Keywords Epilepsy, antiepileptic drugs, withdrawal of antiepileptic drugs

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1 204 Schattauer 2010 Epilepsie Beendigung der Pharmakotherapie warum, wann, wie? W. Fröscher Epilepsiezentrum Bodensee, Zentrum für Psychiatrie Weissenau, Abteilung Psychiatrie I der Universität Ulm Schlüsselwörter Epilepsie, Antiepileptika, Therapiebeendigung Zusammenfassung Das Absetzen der Antiepileptika bei anfallsfrei gewordenen Patienten erfolgt vor allem wegen manifester oder potenzieller Nebenwirkungen sowie wegen des Wunsches der Patienten, keine Antiepileptika mehr einnehmen zu müssen. Hauptargument gegen das Absetzen ist das Rückfallrisiko, das in der Mehrzahl der Studien zwischen 20 und 40% liegt. Bei Fortsetzung der medikamentösen Therapie ist das Rückfallrisiko in verschiedenen Studien kleiner, teils signifikant, teils nicht signifikant. Es liegt nur eine kontrollierte, prospektive randomisierte Doppelblindstudie zum Absetzen der Antiepileptika bei Erwachsenen vor. Das Rückfallrisiko ist bei unterschiedlichen Epilepsiesyndromen sehr verschieden. Als Richtwert zum Zeitpunkt des Absetzens gilt eine Anfallsfreiheit von zwei Jahren. Es ergeben sich je nach Epilepsiesyndrom und verschiedenen Prädiktoren erhebliche Abweichungen von dieser Regel. Zur Geschwindigkeit des Absetzens besteht kein Konsens, die Empfehlungen liegen zwischen vier Wochen und zwei Jahren. Keywords Epilepsy, antiepileptic drugs, withdrawal of antiepileptic drugs Summary When patients have become seizure-free, antiepileptic drugs are usually withdrawn due to apparent or potential adverse drug reactions and/or because patients wish to discontinue medical treatment. The strongest argument against withdrawing anticonvulsants is the relapse risk ranging from 20 to 40% according to the majority of studies. Several studies have shown that the risk of recurring seizures is lower when treatment is continued. While some studies claim the difference to be significant, other studies do not support this position. There is only one controlled, prospective, randomized, double-blinded withdrawal study conducted among adult patients available. The probability of a relapse is highly dependent on the epileptic syndrome. A seizure-free period of two years before the drug in question is withdrawn is recommendable. This recommendation has to be adjusted depending on the epileptic syndrome and the different predictors. There is no reliable evidence available on the optimal rate of tapering antiepileptic drugs. The recommendations for the withdrawal period range from four weeks to two years. In der zitierten Studie (23) wurden 149 erwachsene Patienten untersucht, die seit mindestens zwei Jahren anfallsfrei waren und vor dem Absetzen eine Monotherapie erhalten hatten. Bei 72 Patienten wurden die Antiepileptika im Verlauf von zwölf Wochen abgesetzt, bei 77 wurde die Therapie fortgesetzt. Innerhalb von zwölf Monaten nach Absetzen hatten 15% der Patienten einen erneuten Anfall, von der Vergleichsgruppe mit fortgesetzter Therapie nur 7% (nicht signifikant). Bei den Patienten, bei denen abgesetzt worden war, wurde der neuropsychologische Befund signifikant besser. Prädiktoren für einen günstigen Verlauf waren nur ein normaler neurologischer Befund und eine Behandlung mit Carbamazepin vor dem Absetzen. Die in dieser Studie festgestellte Besserung des neuropsychologischen Befundes bei Absetzen der Antiepileptika beantwortet teilweise die Frage Warum absetzen?, das Wann? und das Wie? des Absetzens lassen sich aus der Studie nicht ableiten. Außerdem ist die Aussagekraft der Studie durch verschiedene Faktoren wie die Inhomogenität des Patientengutes bezüglich Anfallstypen und Epilepsiesyndromen eingeschränkt Es müssen daher Studien mit niedrigerem Evidenzgrad berücksichtigt werden. Dabei ergeben sich viele Widersprüche. Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Walter Fröscher Wilhelm-Gindele-Str. 9, Berg Tel. 0751/5225, Fax 0751/ w.froescher@arcor.de Zu den drei Fragen warum, wann und wie Antiepileptika abgesetzt werden können, gibt es leider keine drei kurzen Antworten, sondern viele widersprüchliche Ergebnisse. Die Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie 2008 (11) stellten hierzu Antiepileptic drug withdrawal why, when, how? Nervenheilkunde 2010; 29: Eingegangen am: 10. November 2009; angenommen am: 18. November 2009 fest, Leitlinien seien außerordentlich schwierig zu erstellen. Es liege nur eine doppelblinde, randomisierte Absetzstudie bei anfallsfreien Erwachsenen vor (23). Alle Studien hätten keine hohe Evidenzklasse und hätten einen großen Bias. Methode Es wurde eine kontinuierliche Literatursuche bis zum zu den Stichworten withdrawal of antiepileptic drugs, discontinuation of antiepileptic drug treatment, Absetzen von Antiepileptika durchgeführt. Folgende Datenbanken wurden durchsucht: Embase, MEDLINE Ovid, MEDLINE Ovid In Process & Other Non- Indexed Citations, Biosis Ovid, EBM Reviews Cochrane Database of Systematic Reviews PsycINFO, PSYNDEXplus Books@Ovid, Your Journals@Ovid. Nervenheilkunde 4/2010

2 W. Fröscher: Beendigung der Pharmakotherapie 205 Ergebnisse Absetzen warum? Ein Absetzen der Antiepileptika bei anfallsfrei gewordenen Patienten erfolgt vor allem wegen manifester oder potenzieller Nebenwirkungen sowie wegen des Wunsches der Patienten, keine Antiepileptika mehr einnehmen zu wollen. Die Zahl der Patienten, die mit klinisch fassbaren Nebenwirkungen zu rechnen hat, wird sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen mit mindestens 50% angegeben (17, 43, 46). Bei den neuen Antiepileptika sind möglicherweise noch nicht alle Risiken der Langzeiteinnahme bekannt. Ein Beispiel ist die Osteopathia antiepileptica. Sie wurde zunächst nur mit den älteren enzyminduzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin in Verbindung gebracht, später auch mit Valproinsäure. Nun zeigte eine Studie (14), dass die Einnahme von nicht enzyminduzierenden Antiepileptika im Vergleich zu einer Kontrollgruppe zu einem signifikant größeren Verlust an Knochendichte führte. Der Knochendichteverlust war auch tendenziell höher als bei enzyminduzierenden Antiepileptika. Das ganz überwiegend eingenommene, nicht enzyminduzierende Antiepileptikum war Gabapentin. Dies ist ein Beispiel dafür, dass das Nebenwirkungsrisiko auch bei den neuen Antiepileptika sorgfältig in die Entscheidung über das Absetzen einbezogen werden muss. Zu den Nebenwirkungen gehören auch die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen der Antiepileptika. Zu beachten ist die Abnahme der Compliance bei zunehmender Zahl der einzunehmenden Medikamente. Die Mehrzahl der Epilepsiepatienten stellt nach mehr oder weniger langer Anfallsfreiheit die Frage nach dem Absetzen der Antiepileptika. Viele Patienten fühlen sich vom Stigma der Epilepsie erst befreit, wenn nicht nur die Anfälle gestoppt sind, sondern auch die Antiepileptikamedikation beendet worden ist. (9). Jacoby und Mitarbeiter (20) stellten fest, dass im Gefolge des Absetzens der Antiepileptika bei den Patienten das Selbstwertgefühl zunahm. Die bloße Einnahme eines Antiepileptikums kann erhebliche soziale Konsequenzen haben. So wird z. B. bei Einstellung an einem neuen Arbeitsplatz nach regelmäßiger Einnahme von Medikamenten gefragt. Hauptargument gegen das Absetzen ist das Rückfallrisiko. Die pauschalen Angaben zum Risiko eines erneuten Anfalls während oder nach Absetzen streuen zwischen 6 und 80% (3, 5, 16, 31); in der Mehrzahl der Studien findet sich ein Rückfallrisiko zwischen 20 und 40% (36). Das Rückfallrisiko ist am höchsten während des Absetzens und in den ersten zwölf Monaten danach (4, 5). Die meisten Studien fanden im Kindesalter ein niedrigeres Rückfallrisiko als im Erwachsenenalter. Wenn man vom Risiko des Wiederauftretens von Anfällen beim Absetzen der Medikation spricht, ist zu berücksichtigen, dass bei Fortsetzung der Antiepileptikatherapie nach mehrjähriger Anfallsfreiheit bei einer beträchtlichen Zahl von Patienten ein erneuter Anfall auftritt. In der Studie von Specchio und Kollegen (40) bei überwiegend erwachsenen Patienten hatten 50% der Patienten, die die Medikation abgesetzt hatten, einen Anfall und immerhin 28% der Patienten, die nicht abgesetzt hatten (signifikant). Diese pauschalen Angaben sind bei der Beratung im Einzelfall nur begrenzt hilfreich, da das Rückfallrisiko vom Anfallstyp und Epilepsiesyndrom abhängt. So wird bei der benignen fokalen Epilepsie des Kindesalters, der Rolando-Epilepsie, ein Rückfallrisiko von 0 bis 10% angegeben (18, 28). Bei der juvenilen myoklonischen Epilepsie (JME) werden hingegen 80 bis 100% Rückfälle beobachtet (18, 30). Aber selbst für diesen Extremfall gibt es unterschiedliche Ergebnisse. Nach Wolf (47) liegt das Rückfallrisiko bei der juvenilen myoklonischen Epilepsie bei 42 bis 45% der Fälle. Nach dem Absetzen der Antiepileptika bei Patienten, die durch eine Epilepsieoperation (meist im Temporallappenbereich) anfallsfrei geworden waren, ergibt sich in vier Studien bei erwachsenen Patienten ein Rückfallrisiko von 33,8% bei einer Nachbeobachtungszeit von ein bis fünf Jahren. Nach verschiedenen Studien ist die Chance, postoperativ nach dem Absetzen der Antiepileptika anfallsfrei zu bleiben, nicht signifikant verschieden vom Rückfallrisiko der Patienten mit fortgesetzter Antiepileptikatherapie (10, 22). Auch der Wunsch der Patienten, nicht mehr ständig Medikamente einnehmen zu müssen und zu befürchtende soziale Konsequenzen bei einem Rückfall, können gegen einen Absetzversuch sprechen. Manche Patienten ziehen es bei guter Verträglichkeit der Antiepileptika vor, lieber lebenslang ein Antiepileptikum einzunehmen als ein erhöhtes Rückfallrisiko in Kauf zu nehmen. Soziale Konsequenzen eines erneuten Anfalls wie Führerschein- und Arbeitsplatzverlust sind besonders im Erwachsenenalter zu bedenken. Absetzen wann? Eine Cochrane-Literaturanalyse (38) spricht für einen Zeitraum von zwei Jahren Anfallsfreiheit vor einem Absetzversuch. Das relative Risiko beim Absetzen bei weniger als zwei Jahren Anfallsfreiheit war 1,32 mal höher als bei einer Anfallsfreiheit von mehr als zwei Jahren. Da in verschiedenen Studien das Rückfallrisiko umso geringer war, je länger die Anfallsfreiheit dauerte (32, 40, 48), ergibt sich die Frage, ob noch länger als zwei Jahre bis zum Absetzen gewartet werden sollte. Die Empfehlungen divergieren erheblich. Nach einer Literaturanalyse (27) scheint ein längeres Abwarten als zwei Jahre das Rückfallrisiko nicht zu senken; bei zwei Jahren liege ein cutoff point. Der Grenzwert von zwei Jahren gilt sicher nicht für alle Epilepsiesyndrome. Bei der juvenilen myoklonischen Epilepsie wird von manchen Autoren empfohlen, überhaupt nicht abzusetzen (18, 21, 35). Bei der Rolando-Epilepsie und der kindlichen Absencen-Epilepsie wird ein Beginn des Absetzens von manchen Autoren schon ab einigen Monaten Anfallsfreiheit empfohlen (35). In pauschalen Empfehlungen aufgrund von Literaturanalysen werden anfallsfreie Intervalle bis zum Absetzen zwischen zwei und fünf Jahren vorgeschlagen (mit kürzeren Zeiten im Kindesalter. 5, 7, 15, 36). Stenzel (44) empfiehlt, bei erwachsenen Patienten den anfallsfreien Zeitraum in Abhängigkeit von der sozialen Situation auch weit über fünf Jahre hinaus auszudehnen. Zum Wann des Absetzens nach einer erfolgreichen Epilepsieoperation gibt es keinen Konsens und noch keine publizierte Klasse-1-Studie. In der Regel wird die Antiepileptikatherapie nach einer Epilepsie- Schattauer 2010 Nervenheilkunde 4/2010

3 206 W. Fröscher: Beendigung der Pharmakotherapie operation für ein Minimum von ein bis zwei Jahren fortgesetzt, oft sogar unbegrenzt (10). Die Therapiekommission der Deutschen Liga gegen Epilepsie (42) empfahl, im Erwachsenenalter frühestens nach zwei Jahren abzusetzen. Absetzen wie? Auch hier besteht kein Konsens (29). Die Empfehlungen liegen zwischen vier Wochen (12) und zwei Jahren als Zeitraum des allmählichen Absetzens. Allgemein anerkannt ist nur, dass ein abruptes Absetzen der Antiepileptika wegen des Risikos von Entzugsanfällen nicht erfolgen sollte (18). Verschiedene Autoren haben detaillierte Empfehlungen zur Absetzgeschwindigkeit vorgelegt. So empfiehlt Stefan (41) folgende Reduktionsschritte (in mg) alle drei Monate: Carbamazepin 150 bis 300, Ethosuximid 250, Lamotrigin 100 bis 200, Oxcarbazepin 200 bis 300, Phenobarbital 25, Phenytoin 50 bis 100, Primidon 62,5, Sultiam 50, Topiramat 50 bis 100, Valproat 150 bis 300. Andere Autoren empfehlen Reduktionsschritte im Abstand von vier Wochen (25). Auch bei postoperativ anfallsfrei gewordenen Patienten sollte die Reduktion langsam und schrittweise erfolgen. Die Empfehlungen reichen von einigen Monaten bis zu mehreren Jahren (42). Homberg und Lerche (18) empfehlen ein Reduktionsintervall von drei Monaten. Positiv, eher für Absetzen sprechend Erstmanifestation im Kindesalter keine Hirnschädigung fassbar idiopathische Epilepsie (außer JME) Rolando-Epilepsie, kindliche Absencen-Epilepsie Anfallsfreiheit > 2 Jahre ein Anfallstyp kurze Krankheitsdauer normales EEG Negativ, eher gegen Absetzen sprechend Weitere Gesichtspunkte Erstmanifestation im Adoleszentenoder Erwachsenenalter Hirnschädigung (neurologisch, psychisch, MR) symptomatische Epilepsie juvenile myoklonische Epilepsie, Lennox-Gastaut-Syndrom Anfallsfreiheit < 2 Jahren mehrere Anfallstypen schwer einstellbare Epilepsie (lange Dauer einer aktiven Epilepsie, viele Anfälle vor Anfallsfreiheit) abnormes EEG Tab. 1 Prädiktoren des Rückfallrisikos beim Absetzen der Antiepileptika wegen Anfallsfreiheit Beim Absetzen der Antiepileptika sind einige weitere Gesichtspunkte zu beachten, wie die Prädiktoren der Absetzprognose und die Prognose der Patienten, die beim Absetzen einen erneuten Anfall erleiden. Die Liste der Prädiktoren ( Tab. 1) bezüglich eines erneuten Anfalls nach dem Absetzen ist lang und kontrovers. Gesichert erscheint ein erhöhtes Rückfallrisiko bei Epilepsiebeginn im Adoleszenten- (> 12 Jahre) oder Erwachsenenalter im Vergleich zum Kindesalter sowohl bei idiopathischer als symptomatischer Epilepsie mit Ausnahme des Kleinstkindesalters (1, 36, 37) und bei Bestehen einer Gehirnschädigung (8, 36, 39, 45). Der EEG-Befund war in verschiedenen Studien ohne prädiktiven Wert. Andererseits gibt es zahlreiche Studien, besonders aus dem Kindesalter, die dafür sprechen, dass das EEG sehr wohl einen prädiktiven Wert hat. Das Rückfallrisiko steigt mit der Zahl negativer Prädiktoren (37). Die Zahl der Patienten, die nach einem Rückfall nach Absetzen wieder Anfallsfreiheit erreichen, wird in Übersichten mit 50 bis 99% angeben (6, 18, 24, 34, 44). Die Chance, wieder Anfallsfreiheit zu erreichen, hängt auch vom Anfallstyp ab. Nach Stenzel (44) führt eine erneute Behandlung bei Epilepsien mit reinen, nicht fokalen Grand-mal-Anfällen, bei reinen Absencen und bei der juvenilen myoklonischen Epilepsie meist zur Anfallsfreiheit. Bei komplex-fokalen Anfällen sei bei 68% wieder Anfallsfreiheit zu erreichen, bei der Kombination von Absencen und Grand-mal- Anfällen und bei fokalen Grand-mal-Anfällen nur bei 50%. Auch bei postoperativ anfallsfrei gewordenen Patienten, bei denen abgesetzt wurde, liegen unterschiedliche Ergebnisse vor. In einer Studie (19) wurden 97% der Patienten bei erneuter Antiepileptikagabe wieder anfallsfrei. Im Patientengut von Young und Kollegen (49) wurden nur neun von 20 Patienten nach einem Rückfall mit erneuter Antiepileptikagabe anfallsfrei. Beim Absetzen sollten die Patienten (erneut) über anfallsfördernde Faktoren wie Schlafentzug, Alkohol und deutlich anfallssteigernde Medikamente informiert werden. Bezüglich des Autofahrens gilt folgende Empfehlung (2): Bei schrittweiser Beendigung einer antiepileptischen Therapie bei einem Menschen, der aktuell fahrgeeignet ist, ist die Kraftfahreignung für die Dauer der Reduzierung des letzten Medikamentes sowie für die ersten drei Monate ohne medikamentöse Therapie nicht gegeben. Ausnahmen sind in gut begründeten Fällen möglich. Diskussion Die Empfehlungen in der Literatur sind weit gespannt und widersprüchlich. Pro und Kontra des Absetzens seien daher an einigen Empfehlungen noch einmal exemplarisch verdeutlicht. Die Amerikanische Akademie für Neurologie (32) empfahl, Patienten mit einem günstigen Risikoprofil das Absetzen anzubieten. Overweg und Koautoren (26) stellten fest, eine unnötige Behandlung bei einem Patienten fortzusetzen, der ohne Antiepileptika anfallsfrei sein könne, sei ein größerer Fehler als einen Anfall durch einen Absetzversuch hervorzurufen. Nach Auffassung von Broeker und Todt (5) hingegen ist das Absetzen der Antiepileptika schon im Kindesalter nicht ganz unproblematisch; bei Erwachsenen sei es nur in Ausnahmefällen empfehlenswert. Nach Elger und Schmidt (13) sollte anfallsfrei gewordenen Patienten das Absetzen nicht nahegelegt werden, mit Aus- Nervenheilkunde 4/2010 Schattauer 2010

4 W. Fröscher: Beendigung der Pharmakotherapie 207 Fazit für die Praxis Für das Absetzen der Antiepileptika bei anfallsfrei gewordenen Patienten gibt es noch keine Leitlinien. Das Für und Wider des Absetzens muss in jedem Einzelfall abgewogen werden. Hauptargument für das Absetzen sind manifeste oder potenzielle Nebenwirkungen, Hauptargument für die Fortsetzung der Antiepileptikagabe ist das geringere Rückfallrisiko. Im Erwachsenenalter sollte das Absetzen in der Regel nicht vor Erreichen einer zweijährigen Anfallsfreiheit erfolgen. Als Geschwindigkeit des Absetzens können Reduktionsschritte im Abstand von drei Monaten als Richtwert gewählt werden. nahme der Patienten mit benigner idiopathischer Epilepsie des Kindesalters. Für das Absetzen der Antiepileptika lässt sich keine allgemeine Regel aufstellen. In jedem Einzelfall müssen Pro und Kontra des Absetzens mit dem Patienten zusammen abgewogen werden. Ein orientierender Richtwert für die Dauer der Anfallsfreiheit, die vor dem Absetzen abgewartet werden sollte, sind zwei Jahre. Je nach Epilepsiesyndrom kann man schon deutlich früher absetzen, oder aber es kommt eine lebenslange medikamentöse Behandlung in Betracht. Um das Rückfallrisiko so gering als möglich zu halten, ist eine Absetzgeschwindigkeit in Schritten von 10 bis 25% der Tagesdosis in Abständen von drei Monaten zu empfehlen (Benzodiazepine und Barbiturate sollten eher noch langsamer abgesetzt werden ). Danksagung Wir danken Frau Ernestine Stösser-Jost, Universität Ulm, Kommunikations- und Informationszentrum, Abt. Infosysteme sowie Frau Kornelia Herudek, Bibliothekarin in Weissenau, für ihre große Unterstützung bei der Literaturerfassung. Literatur 1. Baumgartner C. Allgemeine Behandlungsprinzipien. In: Baumgartner C (Hrsg.). Handbuch der Epilepsien. Wien: Springer Begutachtungs-Leitlinien zur Kraftfahrereignung, bearbeitet von Gräcmann N, Albrecht M, Stand: 2. 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5 208 W. Fröscher: Beendigung der Pharmakotherapie 42. Stefan H et al. Pharmakotherapie vor und nach Epilepsiechirurgie: Erweiterte Stellungnahme der Therapiekommission Z Epileptol 2003; 16: Steinhoff BJ. Nebenwirkungen der Antiepileptika. In: Fröscher W, Vassella F, Hufnagel A (Hrsg.): Die Epilepsien, 2. Aufl. Stuttgart: Schattauer Stenzel E. Therapiebeendigung. In: Fröscher W, Vassella F (Hrsg.). Die Epilepsien, 1. Aufl. Berlin: De Gruyter Tennison M et al. Rate of taper anti-epileptic drugs and the risk of seizure recurrence in children. N Engl J Med 1994; 330: Verrotti A et al. Risk factors for recurrence of epilepsy and withdrawal of antiepileptic therapy: a practical approach. Ann Med 2003; 35: Wolf P. Absetzen der Medikation bei idiopathischen Epilepsien: Wann und wie? Z Epileptol 2004; 17: Wolf P, Pastuchova T, Mataringa M. Decline in seizure propensity in seizure-free patients as reflected in the evolution of the therapeutic antiepileptic drug threshold. Epilepsy Behav 2006; 8: Young DK et al. Antiepilepticu drug withdrawal after successful surgery for intractable temporal lobe epilepsy. Epilepsia 2005; 46: