patientenbedürfnisse ausgewählt werden. Das Ziel ist die Anfallsfreiheit. Es sollte zunächst ein Medikament erster Wahl in ausreichend hoher Dosierung in Monotherapie gegeben werden, bei Kombinationstherapien ist darauf zu achten, nicht wirksame Medikamente wieder abzusetzen und unwirksame hohe Dosierungen zu vermeiden. Bei idiopathischen generalisierten n sind viele der verfügbaren Antikonvulsiva nicht (ausreichend) wirksam. Mittel der ersten Wahl sind Valproat, Ethosuximid und Lamotrigin. Bei fokalen n ist grundsätzlich jedes Antikonvulsivum einsetzbar. Mittel der ersten Wahl sind aufgrund der guten Verträglichkeit und des günstigen Interaktionspotenzials Lamotrigin und Levetiracetam. Zu den nicht medikamentösen Therapieoptionen gehören die chirurgie, bei der das epileptogene Gewebe operativ entfernt wird, sowie die Hirnstimulation (Vagusnervstimulation, tiefe Hirnstimulation). Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Holger Lerche Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt Epileptologie Hertie Institut für Klinische Hirnforschung Universitätsklinikum Tübingen Hoppe-Seyler-Str. 3, Tübingen Tel / , Fax holger.lerche@uni-tuebingen.de Epidemiologie Keywords Epilepsy, treatment, antiepileptic drugs Summary s are among the most common neurologic disorders. Treatment is mainly symptomatic with antiepileptic drugs (AED) which are chosen depending on the epilepsy syndrome, side effects and patient profile. The aim of treatment is seizure freedom. Initially, a first line drug should be given in monotherapy in a sufficiently high dose. If combinations of two or more antiepileptic drugs are administered, unnecessary high doses should be reduced and ineffective drugs discontinued. Many AEDs are not (sufficiently) efficacious in idiopathic generalized epilepsies, first line drugs are valproate, ethosuximide and lamotrigine. Focal epilepsies can be treated with any AED, but because of their tolerability and low interaction profile lamotrigine and levetiracetam are often preferred. Nonpharmacological treatment options include epilepsy surgery, by which the seizure-generating tissue is resected, and brain stimulation (vagus nerve stimulation, deep brain stimulation). Epilepsy important treatment recommendations Nervenheilkunde 2012: 31: Eingegangen am: 22. September 2011; angenommen am: 29. September 2011 n gehören mit einer Prävalenz von 0,5 bis 1% der Weltbevölkerung zu den häufigsten neurologischen Krankheitsbildern. Im Laufe ihres Lebens erkranken bis zu 3% der Menschen an, wobei die Erkrankung zwei Altersgipfel aufweist: Ein Drittel beginnt im Kindesalter mit absteigender Wahrscheinlichkeit bis zum 18. Lebensjahr, meist aufgrund einer genetischen Disposition. Ein Drittel der Neuerkrankungen tritt jenseits des 60. Lebensjahres auf mit steigender Inzidenz bei zunehmendem Alter. Diese entstehen meistens auf dem Boden zerebrovaskulärer oder neurodegenerativer Erkrankungen, seltener aufgrund von Hirntumoren oder traumatischen Läsionen (1, 2; Abb. 1). Therapie Die Therapie der n erfolgt hauptsächlich pharmakologisch durch Medikamente, die auf Ionenkanäle oder Rezeptoren für Neurotransmitter wirken und beispielsweise repetitive neuronale Entladungen durch die Blockade spannungsgesteuerter Natriumkanäle verhindern, wodurch Anfälle unterdrückt werden (3). Es handelt sich um eine rein symptomatische Therapie, die die Grunderkrankung der nicht heilt, sodass das Rezidivrisiko bei Absetzen der Medikamente in den meisten Fällen hoch ist. Bei etwa 30% der Patienten ist durch eine antikonvulsive Medikation keine ausreichende Anfallskontrolle zu erreichen. Für diese Fälle wurde eine neue Definition für Pharmakoresistenz eingeführt. Diese besagt, dass bereits nach zwei ausreichend dosierten Medikamenten in Mono- oder Kombinationstherapie Therapieresistenz besteht, wenn dadurch keine ausreichende Kontrolle der Anfälle erreicht wird. Sie wurde eingeführt, um alternative Therapien, insbesondere die chirurgie früh in die Behandlung einzubeziehen, bei der das epileptogene Gewebe operativ entfernt wird. Die chirurgie ist die einzige potenziell kurative Therapiemöglichkeit, die ausschließlich bei fokalen n in nicht eloquenten Hirnarealen angewendet werden kann. Kann dem Patienten weder medikamentös noch chirurgisch ausreichend geholfen werden, stehen Nervenheilkunde 4/2012

2 264 S. Klamer; Y. G. Weber; H. Lerche: als weitere Optionen die Vagusnervstimulation und die tiefe Hirnstimulation zur Verfügung. Allgemeine Maßnahmen Unabhängig von der medikamentösen Therapie sollten die Patienten Provokationsfaktoren wie Schlafentzug und exzessiven Alkoholgenuss meiden, besonders wenn sie erfahren haben, dass diese Faktoren Anfälle auslösen. Auch sollten sie sich nicht gefährlichen Situationen aussetzten, wie alleine Schwimmen oder Baden, auf Gerüste oder Leitern steigen. Bei Anfallsfreiheit können bestimmte Einschränkungen aufgehoben werden. Richtlinien für Zeiträume der Anfallsfreiheit nach denen Einschränkungen aufgehoben werden können sind für das Autofahren festgelegt und weitgehend auf andere Situationen übertragbar ( Begutachtungsleitlinien zur Kraftfahrereignung, aktuelle Version unter achtungsleit_linien/bgll%20inhaltsverzeichnis.htm). Behandlung nach dem 1. Anfall? Ob bereits nach einem ersten Anfall eine antikonvulsive Therapie begonnen werden sollte, wird nach dem Rezidivrisiko entschieden. Ein hohes Rezidivrisiko von ca. 70% besteht, wenn sich zusätzlich epilepsietypische Potenziale im EEG finden oder Läsionen in der cmrt nachweisbar sind, die epileptogen sein können. In diesem Fall kann nach der Definition der Internationalen Liga gegen die Diagnose einer gestellt werden (4). Den Patienten sollte in diesem Fall zu einer Behandlung geraten werden. Hingegen ist nach einem Gelegenheitsanfall, beispielsweise nach Schlafentzug, eine antikonvulsive Therapie nicht indiziert. Nach einem singulären unprovozierten Anfall ohne EEG- oder cmrt-auffälligkeiten kann ebenfalls noch zugewartet werden. Allgemeine Richtlinien Abb. 1 Inzidenz neu aufgetretener epileptischer Anfälle in Abhängigkeit vom Alter, (Diagramm basierend auf 2) Abb. 2 Drei Phasen der Pharmakotherapie Das Ziel einer jeden therapie ist die Anfallsfreiheit. Bei idiopathischen generalisierten n kann diese mit Medikamenten bei ca. 80% (5) erreicht werden. In einer Arbeit, in der fokale n eingestellt wurden, wurden mit dem ersten Medikament etwa 50% der Patienten, mit dem zweiten nur noch 15% und mit weiteren Therapieversuchen zusätzlich nur wenige Prozent anfallsfrei (6). Für die restlichen 30% stehen andere nicht medikamentöse Therapieoptionen, insbesondere die chirurgie zur Verfügung. Diese ist bei etwa jedem vierten therapierefraktären Patienten durchführbar und führt in etwa 60% der Fälle zur Anfallsfreiheit (7). Die Wahl eines geeigneten Antikonvulsivums hängt von verschiedenen Faktoren ab und kann sich für den einzelnen Patienten schwierig gestalten. Neben einer guten Wirksamkeit spielt eine gute Verträglichkeit die Hauptrolle bei der Auswahl. Hinzu kommen individuelle Patientenbedürfnisse, wie Gewicht und Komedikation. Die Verträglichkeit ist dosisabhängig und im Niedrigdosisbereich häufig gegeben, außer bei den idiosynkratischen Nebenwirkungen, die auch bei niedrigen Dosierungen auftreten. Überdosierungserscheinungen treten erst bei hohen Medikamentendosen ca. eine Stunde nach Tabletteneinnahme auf (Serumspiegel dann am höchsten). Hierzu gehören die Natriumkanalblocker, wie Phenytoin, Carbamazepin/Oxcarbazepin/Eslicarbazepinacetat, Lamotrigin und Lacosamid mit Schwindel, Doppelbildern und Gangunsicherheit. Man kann die medikamentöse Therapie in diesem Sinne nach Wirkung und Nebenwirkungen in drei Phasen einteilen ( Abb. 2). Daraus lassen sich drei Grundregeln für die Therapie ableiten: Regel 1: Beginn einer Monotherapie mit einem Medikament der ersten Wahl, das bis zur Anfallsfreiheit oder maximal bis zur Nebenwirkungsgrenze aufdosiert werden sollte. Regel 2: Bei Kombinationstherapien sollten nicht wirksame Medikamente wieder abgesetzt und unwirksame hohe Dosierungen vermieden werden. Regel 3: Solange keine Anfallsfreiheit erreicht ist, sollten weitere verfügbare Optionen versucht werden ( Abb. 3, Tab.). Nervenheilkunde 4/2012 Schattauer 2012

3 S. Klamer; Y. G. Weber; H. Lerche: 265 Besonderheiten im Alter Einige Besonderheiten gelten für die Pharmakotherapie im Alter, da die physiologischen Veränderungen des Organismus im Alter auch Veränderungen von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bedingen. Zum einen nimmt die Leberfunktion bezüglich des Metabolismus und der Syntheseleistung ab, was letztendlich über eine verminderte Metabolisierungsrate und eine reduzierte Serumalbuminkonzentration zu einem höheren Anteil an freiem und damit wirksamen Arzneistoff im Serum führt. Außerdem kommt es zu einer zunehmenden Einschränkung der Nierenfunktion und somit zu einer verminderten renalen Clearance von Medikamenten. Diese lässt sich im Gegensatz zur hepatischen Clearance laborchemisch mittels Kreatininwert abbilden, sodass eine entsprechende Anpassung der Arzneimitteldosis erfolgen kann. Eine zusätzliche Schwierigkeit stellen bestehende Komorbiditäten und die Komedikation dar. Hier kann es durch enzyminduzierende und -inhibierende Effekte sowie kompetitive Proteinbindung zu Interaktionen und damit zu schwer abschätzbaren erwünschten und unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommen. Generika Aufgrund der finanziellen Situation im Gesundheitswesen werden in der Pharmakotherapie zunehmend Generika eingesetzt. Dies kann bei n jedoch durchaus problematisch sein, da die zulässige Bioverfügbarkeit von Generika zwischen 80 und 125% gegenüber dem Originalpräparat beträgt (8). Dadurch können bei Medikamentenwechsel zwischen zwei Generika Serumspiegelschwankungen von bis zu 50% auftreten, was für Patienten erhebliche Konsequenzen haben kann, bis zum Verlust einer bestehenden Anfallsfreiheit mit Verlust der Fahrtauglichkeit. Daher ist eine Ersteinstellung auf generische Präparate grundsätzlich unproblematisch, ein Wechsel sollte aber, insbesondere bei Anfallsfreiheit, vermieden werden (9). Abb. 3 Flussdiagramm therapie Behandlung idiopathischer generalisierter n Es ist wichtig, idiopathische generalisierte n (IGE) klinisch zu erkennen, da besondere Therapierichtlinien gelten. Viele der verfügbaren Antikonvulsiva sind nicht oder nicht ausreichend wirksam, sodass nur wenige Medikamente zur Verfügung stehen. Mittel der Wahl sind Valproat, Ethosuximid und Lamotrigin, wobei Valproat generell und Ethosuximid bei Absencen wirksamer sind als Lamotrigin (10, 11). Valproat ist ein altbewährtes, gut wirksames und einfach zu handhabendes Antikonvulsivum, das auch i.v. verfügbar ist. Zu den wichtigsten Nebenwirkungen gehören Gewichtszunahme, Tremor und Haarausfall, ferner eine toxische Hepatopathie und die Valproat-induzierte Enzephalopathie, die jedoch reversibel ist. Es sollte bei mitochondrialen Erkrankungen allerdings nicht verabreicht werden. Lamotrigin ist im Gegensatz dazu bei generalisierten n weniger gut wirksam, dafür aber ausgesprochen gut verträglich. Ein Nachteil ist die langsame Eindosierung (Erhöhung um 25 mg/14 Tage), da sonst die Gefahr von Hautausschlägen bis hin zum Stevens-Johnson-Syndrom besteht (12). Ethosuximid ist gegenüber Valproat ebenfalls nebenwirkungsärmer und eine Alternative bei Absence-n, bei generalisierten tonisch-klonischen Anfällen aber schlecht wirksam. Topiramat gehört aufgrund der schlechteren Verträglichkeit zu den Mitteln zweiter Wahl bei IGE (10). Es kann insbesondere zu kognitiven Nebenwirkungen inklusive Wortfindungsstörungen führen; weitere relevante Nebenwirkungen sind Gewichtsabnahme und distale Kribbelparästhesien. Bei guter Verträglichkeit ist es aber ein breit und sehr gut wirksames Medikament. Levetiracetam ist ebenfalls breit wirksam und darüber hinaus gut verträglich, bisher bei generalisierten n aber nur in der Kombinationstherapie bei juveniler myoklonischer und generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zugelassen. Zonisamid ist ebenfalls breit wirksam aber in Europa nicht für generalisierte n zugelassen und somit nur als Reservepräparat einzusetzen. Benzodiazepine und Barbiturate sollten aufgrund der stark sedierenden Nebenwirkungen nur in Ausnahmefällen bei Therapierefraktärität eingesetzt werden. Bei Benzodiazepinen ist darüber hinaus der mögliche Toleranzeffekt mit Wirkverlust nach zwei bis drei Monaten zu beachten. Es sollte daher Clobazam mit der längsten Halbwertszeit eingesetzt werden, bei den Barbituraten entweder Phenobarbital oder Primidon. Das Absetzen der Substanzen kann schwierig sein und ist im ambulanten Rahmen sehr langwierig. Nach zu raschem Absetzen kommt es regelmäßig zu Entzugsanfällen. Alle anderen Substanzen sind bei idiopathischen generalisierten n kontraindiziert, weil sie die Anfälle verstärken können. Auch für unklassifizierbare Epi- Schattauer 2012 Nervenheilkunde 4/2012

4 266 S. Klamer; Y. G. Weber; H. Lerche: Tab. Übersicht über klinisch relevante Antikonvulsiva und deren Eigenschaften: Da Antikonvulsiva zu Leber- und Niereninsuffizienz sowie Blutbild- und Elektrolytveränderungen führen können, sollten regelmäßige Routinelabor-Kontrollen durchgeführt werden. Es sind nur die klinisch häufigen und wichtigen Nebenwirkungen angegeben; #: i.v. verfügbar; *: Zulassung zur Monotherapie Antikonvulsivum (Abkürzung) Phenobarbital (PB) # Benzodiazepine (BZD) # Phenytoin (PHT/DPH) # Valproat (VPA) # Indikation Dosierung (mg/d) Wesentliche Nebenwirkungen Besonderheiten, Status epilepticus Status epilepticus, Status epilepticus, fokale *, Status epilepticus Konzentrationsstörungen, Sedierung, Enzyminduktion Clobazam: Sedierung, Ateminsuffizienz Toleranzentwicklung bei Dauertherapie Kleinhirnatrophie, Gingivahyperplasie, Hirsutismus, Herzrhythmusstörungen, Enzyminduktion Gewicht, Haarausfall, Tremor, Teratogenität, Enzyminhibition geringe therapeutische Breite wegen exponentieller Pharmakokinetik Ethosuximid (ESM) gen. * mg/kg KG Gewicht, Haarausfall Einsatz bei Absence-n Lamotrigin (LTG) Levetiracetam (LEV) # fokale* und gen allergische Hautreaktionen (sehr langsame Aufdosierung notwendig: 25 mg alle zwei Wochen bis zur ersten Zieldosis) Müdigkeit, Gereiztheit Carbamazepin (CBZ) fokale * Konzentrationsstörungen, Schwindel, Müdigkeit, Enzyminduktion Oxcarbazepin (OXC) fokale * Schwindel, Müdigkeit, Hyponatriämie Eslicarbazepinacetat (ESL) keine Wirkung oder Verschlechterung bei gen. (v. a. bei JME) möglich; induzierbar (Wirkspiegelhalbierung durch CBZ, -verdopplung durch VPA) wegen Hyponatriämie nicht bei Patienten > 60 Jahre einsetzen fokale Schwindel, Müdigkeit wegen Hyponatriämie nicht bei Patienten > 60 Jahre einsetzen Gabapentin (GBP) fokale * Müdigkeit tägliche Dreimalgabe, Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz Pregabalin (PGB) fokale Gewicht, Müdigkeit, Schwindel Schlaffördernd, deshalb bei Schlafstörungen gut geeignet, Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz Topiramat (TPM) Zonisamid (ZON) Lacosamid (LCM) # fokale fokale Parästhesien, frontale Dysfunktion, Sprachstörung, Gewicht, Müdigkeit, Schwindel Gewicht, Müdigkeit, Schwindel Schwindel, Müdigkeit, GI lepsien, die nicht sicher von generalisierten abgegrenzt werden können, gelten die gleichen Richtlinien. Behandlung fokaler n Bei fokalen n sind alle zugelassenen Medikamente in ihrer Wirksamkeit vergleichbar und einsetzbar. Die Auswahl wird anhand des Nebenwirkungsprofils getroffen. Zu den Mitteln erster Wahl gehören aufgrund der ausgesprochen guten Verträglichkeit Lamotrigin und Levetiracetam (9). Bei Lamotrigin muss bei Kombinationstherapien beachtet werden, dass die Serumkonzentration durch Enzyminduktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate) etwa halbiert, durch den Enzyminhibitor Valproat etwa verdoppelt wird. Die Kombination mit Valproat ist zwar sehr wirksam, zudem aber relativ nebenwirkungsreich, insbesondere kommt es häufig zu Tremor. Der wesentliche Vorteil von Levetiracetam gegenüber Lamotrigin ist die rasche Eindosierung. Bei älteren Patienten kann dies verstärkt zu Müdigkeit führen, Nervenheilkunde 4/2012 Schattauer 2012

5 S. Klamer; Y. G. Weber; H. Lerche: 267 weshalb es in kleineren Schritten (Erhöhung um 250 mg/woche) aufdosiert werden sollte. Eine weitere häufige Nebenwirkung von Levetirazetam ist Gereiztheit. Carbamazepin galt lange Zeit als das Mittel der ersten Wahl bei fokalen n, ist jedoch aufgrund des ungünstigen Nebenwirkungsprofils den genannten Präparaten unterlegen (13, 14). Es hat häufig eine sedierende Wirkung, die jedoch nach einer Eingewöhnungsphase vom Patienten nicht mehr wahrgenommen wird. Ein weiterer wesentlicher Nachteil ist die Enzyminduktion, die insbesondere bei umfangreicher Komedikation, Chemotherapien oder oraler Kontrazeption zu Komplikationen führen kann. Auch wenn ein Patient aktuell keine relevante Komedikation oder Chemotherapie erhält, kann dieser Fall später eintreten, ohne dass an die enzyminduzierende Wirkung von Carbamazepin gedacht wird: Die notwendige Chemotherapie wird in ihrer Wirksamkeit eingeschränkt (15). Die Carbamazepin-Abkömmlinge Oxcarbazepin und Eslicarbazepin gelten als nebenwirkungsärmer, können aber insbesondere bei älteren Patienten unter zusätzlicher Diuretikatherapie zu klinisch relevanten Hyponatriämien führen, weshalb sie bei diesen Patienten nicht eingesetzt werden sollten. Für Eslicarbazepin fehlt zudem die Monotherapiezulassung. Gabapentin und dessen Weiterentwicklung Pregabalin sind beide gut verträgliche Antikonvulsiva, die keine Interaktionen mit anderen Medikamenten aufweisen. Zu beachten ist jedoch die erforderliche Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz. Gabapentin hat außerdem eine kurze Halbwertszeit, weshalb eine dreimal tägliche Gabe nötig ist. Pregabalin wirkt schlafanstoßend, ein Effekt, der bei älteren Patienten mit Schlafstörungen durchaus von Vorteil sein kann. Nachteilig sind jedoch eine relativ häufig beobachtete Gewichtszunahme und Ödeme. Es ist außerdem nicht in Monotherapie zugelassen. Topiramat ist sehr wirksam und breit zugelassen, jedoch nebenwirkungsreicher. Es wird gerne bei therapieschwierigen Patienten eingesetzt. Lacosamid hat sich in der Anwendung als nebenwirkungsarm und gut wirksam erwiesen, allerdings fehlt die Monotherapiezulassung. Zonisamid ist in den USA und in Japan seit vielen Jahren im Einsatz, in Europa aber noch nicht zur Monotherapie zugelassen. Es ist ein gutes Reservemedikament bei therapierefraktären Fällen. Phenytoin ist ein unbestrittenes Mittel erster Wahl zur Behandlung eines Status epilepticus, hat aber für die Dauertherapie zu viele Nebenwirkungen, wie Enzyminduktion, Gingivahyperplasie, Hirsutismus, Herzrhythmusstörungen und Polyneuropathie. Problematisch ist zudem die exponentielle Pharmakokinetik, aus der eine geringe therapeutische Breite und deshalb häufig eine chronische Überdosierung resultieren, die zu irreversiblen Kleinhirnatrophien führen kann. Kombinationstherapie Bei Medikamentenkombinationen gilt es grundsätzlich zwei Dinge zu beachten: Zum einen lassen sich Medikamente mit unterschiedlichen Wirkmechanismen einfacher kombinieren, da die Nebenwirkungen sich nicht addieren. Dagegen kommt es beispielsweise bei der Kombination zweier Natriumkanalblocker in niedrigen Dosierungen gehäuft zu Schwindel, Gangunsicherheit und Doppelbildern. Zum anderen wirken einige Antikonvulsiva, z. B. Carbamazepin, enzyminduzierend, während Valproat ein Enzyminhibitor ist. Beide Substanzen beeinflussen somit den Serumspiegel von Begleitmedikamenten, insbesondere anderer Antikonvulsiva (16). Abb. 4 Stufenschema zur Therapie des Status epilepticus Therapiebeendigung Eine allgemeingültige Empfehlung zur Beendigung einer antikonvulsiven Therapie ist bei den vielfältigen Ursachen von n nicht möglich. Sie hängt von der Wahrscheinlichkeit eines Anfallsrezidivs ab, die bei manchen Formen idiopathischer n, beispielsweise bei den benignen Partialepilepsien, sehr gering ist. Bei der juvenilen myoklonischen beträgt das Rezidivrisiko hingegen 90%, sodass eine lebenslange Therapie zu empfehlen ist. Bei fokalen n besteht bei vorhandenen epileptogenen Läsionen oder EEG- Veränderungen ein Rezidivrisiko von 70%, sodass langfristig behandelt werden sollte. Liegen keine Läsionen oder EEG-Veränderungen vor, so ist das Rezidivrisiko deutlich geringer und es kann ein Absetzversuch erwogen werden. Nach epilepsiechirurgischen Eingriffen sollte mit dem Absetzen der Medikamente sehr zurückhaltend umgegangen werden, um die erreichte Anfallsfreiheit nicht leichtfertig zu gefährden. Kommt es nach Beendigung einer antikonvulsiven Therapie erneut zu Anfällen, ist das erneute Ansetzen der Medikamente in 86 bis 90% der Fälle erfolgreich(17 19). Insgesamt handelt es sich bei der Beendigung einer antikonvulsiven Therapie also um Einzelfallentscheidungen, die gemeinsam mit dem Patienten getroffen werden sollten. Schattauer 2012 Nervenheilkunde 4/2012

6 268 S. Klamer; Y. G. Weber; H. Lerche: Therapie des Status epilepticus Der generalisierte tonisch-klonische Status epilepticus ist ein medizinischer Notfall, der einer sofortigen Behandlung bedarf. Mittel der Wahl sind zunächst Benzodiazepine, bevorzugt Lorazepam aufgrund der längeren biologischen Halbwertszeit, alternativ auch Diazepam, Clonazepam oder Midazolam. Als nächste Stufe werden Phenytoin oder Valproat i.v. eingesetzt. Phenytoin sollte nur unter Überwachungsbedingungen appliziert werden, da es bei rascher Eindosierung zu Blutdruckabfällen und Herzrhythmusstörungen kommen kann. Sollte mit diesen Präparaten der Status nicht durchbrochen werden können, kann Phenobarbital unter Intubationsbereitschaft als Zwischenstufe oder direkt eine Narkose mit Midazolam, Propofol oder Thiopental eingeleitet werden ( Abb. 4). Für den nicht konvulsiven Status epilepticus gelten grundsätzlich die gleichen Regeln. Da dieser jedoch nicht akut lebensbedrohlich ist, können nach Valproat und Phenytoin weitere Antikonvulsiva gegeben werden. Levetiracetam beispielsweise hat sich in kleineren Fallserien als wirksam erwiesen (20). Es ist ein gut verträgliches Präparat, das i.v. verfügbar und zur Fortsetzung einer oralen Therapie geeignet ist. Weitere Medikamente können probatorisch, auch oral über Magensonde verabreicht werden. Die Behandlung mit einer Substanz sollte nicht über Tage verschleppt werden, sondern es sollte hochdosiert etwa zwei Tage lang versucht und bei fehlender Wirksamkeit umgestellt werden. Nicht medikamentöse Therapiemöglichkeiten chirurgie Fazit für die Praxis n gehören zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Die Therapie erfolgt in erster Linie symptomatisch durch Medikamente, wobei sich die Wahl eines geeigneten Antikonvulsivums für den einzelnen Patienten aufgrund unterschiedlicher Verträglichkeit und individueller Patientenbedürfnisse als schwierig gestalten kann. Grundsätzlich sollte der Beginn einer Monotherapie erfolgen mit einem Medikament der ersten Wahl, das bis zur Anfallsfreiheit bzw. bis zur Nebenwirkungsgrenze aufdosiert werden sollte. Bei Kombinationstherapien sollten nicht wirksame Medikamente wieder abgesetzt und unwirksame hohe Dosierungen vermieden werden. Das Therapieziel sollte die Anfallsfreiheit sein. Mittel der ersten Wahl zur Behandlung idiopathischer generalisierter n sind Valproat, Ethosuximid und Lamotrigin. Viele Medikamente sind bei generalisierten n nicht wirksam, während bei fokalen n jedes zugelassene Medikament eingesetzt werden kann. Lamotrigin und Levetiracetam sind die wichtigsten Mittel erster Wahl. Zu den nicht medikamentösen Therapieoptionen gehören die chirugie, eine kurative Methode, bei der das epileptogene Gewebe operativ entfernt wird, sowie die Hirnstimulation (Vagusnervstimulation, tiefe Hirnstimulation), eine palliative Therapieform, die selten zur vollständigen Anfallsfreiheit führt. Bei pharmakoresistenten fokalen n stellt die chirurgie eine weitere ausgezeichnete Behandlungsmöglichkeit dar. Sie sollte deshalb frühzeitig in die therapeutischen Überlegungen mit einbezogen werden, spätestens wenn durch zwei Standardmedikamente keine ausreichende Anfallskontrolle erreicht werden kann. Hierbei wird das epileptogene Hirngewebe reseziert. Dies ist gut möglich, wenn eine epileptogene Läsion vorliegt, die fern von einem eloquenten Hirnareal lokalisiert ist und Bildgebung, EEG und Anfallssemiologie zusammenpassen. Viele dieser Operationen werden im Temporallappen durchgeführt, bei Hippocampussklerosen mittels selektiver Amygdalo-Hippocampektomie, bei Tumoren mittels erweiterter Läsionektomie. Hier besteht eine ca. 60 bis 80%ige Chance auf Anfallsfreiheit, jedoch können insbesondere bei Resektionen des Hippocampus in der dominanten Hemisphäre postoperativ Gedächtnisstörungen auftreten (7). Hirnstimulation Die Hirnstimulation ist eine palliative Therapieform. Es gibt zwei zugelassene Verfahren: die Vagusnervstimulation (VNS) und die tiefe Hirnstimulation (THS) im anterioren Thalamus. Das Prinzip bei beiden Verfahren ist eine intermittierende elektrische Stimulation (alle fünf Minuten für 20 bis 30 Sekunden bei der VNS). Bei der THS werden die Elektroden stereotaktisch implantiert, bei der VNS wird extrakraniell der N. vagus am Hals stimuliert. Der Stimulator in Herzschrittmachergröße wird unter dem Schlüsselbein implantiert. Die Wirksamkeit bei der Vagusnervstimulation entspricht etwa der eines neuen Medikamentes bei therapierefraktären Patienten. 30 bis 50% der behandelten Patienten erreichen eine etwa 50%ige Anfallsreduktion, zur Anfallsfreiheit kommt es nur in Ausnahmefällen. Mögliche Nebenwirkungen sind Heiserkeit, Veränderungen der Stimmlage während der Stimulation und selten Schmerzen durch die Implantate. Für die tiefe Hirnstimulation sind die Erfahrungen noch eingeschränkt und beruhen auf der SANTE-Studie, in der bei 110 Patienten mit fokaler die Wirksamkeit einer bilateralen Stimulation des anterioren Thalamuskernes untersucht wurde. Hier zeigte sich, dass nach zwei Jahren bei 54% der Patienten eine mindestens 50%ige Anfallsreduktion erreicht werden konnte (21). Verhütung und Schwangerschaft Antikonvulsiva und hormonelle Kontrazeptiva können sich gegenseitig in ihrer Wirksamkeit beeinflussen. Insbesondere enzyminduzierende Medikamente wie Carbamazepin oder Phenytoin können zum Wirkverlust der Kontrazeptiva führen, sodass bei chronischer Einnahme von Antikonvulsiva alternative Verhütungsmethoden bevorzugt werden sollten (22). Im Falle einer oralen Kontrazeption sollte das Präparat eine Mindestmenge von einer doppelten Ovulationshemmdosis Gestagen enthalten und kontinuierlich, das heißt, ohne die übliche Pause, eingenommen werden. Auf der anderen Seite können hormonelle Umstellungen, wie Schwangerschaft oder die Einnahme der Pille, den Serumspiegel der Antikonvulsiva vermindern (23). Bei einer Schwangerschaft kann die Einnahme von Antikonvulsiva im ersten Trimenon das Risiko von Fehlbildungen (z. B. Nervenheilkunde 4/2012 Schattauer 2012

7 S. Klamer; Y. G. Weber; H. Lerche: 269 Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Spina bifida oder Herzfehler) erhöhen. Daher sollte die optimale medikamentöse Einstellung lange vor der Schwangerschaft erfolgen. Der teratogene Effekt von Antikonvulsiva ist bei den verschiedenen Präparaten unterschiedlich. Valproat beispielsweise hat in niedrigen therapeutischen Dosierungen ein gegenüber der Normalbevölkerung nur gering erhöhtes Fehlbildungsrisiko (4 bis 5% gegenüber 2 bis 3% in der Normalbevölkerung), das über mg/tag jedoch deutlich ansteigt. Für Lamotrigin und Carbamazepin besteht erst bei höheren Dosierungen ein Fehlbildungsrisiko (24). Bei Kombinationstherapien kann das Risiko auf über 10% ansteigen. Daher sollte im Falle einer geplanten Schwangerschaft bei vertretbarem Rezidivrisiko ein Absetzversuch oder andernfalls eine Umstellung auf Lamotrigin oder Carbamazepin in Monotherapie diskutiert und Folsäure zum Schutz vor einer Spina bifida frühzeitig ergänzt werden. Bei eingetretener Schwangerschaft sollte mit Medikamentenumstellungen zurückhaltend umgegangen und ein vollständiges Absetzen in jedem Fall unterlassen werden, da Anfälle bis hin zum Status epilepticus drohen. Literatur 1. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: Epilepsia 1993; 34(3): Olafsson E, Ludvigsson P, Gudmundsson G, Hesdorffer D, Kjartansson O, Hauser WA. Incidence of unprovoked seizures and epilepsy in Iceland and assessment of the epilepsy syndrome classification: a prospective study. Lancet Neurol 2005; 4(10): Rogawski MA, Loscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs for the treatment of nonepileptic conditions. Nat Med 2004; 10(7): Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P et al. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). 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