Imurek -Filmtabletten 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 3.

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1 Imurek -Filmtabletten 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung 1 Filmtablette enthält 50 mg Azathioprin Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 74 mg Lactose-Monohydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt Darreichungsform Filmtabletten Imurek Filmtabletten sind runde, bikonvexe, gelbe Filmtabletten mit einer Bruchrille auf der einen Seite und der Prägung GX CH1 auf der anderen Seite. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, nicht zum Teilen in gleiche Dosen 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Azathioprin ist in immunsuppressiven Regimen angezeigt als Zusatz zu anderen immunsuppressiven Substanzen, die den Hauptpfeiler der Behandlung darstellen (Basisimmunsuppression). Azathioprin ist angezeigt in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung der Abstoßungsreaktion bei Patienten nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas. Allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Arzneimitteln und Behandlungsmethoden ist Azathioprin angezeigt in schweren Fällen der folgenden Erkrankungen, bei Patienten, die Steroide nicht vertragen oder von ihnen abhängig sind und bei denen trotz Behandlung mit hohen Steroid-Dosen keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann: schwere aktive rheumatoide Arthritis, die mit weniger toxischen Wirkstoffen nicht kontrolliert werden kann (disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) systemischer Lupus erythematodes Dermatomyositis, Polymyositis autoimmune chronisch aktive Hepatitis Polyarteriitis nodosa refraktäre autoimmune hämolytische Anämie, hervorgerufen durch Wärmeantikörper chronische refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura. Imurek ist zur Behandlung mittlerer bis schwerer chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) bei Patienten angezeigt, bei denen eine Glukokortikosteroid- Therapie notwendig ist, die keine Glukokortikosteroid-Therapie vertragen oder bei denen die Krankheit mit anderen üblichen Mitteln der ersten Wahl nicht behandelbar ist. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung Transplantation - Erwachsene In Abhängigkeit vom gewählten immunsuppressiven Therapieschema wird in der Regel eine Initialdosis von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag eingenommen. Die Erhaltungsdosis kann zwischen 1 und 4 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen und muss den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Unverträglichkeit angepasst werden. Die Behandlung mit Azathioprin, auch in niedrigen Dosierungen, muss unbegrenzt erfolgen, da es sonst zu einer Abstoßung des Transplantats kommen kann. Andere Anwendungsgebiete - Erwachsene Im Allgemeinen beträgt die Anfangsdosis 1-3 mg/kg Körpergewicht/Tag und soll der klinischen Wirkung (die unter Umständen erst nach Wochen oder Monaten eintritt) und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden. Die erforderliche Erhaltungsdosis kann je nach der zu behandelnden Erkrankung und der individuellen Reaktion des Patienten, einschließlich hämatologischer Toleranz, zwischen weniger als 1 mg und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen. Wenn die therapeutische Wirkung eintritt, soll eine Reduzierung auf die niedrigste Dosis, mit der die Wirkung erhalten werden kann, in Erwägung gezogen werden. Wenn nach 3 bis 6-monatiger Therapie keine Besserung eintritt, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden. Allerdings sollte bei Patienten mit CED eine Behandlungsdauer von mindestens 12 Monaten in Erwägung gezogen werden, wobei ein Ansprechen auf die Behandlung klinisch erst nach drei bis vier Monaten erkennbar werden kann. Für die Behandlung der autoimmunen chronisch aktiven Hepatitis liegt die Dosis in der Regel zwischen 1,0 und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag. Kinder und Jugendliche Transplantate

2 Siehe Dosierung und Art der Anwendung: Transplantation Erwachsene Für die Behandlung der juvenilen Formen von chronischer Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, Dermatomyositis und Polyarteriitis nodosa (bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren) liegen nicht ausreichend Daten vor, um eine Anwendung von Azathioprin zu empfehlen. Bezüglich der anderen Indikationen gelten die angegebenen Dosisempfehlungen sowohl für Kinder und Jugendliche als auch für Erwachsene. Weitere Indikationen: Übergewichtige Kinder Übergewichtigen Kindern müssen gegebenenfalls Dosen im oberen Bereich des Dosisspektrums verschrieben werden. Daher wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich des Ansprechens auf die Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften; Kinetik bei bestimmten Populationen; Übergewichtige Kinder). Anwendung bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) Spezielle Informationen über die Verträglichkeit von Azathioprin bei älteren Patienten sind nicht verfügbar. Es wird empfohlen, die Nieren- und Leberfunktion zu überwachen und die Dosis im Falle einer eingeschränkten Funktion zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen). Bezüglich Blutbildkontrollen siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung. Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung ist eine Dosisreduzierung in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Azathioprin ist bei schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen). Arzneimittelwechselwirkungen Bei gleichzeitiger Einnahme von Xanthinoxidase-Inhibitoren wie Allopurinol sollte die Dosis von A- zathioprin auf ein Viertel der normalen Dosis reduziert werden, da Allopurinol die Metabolisierung von Azathioprin verringert (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Patienten mit TPMT-Mangel Bei Patienten mit vererbter geringer oder fehlender Thiopurinmethyltransferase-Aktivität besteht das erhöhte Risiko einer schweren Azathioprin-Vergiftung bei üblichen Azathioprindosen, was im Allgemeinen eine erhebliche Dosisreduzierung erforderlich macht. Die optimale Initialdosis bei homozygoten Patienten mit TPMT-Mangel ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Überwachung und Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). Empfohlene Azathioprindosen werden durch die meisten heterozygoten Patienten mit TPMT-Mangel toleriert, wobei bei einigen eine Dosisreduzierung erforderlich sein kann. Es sind genotypische und phänotypische TPMT-Tests erhältlich (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Überwachung und Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). Es kann Wochen oder Monate dauern, bevor eine therapeutische Wirkung erkennbar ist. Das Arzneimittel kann zur Langzeitbehandlung eingesetzt werden, es sei denn, der Patient verträgt das Präparat nicht. In Fällen von z.b. rheumatoider Arthritis und bestimmten hämatologischen Erkrankungen kann die Behandlung nach einer gewissen Zeitdauer ohne Probleme beendet werden. Art der Anwendung Zum Einnehmen. Imurek Filmtabletten sollten mindestens 1 Stunde vor oder 3 Stunden nach Einnahme einer Mahlzeit oder von Milch mit ausreichend Flüssigkeit (200 ml) eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften: Resorption). Bei der ersten Einnahme von Azathioprin tritt bei einer geringen Anzahl von Patienten Übelkeit auf. Zur besseren Verträglichkeit sollte Azathioprin in geteilten Dosen verabreicht und die Tabletten nach einer Mahlzeit eingenommen werden. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff 6-Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile schwere Infektionen schwere Einschränkung der Leber oder Knochenmarkfunktion Pankreatitis Impfung mit Lebendvakzinen, insbesondere BCG, Pocken, Gelbfieber Schwangerschaft, außer wenn der Nutzen das Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.6)

3 Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6) 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen kann bei immungeschwächten Patienten zu Infektionen führen. Impfungen mit Lebendimpfstoffen sind daher kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 Gegenanzeigen und 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Azathioprin wird nicht empfohlen. Ribavirin kann die Wirkung von Azathioprin verringern und deren Toxizität erhöhen (siehe Abschnitt 4.5) Überwachung: Die Anwendung von Imurek-Filmtabletten ist potenziell mit gesundheitlichen Risiken verbunden, deshalb sollen sie nur verordnet werden, wenn der Patient hinsichtlich toxischer Wirkungen während der gesamten Therapie ausreichend überwacht werden kann. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Überwachung des Blutbildes gelten. Die Erhaltungsdosis ist gegebenenfalls soweit zu reduzieren, solange eine klinische Reaktion stattfindet. Während der ersten 8 Wochen der Therapie soll ein vollständiges Blutbild einschließlich Thrombozytenzählung mindestens einmal wöchentlich angefertigt werden. Es soll häufiger kontrolliert werden bei Einsatz hoher Dosen bei älteren Patienten bei Nierenfunktionseinschränkung bei leichter bis mäßiger Leberfunktionseinschränkung (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.2) bei leichter bis mäßiger Knochenmarkfunktionseinschränkung (siehe auch Abschnitt 4.2) bei Patienten mit Hypersplenismus. Nach 8 Wochen kann die Häufigkeit der Blutbildkontrollen reduziert werden. Es wird empfohlen, monatlich ein vollständiges Blutbild anzufertigen, mindestens jedoch alle 3 Monate. Bei ersten Anzeichen einer abnormalen Änderung des Blutbildes sollte die Behandlung sofort unterbrochen werden, da die Anzahl der Leukozyten und Thrombozyten auch nach Behandlungsende weiter abnehmen kann. Die Patienten müssen angehalten werden, sofort ihren Arzt zu informieren, wenn Geschwüre im Rachenbereich, Fieber, Infektionen, Blutergüsse, Blutungen oder andere Anzeichen einer Knochenmarkdepression auftreten. Eine Knochenmarksuppression ist bei rechtzeitigem Absetzen von Azathioprin reversibel. Azathioprin ist hepatotoxisch, weshalb im Verlauf der Behandlung regelmäßige Kontrollen durch Leberfunktionstests durchgeführt werden sollten. Häufigere Kontrollen werden empfohlen bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung und solchen, die sich einer Therapie mit möglicherweise hepatotoxischer Nebenwirkung unterziehen. Der Patient sollte darüber informiert werden, A- zathioprin bei Auftreten eines Ikterus sofort abzusetzen. Eine engmaschige Überwachung des Blutbildes ist erforderlich, wenn Azathioprin verabreicht wird mit Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5) Aminosalicylsäurederivaten wie z.b. Mesalazin, Olsalazin oder Sulfasalazin (siehe Abschnitt 4.5) ACE-Hemmern, Trimethoprim/Sulphamethoxazol, Cimetidin oder Indometacin (siehe Abschnitt 4.5) Arzneimitteln mit zytotoxischen/myelosuppressiven Eigenschaften (siehe Abschnitt 4.5) Bei ca. 10 % der Patienten besteht auf Grund eines genetischen Polymorphismus ein Mangel an Thiopurin-Methyl-Transferase (TPMT). Bei diesen Patienten ist der Abbau von Azathioprin beeinträchtigt, so dass ein höheres Risiko für myelotoxische Wirkungen besteht. Besondere Vorsicht ist daher angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Aminosalicylsäure-Derivaten einschließlich Sulfasalazin, die das TPMT-Enzym hemmen. Phänotypisierung oder Genotypisierung des Patienten vor Anwendung des Arzneimittels ist empfehlenswert, um einen möglichen Thiopurin-Transferase- Mangel festzustellen. Einige Labore bieten Tests zur Erkennung eines TPMT-Mangels an, obwohl diese Tests nicht alle Patienten mit einem Risiko für eine schwere Toxizität identifizieren können. Daher ist die engmaschige Überwachung des Blutbildes nach wie vor notwendig. Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen sollte Azathioprin mit Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisreduzierung sollte bei diesen Patienten in Erwägung gezogen werden und es sollte eine genaue Überwachung des Blutbildes erfolgen (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung). Lesch-Nyhan-Syndrom: Eine begrenzte Anzahl an Daten deutet darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem ererbten Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht wirk-

4 sam ist. Aus diesem Grund soll Azathioprin bei diesen Patienten nicht angewendet werden. Mutagenität: In weiblichen und männlichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, wurden chromosomale Veränderungen nachgewiesen. Die Rolle, die Azathioprin bei der Entwicklung dieser Veränderungen spielt ist schwierig zu beurteilen. Vorübergehende chromosomale Veränderungen der Lymphozyten wurden bei Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen. Mit Ausnahme einiger sehr seltener Fälle wurden keine offensichtlichen Anzeichen körperlicher Abnormalität bei Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, beobachtet. Azathioprin und langwelliges UV-Licht zeigen synergistisch klastogene Wirkungen bei Patienten, die mit Azathioprin bei einer Reihe von Krankheiten behandelt wurden. Bei mit Azathioprin behandelten Patienten trat eine erhöhte Anzahl von Hauttumoren auf. Sie wurden vorwiegend auf Hautpartien beobachtet, die der Sonne ausgesetzt waren. Patienten sollen vor übermäßiger Sonneneinstrahlung oder UV-Strahlen gewarnt werden, und die Haut soll in regelmäßigen Abständen untersucht werden (siehe Abschnitt 4.8). Es gibt Berichte von hepatosplenischem T-Zell-Lymphom in Fällen, in denen Azathioprin allein oder in Kombination mit anti-tnf-wirkstoffen oder anderen Immunsuppressiva angewendet wurde. Obwohl die meisten berichteten Fälle in der CED-Population auftraten, sind auch Fälle außerhalb dieser Population berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Azathioprin und neuromuskulär wirkenden Mitteln wie z.b. Tubocurarin oder Succinylcholin. Azathioprin kann auch die neuromuskuläre Blockade, hervorgerufen durch depolarisierende Substanzen wie Succinylcholin, verstärken (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollen angehalten werden, vor einer Operation ihren Anästhesisten über die Behandlung mit Azathioprin zu informieren. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Antikoagulantien vom Cumarintyp soll die Blutgerinnung engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Ein Absetzen von Azathioprin kann zu einer starken Verschlechterung des Zustandes führen, z.b. bei systemischem Lupus erythematodes mit Nephritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder autoimmuner Hepatitis. Ein Absetzen von Azathioprin soll grundsätzlich ausschleichend unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Bei Verwendung von inaktivierten Vakzinen oder Toxoidimpfstoffen zusammen mit Azathioprin soll die Immunantwort immer mittels Titerbestimmung kontrolliert werden. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit unbehandelten akuten Infektionen geboten (siehe Abschnitt 4.3). Infektionen mit dem Varicella Zoster Virus (VZV; Windpocken und Herpes Zoster, siehe auch Abschnitt 4.8.) können während der Anwendung von Immunsuppressiva einen schweren Verlauf nehmen. Auf Folgendes sollte besonders geachtet werden: Vor Beginn der Anwendung von Immunsuppressiva sollte der Arzt überprüfen, ob der Patient bereits eine VZV-Infektion durchgemacht hat. Serologische Tests können bei der Feststellung einer früheren Exposition hilfreich sein. Patienten die noch nie mit VZV infiziert waren, sollten den Kontakt mit infizierten Personen meiden und eine passive Immunisierung mit Varizella-zoster Immunglobulinen (VZIG) sollte in Betracht gezogen werden. Wenn ein Patient mit VZV infiziert ist, sollten angemessene Vorkehrungen, wie eine antivirale Therapie und unterstützende Maßnahmen, getroffen werden. Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML): Über PML, eine durch den JC-Virus verursachte opportunistische Infektion, wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Azathioprin und anderen Immunsuppressiva behandelt wurden, berichtet. Die immunsuppressive Therapie sollte bei ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hinweisen, beendet und eine entsprechende Evaluierung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen). Bei Patienten mit gleichzeitiger zytotoxischer Therapie darf Azathioprin nur unter Überwachung eingesetzt werden. Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Hinweise zum Umgang mit dem Arzneimittel: Azathioprin ist mutagen und potenziell karzinogen. Beim Umgang mit dieser Substanz müssen geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Dies sollte insbesondere bei schwangerem medizinischem Fachpersonal beachtet werden (siehe Abschnitt 6.6). Ist eine Halbierung der Filmtablette erforderlich, muss jeder Hautkontakt mit Tablettenstaub oder der

5 Bruchstelle vermieden werden (siehe Abschnitt 6.6). 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Impfstoffe Die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin kann eine atypische und potenziell schädliche Reaktion auf Lebendvakzine hervorrufen. Daher ist die Anwendung von Lebendvakzinen während der Therapie mit Azathioprin kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 Gegenanzeigen und 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Eine verminderte Reaktion auf inaktivierte Impfstoffe ist wahrscheinlich; eine derartige Reaktion auf Hepatitis-B-Impfstoff wurde bei Patienten beobachtet, die mit einer Kombination von Azathioprin und Kortikosteroiden behandelt wurden. Aus einer kleinen klinischen Studie geht hervor, dass therapeutische Standarddosen von Azathioprin keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion auf polyvalenten Pneumokokkenimpfstoff haben; dies wurde auf Basis von mittleren spezifischen antikapsulären Antikörper-Konzentrationen ermittelt. Wirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Azathioprin Zytostatische/Myelosuppressive Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) Falls möglich, sollte die gleichzeitige Anwendung von Zytostatika oder Arzneimitteln mit myelosuppressiven Eigenschaften wie Penicillamin vermieden werden. Dies gilt auch für myelosuppressive Therapien, die erst kurz vor Behandlungsbeginn mit Azathioprin beendet wurden (siehe Abschnitt 4.4). Es liegen widersprüchliche klinische Berichte über Wechselwirkungen bei Azathioprin und Co-trimoxazol vor, in denen über schwerwiegende hämatologische Störungen berichtet wird. Ribavirin Ribavirin hemmt das Enzym Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) und führt zu einer geringeren Produktion der aktiven 6-Thioguanin-Nukleotide. Über eine schwere Myelosuppression wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und Ribavirin berichtet. Daher wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften: Metabolisierung). ACE-Inhibitoren Einige Fallberichte weisen darauf hin, dass hämatologische Störungen bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und ACE-Inhibitoren auftreten können. Cimetidin und Indometacin Es gibt Hinweise darauf, dass Cimetidin und Indometacin eine myelosuppressive Wirkung haben, die bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin verstärkt werden kann. Allopurinol/Oxipurinol/Thiopurinol Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol hemmen den Abbau von Azathioprin durch Blockierung des Enzyms Xanthinoxidase, was zu einer verringerten Verstoffwechselung der biologisch aktiven 6- Thioinosinsäure zur biologisch inaktiven 6-Thioharnsäure führt. Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol zusammen mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin sollte die Dosis von 6-Mercaptopurin und Azathioprin auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung: Arzneimittelwechselwirkungen). Aminosalicylsäure Es liegen In-vitro und In-vivo Hinweise vor, dass Aminosalicylsäurederivate wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin das Enzym TPMT hemmen. Daher sind bei gleichzeitiger Anwendung von Aminosalicylsäurederivaten geringere Azathioprin-Dosen in Erwägung zu ziehen (siehe auch Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Methotrexat 20 mg/m2 Methotrexat oral erhöhte die AUC von 6-Mercaptopurin um etwa 31 %, während 2 bzw. 5 g/m2 Methotrexat i.v. die AUC von 6-Mercaptopurin um 69 bzw. 93 % erhöhte. Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung hoher Methotrexat-Dosen die Azathioprin-Dosis angepasst werden, um die Anzahl weißer Blutkörperchen auf einem adäquaten Wert zu halten. Andere Immunsuppressiva Bei Kombination von Azathioprin mit anderen Immunsuppressiva, wie z.b. Cyclosporin oder Tacrolimus, muss das Risiko einer übermäßigen Immunsuppression berücksichtigt werden. Infliximab Wechselwirkungen wurden zwischen Azathioprin und Infliximab bei der Behandlung von Morbus Crohn beobachtet. Bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit Azathioprin behandelt wurden, wurde in den ersten Wochen nach einer Infliximab-Infusion ein vorübergehender Anstieg der 6-TGN Werte (6-Thioguaninnucleotid, ein aktiver Metabolit von Azathioprin) und ein Abfall der mittleren Leukozytenzahl beobachtet. Die Werte kehrten nach 3 Monaten wieder zu den Ausgangswerten zurück. Wirkungen von Azathioprin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

6 Antikoagulanzien Eine Verminderung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin und Phenprocoumon wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Azathioprin beschrieben. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Fertilität Nach Nierentransplantation und Behandlung mit Azathioprin war die Fertilität bei männlichen und weiblichen Transplantat-Empfängern erhöht. Schwangerschaft Es ist bekannt, dass Azathioprin und seine Metaboliten in erheblichem Maße die Plazenta und Fruchtblase passieren und so von der Mutter in den Fetus gelangen können. Azathioprin darf während der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). In Tierstudien wurden teratogene und embryotoxische Wirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Bei einem Teil der Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Azathioprin erhielten, wurde über Leukopenie und/oder Thrombopenie berichtet. Während der Schwangerschaft wird eine besonders sorgfältige hämatologische Überwachung der Mutter angeraten. Sowohl weibliche als auch männliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter sollten während der Therapie mit Azathioprin und bis mindestens 3 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende Maßnahmen treffen. Dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fertilität aufgrund chronischer Urämie, da sich diese nach einer Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert. Über eine Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Intrauterinpessaren durch Azathioprin wurde berichtet. Deshalb wird empfohlen, andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Methoden anzuwenden. Eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunreaktion wurde bei Neugeborenen nach Exposition in utero mit Azathioprin in Kombination mit Prednisolon beobachtet. Bei einer Kombination von Azathioprin und Prednisolon wurde über intrauterine Wachstumshemmung und vorzeitige Geburt berichtet. Die Langzeitfolgen dieser Eigenschaften von Azathioprin sind nicht bekannt. Viele Kinder, die in utero der Substanz ausgesetzt waren, haben nun ein Alter von 10 Jahren ohne bekannt gewordene Probleme erreicht. Stillzeit 6-Mercaptopurin, der aktive Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Während der Stillzeit ist eine Behandlung mit Azathioprin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls eine Behandlung mit Azathioprin unumgänglich ist, muss abgestillt werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Azathioprin sind keine nachteiligen Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen zu erwarten. 4.8 Nebenwirkungen Bei ca. 15 % der Patienten muss mit dem Auftreten von Nebenwirkungen gerechnet werden. Die Art, Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen kann von der Azathioprin-Dosis und Behandlungsdauer sowie von der Grunderkrankung des Patienten oder seinen Begleittherapien abhängen. Die wichtigste Nebenwirkung von Azathioprin ist eine dosisabhängige, im Allgemeinen reversible Knochenmarkdepression, die als Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie auftritt. Leukopenie kann bei mehr als 50 % aller Patienten, die mit konventionellen Azathioprin Dosen behandelt wurden, auftreten. Andere Erscheinungsformen der Knochenmarksdepression wie Thrombozytopenie, Anämie, Makrozytose oder megaloblastäre Veränderungen des Knochenmarks treten nicht so häufig auf. Zur Klassifizierung der Häufigkeit von Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt: Sehr häufig ( 1/10); Häufig ( 1/100, <1/10); Gelegentlich ( 1/1.000, <1/100); Selten ( 1/10.000, <1/1.000); Sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig: Knochenmarksdepression, Leukopenie bei Transplantatempfängern (50 %) und Patienten mit rheumatoider Arthritis (28 %) Häufig: Leukopenie bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (5 10 %), Anämie, Thrombozytopenie Selten: Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie, megaloblastäre Anämie, erythroide Hypoplasie

7 Prädisponierend für eine Knochenmarkstoxizität von Azathioprin sind TPMT-Mangel, eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion und fehlende Dosisverringerung bei gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol. Obwohl Nebenwirkungen auf die Hämatopoese vorwiegend zu Beginn der Behandlung mit Azathioprin auftreten, liegen auch Berichte über ein späteres Auftreten vor. Deshalb wird eine sorgfältige Kontrolle des Blutbildes auch bei Patienten unter stabiler Langzeitbehandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4.). In Verbindung mit einer Azathioprin-Therapie waren eine reversible, dosisabhängige Zunahme des MCV (mean corpuscular volume) und des Erythrozyten Hämoglobin-Gehalts aufgetreten. Megaloblastäre Veränderungen des Knochenmarks wurden ebenfalls beobachtet, wobei schwere Megaloblastenanämie und erythroide Hypoplasie aber selten sind. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Selten: Reversible interstitielle Pneumonie Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Übelkeit und Anorexie mit gelegentlichem Erbrechen (12 % bei Patienten mit rheumatoider Arthritis), Pankreatitis (0,2 8 %, am häufigsten bei Organempfängern und Patienten mit Morbus Crohn) Bei der ersten Einnahme von Azathioprin tritt bei einer geringen Anzahl von Patienten Übelkeit auf. Zur besseren Verträglichkeit sollte Azathioprin in geteilten Dosen verabreicht und die Tabletten nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Gelegentlich: Steatorrhoe, Diarrhoe, Pankreatitis (am häufigsten bei Organempfängern und Patienten mit Morbus Crohn) Sehr selten: Gastro-duodenale Ulzera, intestinale Blutungen, Nekrosen, Perforation, Colitis, Diverticulitis. Diese Komplikationen treten nur nach Transplantation auf. Die Ursachen sind nicht klar. Jedoch könnte eine gleichzeitige Behandlung mit Steroiden eine Rolle spielen. Beim Auftreten schwerer Diarrhoe bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen muss ein möglicher Zusammenhang mit der Azathioprin-Behandlung in Betracht gezogen werden. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Alopezie Haarausfall wurde bei einer Vielzahl von Patienten, die Azathioprin alleine oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, beschrieben. In vielen Fällen bildete sich dieses Symptom trotz fortgesetzter Therapie spontan zurück. Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig: Infektionen bei 20 % der Patienten mit allogenen Nierentransplantaten Häufig: Anfälligkeit für Infektionen bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen Gelegentlich: Infektionen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (<1 %) Patienten, die Azathioprin allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, insbesondere mit Kortikosteroiden, erhalten, zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, einschließlich schwerer oder atypischer Infektion und Reaktivierung von Varizella-Zoster- Virus, Hepatitis B- und anderen infektiösen Erregern (siehe auch Abschnitt 4.4). Sehr selten: Es wurden Fälle von JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) nach Anwendung von Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Häufig: Bei bis zu 2,8 % der Patienten mit allogenen Nierentransplantaten (in abnehmender Häufigkeit): Plattenepithelkarzinom der Haut, Non-Hodgkin-Lymphom, Zervixkarzinom, Kaposi-Sarkom, Vulvakarzinom Gelegentlich: Lymphoproliferative Erkrankungen nach Transplantationen Sehr selten: Akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom, hepatosplenisches T- Zell-Lymphom bei CED-Patienten, die gleichzeitig andere anti-tnf-arzneimittel anwenden. Sowohl bei Anwendung nach Transplantationen als auch im Zusammenhang mit anderen Indikationen besteht ein erhöhtes Risiko zur Tumor-Entwicklung. Die Dosis ist jedoch beim Einsatz in der Indikation Transplantation gewöhnlich am höchsten. Deshalb ist das Risiko zur Entwicklung eines Tumors bei der Indikation Transplantation höher als bei anderen Indikationen. Jedoch unterscheidet sich die Art der Tumore nicht mit den Indikationen. Die Tumore treten typischerweise unter Zuständen der Immunsuppression auf (induziert durch Onkovirus oder natürliche Strahlung). Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen die sich äußern können mit allgemeinem Unwohlsein, Rigor, Schüttelfrost, Hypotonie, Schwindel, Leukozytose, Exanthem, starke Übelkeit und Erbrechen, Diarrhoe, Fieber, Ausschlag, Myalgie, Arthralgie, Vaskulitis, Nierenfunktionsstörungen, Erhöhung der Leberenzyme Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen mit tödlichem Ausgang, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)

8 Bei Überempfindlichkeitsreaktionen führte unverzügliches Absetzen von Azathioprin und wenn nötig, kreislaufunterstützende Maßnahmen in den meisten Fälle zur Besserung. Im Anschluss an eine Überempfindlichkeitsreaktion auf das Arzneimittel darf Azathioprin nicht wieder verabreicht werden. Leber- und Gallenerkrankungen Häufig: Leberfunktionsstörungen, Cholestase, destruktive Cholangitis, Blutzysten in der Leber (Peliosis hepatis), Spaltraum-Fibrose und regenerative noduläre Hyperplasie bei 3 10 % der Patienten nach Organtransplantation Gelegentlich: Hepatotoxizität (bei <1 % der Patienten mit rheumatoider Arthritis) Selten: Lebensbedrohende veno-okklusive Lebererkrankung Eine seltene, aber lebensbedrohliche hepatische Venenverschlusskrankheit während der Langzeitanwendung von Azathioprin wurde beschrieben, hauptsächlich bei Patienten nach Transplantation. Histologische Befunde umfassen sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatis, Lebervenenverschluss und noduläre regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen führte eine Unterbrechung von Azathioprin entweder zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Verbesserung des leberhistologischen Befundes und der Symptome. Cholestase und Verschlechterung der Leberfunktion sind normalerweise nach Absetzen der Azathioprin-Therapie reversibel. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen: Österreich Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse Wien Österreich Fax: + 43 (0) Website: Überdosierung Symptome: Die häufigste Auswirkung einer Überdosierung ist eine Knochenmarkdepression, die meist 9 19 Tage nach der Einnahme ihren Höhepunkt erreicht. Die Hauptsymptome einer Knochenmarkdepression sind Ulzerationen im Rachenbereich, Fieber und Infektionen. Außerdem können Blutergüsse, Blutungen und Abgeschlagenheit auftreten. Toxische Wirkungen sind eher nach chronischer Überdosierung als nach einer hohen Einzeldosis zu erwarten. Die Besserung der Symptome kann zwar verzögert eintreten, setzt aber im Allgemeinen nach dem 12. Tag der Überdosierung ein, vorausgesetzt der Patient hat in der Zwischenzeit keine weiteren hohen Dosen eingenommen. Behandlung: Da es kein spezifisches Antidot gibt, sollten die Blutwerte engmaschig überwacht und allgemeine unterstützende Maßnahmen bei Bedarf eingeleitet sowie entsprechende Bluttransfusionen verabreicht werden. Aktive Maßnahmen (wie die Verwendung von Aktivkohle) werden im Fall einer Azathioprin- Überdosierung wahrscheinlich nur dann effektiv sein, wenn sie innerhalb von 60 Minuten nach Einnahme durchgeführt werden. Azathioprin ist teilweise dialysierbar. Trotzdem kann der Nutzen einer Dialyse bei Patienten, die eine Überdosis eingenommen haben, nicht bewertet werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AX01. Azathioprin wird als ein immunsuppressiver Antimetabolit entweder alleine, oder häufiger in Kombination mit anderen Wirkstoffen (normalerweise Kortikosteroide), welche die Immunantwort beeinflussen, verwendet. Azathioprin ist ein Prodrug des 6-Mercaptopurins (6-MP). 6-MP ist inaktiv, wirkt allerdings als ein Purin-Antagonist und wirkt erst nach zellulärer Aufnahme und intrazellulärer Umwandlung zu Thioguanin- Nukleotiden (TGN) immunsuppressiv. TGN und andere Metaboliten (z.b. 6-Methylmercaptopurin- Ribonukleotide) hemmen die de-novo-purin-synthese und Purin-Nukleotid-Umwandlungen. TGN wird ebenfalls in Nukleinsäuren eingebaut, was zur immunsuppressiven Wirkung des Arzneimittels beiträgt. Weitere potenzielle Wirkmechanismen von Azathioprin sind. Die Hemmung mehrerer Stufen der Nukleinsäure-Biosynthese und somit Hemmung der Proliferation und Aktivität immunkompetenter Zellen (B- und T-Lymphozyten).

9 Die Aktivität des Azathioprin-Metaboliten Methylnitroimidazol wurde, im Gegensatz zu 6-MP, bisher noch nicht ganz geklärt. Im Vergleich zu 6-MP scheint es allerdings in verschiedenen Systemen die Azathioprin-Aktivität zu modifizieren. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Azathioprin wird unvollständig und unterschiedlich resorbiert. Die mittlere (Spannweite) absolute Bioverfügbarkeit von 6-MP nach Anwendung von 50 mg Azathioprin liegt bei 47 % (27-80 %). Das Ausmaß der Resorption von Azathioprin ist im gesamten Gastrointestinaltrakt ähnlich, einschließlich Magen, Jejunum und Blinddarm. Das Ausmaß der Resorption von 6-MP nach Anwendung von Azathioprin ist allerdings unterschiedlich und variiert je nach Lokalität der Resorption, wobei das höchste Ausmaß an Resorption im Jejunum stattfindet, gefolgt von Magen und Blinddarm. Azathioprin-relevante pharmakokinetische Studien mit 6-MP wurden durchgeführt, allerdings ohne den Einfluss von Nahrungsmitteln zu untersuchen. Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von 6-MP war nach Einnahme einer Mahlzeit und Milch morgens ungefähr 26 % niedriger im Vergleich zum Nüchternzustand. Die in Milch enthaltene Xanthinoxidase baut 6-MP ab (Abbau von 30 % innerhalb von 30 Minuten) (siehe Pharmakokinetische Eigenschaften: Biotransformation). Azathioprin sollte mindestens 1 Stunde vor oder 3 Stunden nach Einnahme einer Mahlzeit oder von Milch eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2. Dosierung und Art der Anwendung: Dosierung). Verteilung Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vdss) von Azathioprin ist nicht bekannt. Das mittlere (± SD) offensichtliche Vdss von 6-MP beträgt 0,9 (±0,8) l/kg, obwohl dieser Wert wohl als zu niedrig anzusehen ist, da 6-MP im gesamten Körper abgebaut wird und nicht nur in der Leber. Die 6-MP-Konzentrationen im Liquor sind nach i.v. oder oraler Anwendung niedrig oder vernachlässigbar. Nur 30 % des Arzneimittels werden an Plasmaproteine gebunden. Mercaptopurin, ein aktiver Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelten wurden. Biotransformation Azathioprin wird In-vivo rasch durch Glutathion-S-transferase in die Metaboliten 6-MP und 1-Methyl-4- nitro-5-thioimidazol metabolisiert. 6-MP passiert Zellmembranen rasch und wird in zahlreichen mehrstufigen Stoffwechselvorgängen in aktive und inaktive Metaboliten extensiv metabolisiert, ohne dass ein Enzym vorrangig aktiv ist. Aufgrund des komplexen Metabolismus sind alle Fälle ausbleibender Wirksamkeit und/oder Myelosuppression nicht durch die Hemmung eines einzelnen Enzyms zu erklären. Die hauptsächlich für die Metabolisierung von 6-MP und der darauf basierenden Metaboliten verantwortlichen Enzyme sind das polymorphe Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT) (siehe Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Überwachung und Wechselwirkungen: Aminosalicylsäure), Xanthinoxidase (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen: Allopurinol/Oxipurinol/Thiopurinol und Pharmakokinetische Eigenschaften: Resorption), Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen: Ribavirin) und Hypoxanthin-Guanin- Phosphoribosyltransferase (HPRT). Weitere an der Bildung aktiver und inaktiver Metaboliten beteiligter Enzyme sind Guanosinmonophosphat-Synthetase (GMPS, welches TGNs bildet) und Inosintriphosphat-Pyrophosphatase (ITPase). Azathioprin wird selbst ebenfalls durch die Aldehydoxidase zum wahrscheinlich aktiven 8-hydroxy-Azathioprin. In weiteren Stoffwechselvorgängen werden außerdem verschiedene inaktive Metaboliten gebildet. Es liegen Hinweise vor, dass Polymorphismen in den Genen, welche die verschiedenen an der Metabolisierung von Azathioprin beteiligten Enzymsysteme kodieren, Arzneimittelnebenwirkungen bei einer Azathioprin-Therapie prognostizieren können. Thiopurinmethyltransferase (TPMT) Die TMPT-Aktivität ist umgekehrt proportional zur von 6-MP-abgeleiteten Thioguanin-Nukleotid- Konzentration roter Blutkörperchen. Höhere Thioguanin-Nukleotid-Konzentrationen führen zu stärkeren Reduzierungen der Anzahl weißer Blutkörperchen und neutrophiler Granulozyten. Bei Personen mit einem TMPT-Mangel kommt es zu sehr hohen zytotoxischen Thioguanin-Nukleotid- Konzentrationen. Eine genotypische Untersuchung kann das Allel-Muster eines Patienten bestimmen. Derzeit werden bei 95 % der Personen mit reduzierter TPMT-Aktivität 3 Allele-TPMT*2, TPMT*3A und TPMT*3Cdafür verantwortlich gemacht. Etwa 0,3 % (1:300) aller Patienten haben zwei nicht funktionsfähige Allele (homozygot defizient) des TPMT-Gens und weisen keine oder nur eine gering erkennbare Enzymaktivität auf. Etwa 10 % aller Patienten haben ein nicht funktionsfähiges TPMT-Allel (heterozygot) und weisen eine geringe oder intermediäre TPMT-Aktivität auf, während 90 % aller Personen über eine normale TPMT-Aktivität mit zwei funktionierenden Allelen verfügen. Bei einer Gruppe von etwa 2

10 % kann es auch zu einer sehr hohen TPMT-Aktivität kommen. Eine phänotypische Untersuchung bestimmt die Werte der Thiopurin-Nukleotide oder der TPMT-Aktivität roter Blutkörperchen und kann auch sonst weitere Informationen liefern (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Elimination Nach oraler Verabreichung von 100 mg 35S-Azathioprin wurden innerhalb von 24 Stunden 50 % der Radioaktivität mit dem Urin und 12 % mit den Fäzes ausgeschieden. Der Hauptbestandteil im Urin war der inaktive oxidierte Metabolit Thioharnsäure. Im Urin wurden weniger als 2 % in Form von Azathioprin oder 6-MP ausgeschieden. Bei gesunden Probanden unterliegt Azathioprin mit einer Gesamt- Clearance größer 3 l/min einer hohen Eliminierungsrate. Es liegen keine Daten zur renalen Eliminierung oder der Halbwertszeit von Azathioprin vor. Die renale Elimination von 6-MP und die Halbwertszeit von 6-MP liegen bei 191 ml/min/m2 bzw. 0,9 Stunden. Kinetik bei bestimmten Populationen Ältere Patienten Es wurden keine speziellen Studien bei älteren Personen durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung). Übergewichtige Kinder In einer US-amerikanischen klinischen Studie wurden 18 Kinder im Alter zwischen 3 und 14 Jahren gleichmäßig in zwei Gruppen aufgeteilt; ausschlaggebend war das Gewichts-/Größen-Verhältnis größer oder kleiner der 75. Perzentile. Jedes Kind befand sich in einer Erhaltungsbehandlung mit 6-MP, wobei die Körperoberfläche Grundlage der Dosisberechnung war. Die mittlere AUC (0- ) von 6-MP in der Gruppe größer der 75. Perzentile war 2,4-mal kleiner als die der Gruppe kleiner der 75. Perzentile. Daher benötigen übergewichtige Kinder unter Umständen Azathioprin- Dosen im oberen Bereich des Dosisspektrums und eine engmaschige Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung: Dosierung). Nierenfunktionsstörung Studien mit Azathioprin zeigten bei urämischen Patienten keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von 6-MP im Vergleich zu Patienten mit einer transplantierten Niere. Da nur wenig über die aktiven Metaboliten von Azathioprin bei renaler Funktionsstörung bekannt ist, sollte eine Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung: Dosierung). Azathioprin und/oder seine Metaboliten werden durch Hämodialyse entfernt, wobei etwa 45 % der radioaktiven Metaboliten während einer 8-stündigen Dialyse entfernt werden. Leberfunktionsstörung Eine Azathioprin-Studie wurde mit Patienten durchgeführt, welche alle eine transplantierten Niere hatten, und in drei Gruppen eingeteilt waren: Patienten ohne Lebererkrankung, Patienten mit Leberfunktionsstörung (aber ohne Zirrhose) und Patienten mit Leberfunktionsstörung und Zirrhose. Die Studie zeigte, dass der 6-Mercaptopurin-Spiegel im Vergleich zu Patienten ohne Lebererkrankung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (aber ohne Zirrhose) 1,6-mal höher und bei Patienten mit Leberfunktionsstörung und Zirrhose 6-mal höher war. Daher sollte eine Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung: Dosierung). 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Mutagenität Azathioprin war in einer Anzahl von in-vitro und in-vivo Genotoxizitätstests mutagen. Teratogenität Teratogene und embryoletale Effekte traten bei mehreren Tierarten auf, jedoch mit unterschiedlicher Empfindlichkeit. Bei Kaninchen führten Dosen von 5-15 mg/kg Körpergewicht/Tag an den Tagen 6-14 der Trächtigkeit zu Missbildungen des Skelettes. Bei Mäusen und Ratten kam es nach Gabe von 1-2 mg/kg Körpergewicht/Tag an den Tagen 3 bis 12 der Trächtigkeit zum Absterben der Embryonen. Karzinogenität In Langzeitstudien zur Kanzerogentität von Azathioprin an Mäusen und Ratten wurde ein vermehrtes Auftreten von Lymphosarkomen (Mäuse) und Epitheltumoren und Karzinomen (Ratten) bei Dosen, die dem 2-fachen der menschlichen therapeutischen Dosis entsprachen, beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Maistärke, Vorgelatinisierte Stärke, Magnesiumstearat, Stearinsäure Filmüberzug: Hypromellose, Macrogol Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

11 6.3 Dauer der Haltbarkeit 5 Jahre. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses In einer Braunglasflasche (Typ I) respektive in einer PVC/AL Blisterpackung sind 50 Filmtabletten enthalten. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Sichere Handhabung von Imurek-Filmtabletten Alle Personen, die mit Imurek-Filmtabletten hantieren, insbesondere medizinisches Fachpersonal, sollten die Richtlinien für den Umgang mit zytotoxischen Präparaten beachten. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 7. Inhaber der Zulassung Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24 Irland 8. Zulassungsnummer Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung 19. Februar 1968 / 19. Jänner Stand der Information Juni 2014 Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.