Thorakale Epiduralanästhesie Outcome-relevant?

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1 Aktuelles Wissen für Anästhesisten Refresher Course Nr. 40 Thorakale Epiduralanästhesie Outcome-relevant? D.M. Pöpping H. Van Aken M. Wenk 1. Einleitung Die thorakale Epiduralanalgesie (TEA) ist integraler Bestandteil der perioperativen anästhesiologischen Versorgung von Patienten geworden, die sich abdominellen und thorakalen Eingriffen unterziehen (1). Hierzu hat insbesondere die effektive Analgesie beigetragen (2,3). Weitere, über die Analgesie hinausgehende Effekte der TEA sind Gegenstand anhaltender wissenschaftlicher Diskussionen. Zur Zeit sind in der aktuellen Literatur wieder zunehmende Vorbehalte hinsichtlich der thorakalen Epiduralanalgesie zu verzeichnen, die auf den potentiell schweren Komplikationen dieser Methode basieren. Nicht zuletzt ist es auch die Sorge vor juristischen Auseinandersetzungen hinsichtlich dieser Komplikationen, die zu einer rückläufigen Zahl von Anwendungen dieses Verfahrens geführt hat (4). Raumfordernde Prozesse wie epidurale Hämatome, Abszesse oder auch direkte traumatische Rückenmarksschäden können für die betroffenen Patienten langfristig desaströse Auswirkungen haben. Es stellt sich daher immer eindringlicher die Frage, ob die Vorteile dieser Methode diesen Risiken überlegen sind: Ist die TEA outcome-relevant? Im Folgenden soll auf diese Fragestellung näher eingegangen werden, ebenso wie die mit diesem Verfahren verbundenen Risiken. 2. Analgesie Die effektive und suffiziente Analgesie, die durch die TEA erzeugt wird ist vielfach wissenschaftlich belegt. Demnach konnten viele Arbeiten zeigen, dass sich die Schmerzstärke (gemessen mit Hilfe einer visuellen Analog Skala (VAS)) signifikant reduzierte, wenn Patienten perioperativ eine Epiduralanalgesie erhielten im Vergleich zu Patienten, die perioperativ eine systemische Opioidtherapie erhielten. Die Differenz zur parenteralen Opioidtherapie lag im Schnitt bei 10 mm auf der VAS Skala (3). Dies galt sowohl für den Ruheschmerz als auch den Belastungsschmerz. Die beste Analgesie konnte dann erreicht werden, wenn die epidurale Medikation aus einer Kombination von Lokalanästhetika und Opioiden bestand (3). Eine suffiziente Analgesie konnte auch spezifisch für die TEA nachgewiesen werden (5). Dabei zeigte sich auch ein signifikant niedrigerer Opioidkonsum bei den Patienten mit thorakaler Epiduralanalgesie. Nach einer postoperativen Zeit von 48 Stunden lag der Opioidverbrauch bei Patienten, die sich einer Leberresektion unterzogen hatten im Median bei 59 mg Morphin (Epiduralanalgesie) bzw. 123 mg Morphin (Kontrollgruppe) (5). Die patientenkontrollierte Epiduralanalgesie mit Hintergrundinfusion stellt die analgestisch effektivste Methode der postoperativen Analgesie dar (6). Bei den zahlreichen Hinweisen auf eine gute perioperative Analgesiequalität darf allerdings nicht außer Acht gelassen werden, dass es zu Fehlanlagen des Epiduralkatheters kommen kann oder dieser im perioperativen Verlauf disloziert. Dies ist mit einer erhöhten Schmerzintensität für den Patienten verbunden und bedarf entweder einer Neuanlage oder eines Verfahrenswechsels. Das dies mitunter häufiger auftritt, als weitläufig angenommen zeigt eine Untersuchung von Hermanides und Mitarbeiter (6). Darin wird eine Versagerrate für die TEA von bis zu 32% angenommen. Dies erscheint allerdings sehr hoch. Glaubt man Metaanalysen von randomisiert kontrollierten Studien, so liegt die Rate bei ca. 7 % (7). Wahrscheinlich liegt die Wahrheit irgendwo zwischen diesen Extremen. Technische Unterstützung zur Erleichterung der Insertion des Epiduralkatheters bei Patienten mit Adipositas oder Kindern kann möglicherweise mithilfe von Ultraschall erreicht werden (6). Es ist wichtig eine postoperative Malfunktion des Epiduralkatheters rechtzeitig zu erkennen, um entsprechende Maßnahmen zu ergreifen (z.b. alternatives Analgesieverfahren) und so eine Schmerzexazerbation zu vermeiden. Entsprechend müssen Patienten mit einer Epiduralanalgesie postoperativ engmaschig durch geschultes Fachpersonal (Akutschmerzdienst) überwacht werden. Aber nicht nur die Behandlung akuter Schmerzen ist für die Patienten relevant, auch die Inzidenz chronischer Schmerzen nach Operationen rückt zunehmend in das Interesse der Behandler. Mittlerweile ist bekannt, dass der Anteil chronischer Schmerzen nach großen chirurgischen Eingriffen zwischen 20 und 50% liegt (8). Aber auch bei kleineren Eingriffen muss mit chronischen Schmerzen gerechnet werden (ca. 10%). Die Inzidenz für schwere postoperative chronische Schmerzen, die den Patienten höhergradig beeinträchtigen liegt unerwartet hoch bei 2-10 % (9,10). Die Regionalanästhesie und darin eingeschlossen die TEA, scheinen sich hier positiv auszuwirken, insbesondere wenn die Technik in der postoperativen Phase fortgeführt wird. Wenn auch die Datenlage diesbezüglich noch nicht abschließend beurteilt werden kann, so geben doch einzelne Studien bereits hoffnungsvolle Ansätze, so beispielweise die Verwendung der TEA nach Thorakotomien oder Kolektomien (11,12). Es zeigt sich, dass chronische Schmerzen insbesondere dann seltener auftraten, wenn die TEA bereits intraoperativ begonnen wurde (13). 49

2 Refresher Course Nr. 40 Aktuelles Wissen für Anästhesisten 3. Pathophysiologie der nicht analgetischen Wirkungen Die nicht analgetischen Wirkeffekte der thorakalen Epiduralanalgesie basieren auf der Annahme einer selektiven Sympathikusblockade durch das injizierte Lokalanästhetikum. Der sympathische Grenzstrang oder Truncus sympathicus, stellt als Wirkort eine paravertebral verlaufende Kette von autonomen Ganglien dar. Dieser Ganglienstrang erhält präganglionäre Fasern aus den Rückenmarkssegmenten Th1 bis L2/3. Die zerviko-thorakalen Organe werden aus den Rückenmarkssegmenten C1 bis Th5, die oberen Extremitäten aus C4 bis Th2 während die abdominellen Organe aus Th5 bis L2/3 und die unteren Extremitäten aus den Segmenten L2 bis S2 versorgt werden. Die Sympathikusblockade durch die TEA wird durch die epidurale Resorption des Lokalanästhetikums bzw. die Resorption in Höhe der Spinalnerven bewirkt. Die Ausdehnung der Sympathikusblockade entspricht in etwa der Ausdehnung der sensorischen Blockade. Teilweise wurde eine Ausdehnung über das blockierte sensorische Areal hinaus gefunden (14). In wie weit sich diese theoretischen pathophysiologischen Überlegungen auf die Klinik übertragen lassen, soll im Weiteren erläutert werden. 4. Auswirkungen auf verschiedene Organsysteme: 4.1 Herz- Kreislauf System Perioperativ auftretende Schmerzen und Stress können zu Hypertension und Tachykardie führen, wodurch sich negative Einflüsse auf vorbestehende koronare Plaques ergeben. Plaquerupturen führen zu schwerwiegenden Komplikationen wie einem Myokardinfarkt, der insbesondere in der perioperativen Phase mit einem potentiell schlechtem Outcome vergesellschaftet ist (15). Eine Sympathikusblockade durch die TEA könnte also hier positive Auswirkungen hinsichtlich einer Kardioprotektion haben. Allerdings sind die klinischen Daten diesbezüglich nicht eindeutig. Während in älteren Metaanalysen (16) eine reduzierte Inzidenz an perioperativen Myokardinfarkten gefunden wurde, spiegeln neue Daten diesen Effekt nicht so klar wieder. Für die lumbale Epiduralanalgesie wird gar mit einem gesteigerten Sympathikotonus gerechnet und entsprechend einer erhöhten Gefahr für kardiale Komplikationen. Diesen unterschiedlichen Effekt zwischen lumbaler und thorakaler Epiduralanalgesie konnten Beattie et al. bereits 2001 nachweisen (16). Während bei den Patienten mit thorakaler Epiduralanalgesie die Myokardinfarktrate durch die Epiduralanalgesie von 8.5% auf 3.6% reduziert werden konnte (Odds Ratio (OR) 0.43; 95%-Konfidenzintervall (KI): 0.19 bis 0.97) so war dies bei Patienten mit lumbaler Epiduralanalgesie nicht nachzuweisen (nicht signifikante Senkung der Myokardinfarktrate von 3.4 auf 2.5% (OR 0.77; 95%-KI 0.31 bis 1.92)). Signifikante Auswirkungen im Sinne einer reduzierten Krankenhaus-Mortalität konnte allerdings aber auch für die Patienten mit TEA nicht gefunden werden. Neuere Studien sind auch in Bezug auf eine Kardioprotektion nicht mehr eindeutig. Eine randomisiert kontrollierte Studie von Svircevic et al fokussierte sich auf Patienten, die sich kardiochirurgischen Eingriffen unterzogen und damit eine Gruppe Hochrisikopa- Abbildung 1 OR (95% KI) Anzahl Ereignisse / Anzahl Patienten (%) Epidurale Kontrolle AV-Block 0,25 (0,11 to 0,57) 12/261 (4,6) 30/272 (11,0) 5 Lungenembolie 0,44 (0,14 to 1,35) 1/1094 (0,09) 7/1094 (0,6) 39 Kongestive Herzinsuffizienz 0,55 (0,27 to 1,13) 12/276 (4,3) 21/235 (8,9) 6 Tiefe Beinvenenthrombose 0,58 (0,29 to 1,16) 15/1188 (1,3) 24/1186 (2,0) 40 Vorhofflimmern 0,63 (0,49 to 0,82) 140/663 (21,1) 213/722 (29,5) 13 Ventrikuläre Tachykardie 0,69 )0,45 to 1,05) 39/690 (5,7) 56/659 (8,5) 8 Supraventrikuläre Tachykardie 0,69 (0,55 to 0,87) 213/1059 (20,1) 269/1057 (25,4) 9 Myokardinfarkt 0,73 (0,50 to 1,06) 48/1820 (2,6) 66/1812 (3,6) 39 Myokardiale Ischämie 0,75 (0,52 to 1,07) 82/1117 (7,3) 95/1087 (8,7) 28 Schlaganfall 0,79 (0,41 to 1,52) 12/1931 (0,06) 17/1941 (0,09) 45 Pleuraerguss 1,01 (0,43 to 2,39) 9/216 (4,2) 9/220 (4,1) 6 Hypotension 4,92 (3,11 to 7,78 96/931 (10,3) 20/904 (2,2) 25 Anzahl an Studien Vorteil Epidurale Vorteil Kontrolle 0, Odds Ratio Auswirkungen der Epiduralanalgesie auf perioperative kardiovaskuläre Komplikationen im Vergleich zur systemischen opiodbasierten Therapie (modifiziert nach (19)) 50

3 Aktuelles Wissen für Anästhesisten Refresher Course Nr. 40 tienten für perioperative kardiale Ereignisse darstellte (17). Es konnte kein Unterschied in Bezug auf perioperative kardiovaskuläre Ereignisse (Myokardinfarkt- oder Schlaganfallrate) festgestellt werden. Diese Ergebnisse spiegelten sich auch in einer aus dieser Arbeitsgruppe stammenden Metaanalyse wieder (18). In dieser Arbeit konnten ebenfalls keine Reduktion der Myokardinfarktrate sowie die Rate an Schlaganfällen für Hochrisikopatienten gefunden werden. Dagegen erscheinen andere kardiovaskuläre Komplikationen bei Patienten mit TEA seltener aufzutreten. Eine aktuelle Metaanalyse konnte diese Ergebnisse bestätigen, fand jedoch eine Reihe von Endpunkten, für die sich ein protektiver Effekt durch die Epiduralanalgesie zeigte (19). Diese betreffen in erster Linie Herzrhythmusstörungen wie Vorhofflimmern und supraventrikuläre Tachykardien, die in der Gruppe der Patienten mit Epiduralanalgesie vermindert auftraten. Lediglich ein Trend zur reduzierten Inzidenz an Myokardinfarkten konnte nachgewiesen werden (19). Einen Überblick über die kardiovaskulären Endpunkte dieser Metaanalyse gibt die Abbildung Lunge Die Aufrechterhaltung der pulmonalen Funktion besitzt einen wichtigen Stellenwert in der perioperativen Phase von Patienten. Eine schmerzbedingte Schonatmung in Verbindung mit einer reduzierten Bronchialtoilette kann zu respiratorischen Komplikationen führen, die nicht nur den Krankenhausaufenthalt der Patienten verlängern sondern sich auch negativ auf die perioperative Mortalität von Patienten auswirken können. Obere abdominalchirurgische, herz- und thoraxchiurgische Eingriffe zählen zu den Hochrisikoeingriffen für das Auftreten postoperativer respiratorischer Komplikationen (20). Eine gute Analgesie ist daher eine wichtige Maßnahme zur Verhinderung dieser Komplikationen. Die TEA hat diesbezüglich einen wichtigen Stellenwert. Hinweise auf eine pulmonal protektive Funktion durch die Epiduralanalgesie lieferten bereits Ballantyne und Mitarbeiter in einer Metaanalyse (21). Darin konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit Epiduralanalgesie im Vergleich zu Patienten mit einer systemischen opioidbasierten Analgesie eine verringerte Rate an pulmonalen Infektionen (RR 0.36; 95%-KI 0.21 bis 0.65) und pulmonalen Komplikationen allgemein (RR 0.58; 95%-KI 0.42 bis 0.80) auftraten. Eine weitere Metaanalyse 10 Jahre später konnte diese Ergebnisse bestätigen, fand jedoch, dass der pulmonal protektive Effekt durch die Epiduralanalgesie über die Jahre nicht konstant, sondern tendenziell abnehmend war (7). Als eine mögliche Ursache für den über die Zeit rückläufigen pulmonal protektiven Effekt konnte die Analgesie in der Kontrollgruppe identifiziert werden. Diese wurde in den Studien der 70-iger und 80-iger Jahre häufig durch subkutane Morphinapplikationen zu festgelegten Zeitpunkten durchgeführt, während in den aktuellen Studien eine multimodale Analgesie bestehend aus einer patientenkontrollierter intravenöser Analgesie in Kombination mit einem Nichtopioidanalgetikum Anwendung fand. Das ist ein Anzeichen dafür, dass die Analgesie in der Kontrollgruppe über die Zeit deutlich effektiver geworden ist und sich dadurch der abnehmende pulmonal protektive Effekt der in der Analgesiequalität über die Zeit gleichbleibenden Epiduralanalgesie erklären lässt (Abbildung 2)(7). Eine Studie von Van Lier et Abbildung A. Odds ratio (OR) (95% CI) B. Durchschnittliche Pneumonieinzidenz mit Epiduralanalgesie C. Durchschnittliche Pneumonieinzidenz mit systemischer Analgesie ,62 (0,47, 0,81) P hetero = 0,30 7,9% 12,0% 2000 Publikationsjahr ,46 (0,19, 1,08) P hetero = 0,04 0,36 (0,19, 0,70) P hetero = 0,23 3,9% 8,6% 8,3% 20,4% ,17 (0,05, 0,57) P hetero = 0,66 8,3% 34,3% ,01 0, % 20% 40% 60% 80% 0% 20% 40% 60% 80% A: Abnahme des protektiven Effektes der Epidrualanalgesie in Bezug auf eine perioperative Pneumonie über die Zeit. B/C: Pneumonierate der Patienten mit und ohne Epiduralanalgesie. Die fett gestrichelten Linien zeigen den Trend über die Zeit an. (modifiziert (7)) 51

4 Refresher Course Nr. 40 Aktuelles Wissen für Anästhesisten al konnte anhand von 541 eingeschlossenen Patienten nachweisen, dass insbesondere die Patienten hinsichtlich postoperativer pulmonaler Komplikationen von der Epiduralanalgesie profitieren, die schwere pulmonale Vorerkrankungen wie eine COPD in der Vorgeschichte aufwiesen (22). 4.3 Gastrointestinaltrakt: Die Vermeidung gastrointestinaler Komplikationen wie Ileus, Anastomosen-insuffizienzen, infektiologische Komplikationen oder gastrointestinale Blutungen sollte einen hohen Stellenwert in der perioperativen Patientenversorgung haben. Diese können für die betroffenen Patienten lebensgefährdende Ereignisse darstellen, die nicht zuletzt auch eine hohe ökonomische Relevanz haben (1). Die Vorstellung, dass die TEA positive Auswirkungen auf gastrointestinale Komplikationen haben könnte, basiert auf der Annahme, dass über die Blockade des N. splanchnikus Einflüsse des sympathischen Nervensystems auf den Darm im Sinne einer Stressreaktion reduziert werden können. Anhalt dafür gibt eine Untersuchung von Steinbrook und Mitarbeiter, die zeigen konnte, dass dieser Effekt nur bei einer Punktionshöhe oberhalb von Th 12 erzielt wurde (23). Mit einer TEA war dementsprechend eine verringerte Inzidenz an postoperativem Ileus verbunden, während Studien zur lumbalen Epiduralanalgesie diesen Effekt nicht eindeutig nachweisen konnten. Trotz Reduktion der Inzidenz des postoperativen Ileus durch die TEA, ist der Nachweis eines verkürzten Krankenhausaufenthalts für die Patienten mit einer TEA allerdings bislang nicht gelungen. Erst die Einbettung der TEA in ein multimodales Fast-Track-Programm führte dazu, dass sich die Krankenhausaufenthaltsdauer verkürzte (24). Im Gegenzug stellt sich die Frage, inwieweit eine TEA möglicherweise selbst Auslöser gastrointestinaler Komplikationen sein kann. Dieser Verdacht wurde zumindest in einer Studie der 90-iger Jahre geäußert, in der eine Autorengruppe eine erhöhte Rate an Anastomoseninsuffizienzen nach abdominalchirurgischen Eingriffen feststellten. Ursächlich wurde dieses Ergebnis auf eine früher einsetzende Peristaltik und perioperative hypotensive Episoden durch die TEA zurückgeführt. (25). Nachfolgende Studien konnten allerdings keinen negativen Effekt der TEA auf die Stabilität von Darmanastomosen nachweisen (26,27). Eine aktuelle Metaanalyse zeigte ebenfalls keine signifikant höhere Rate an Anastomoseninsuffizienzen durch die Epiduralanalgesie (19). Es scheint sich im Gegensatz dazu eher ein protektiver Effekt für die Stabilität von Darmanastomosen durch die TEA abzuzeichenen. So fanden Michelet und Mitarbeiter unter 23 Patienten mit Anastomoseninsuffizienzen von 207 untersuchten Patienten nur 3, die eine TEA, erhalten hatten, während die übrigen 20 Patienten eine perioperative opioidbasierte Therapie erhielten (OR 0.13; 95%-KI 0.02 bis 0.71) (28). Nichtsdestotrotz sind Hypotensionen beschriebene Nebenwirkungen einer TEA. Diese können per se das perioperative Outcome von Patienten verschlechtern. Darauf weist ein ein aktuelles Editorial hin (29). Durch eine bedarfsadaptierte Volumentherapie sowie eine milde Vasopressortherapie lassen sich jedoch durch die Epiduralanalgesie verursachte Hypotensionen verlässlich vermeiden. 4.4 Niere: Inwieweit durch die TEA die Inzidenz eines akuten perioperativen Nierenversagens beeinflusst werden kann, ist insgesamt noch unzureichend untersucht. Guay konnte zwar in einer Metaanalyse zeigen, dass die Patienten mit einer TEA ein geringeres Risiko hatten, ein akutes Nierenversagen zu entwickeln (OR = 0.34 (95%KI: 0.14 bis 0.81)), während das Ergebnis nach Berücksichtigung auch der lumbalen Epiduralanalgesie nicht mehr signifikant war (30). Limitierend muss angemerkt werden, dass die Definition des akuten Nierenversagens in den eingeschlossenen Studien erheblich variierte. Eine weitere Meta-Analyse, die sich auf kardiochirurgische Eingriffe konzentrierte, konnte ebenfalls eine Reduktion der Inzidenz für ein akutes Nierenversagen nachweisen. Demnach trat ein akutes Nierenversagen bei den Patienten mit einer TEA in 35 von 590 Fällen auf [5.9%], während die Inzidenz in der Kontrollgruppe 54/618 [8.7%] betrug. Das entsprach einer OR von 0.56 (95%CI: 0.34 bis 0.93) (31). Auch hier limitiert das häufige Fehlen von Definitionen des akuten Nierenversagens die Aussagekraft des Ergebnisses. Aktuelle Daten einer Kohortenstudie an über herzchirurgischen Patienten weisen dieselbe Limitation auf. Diese Autorengruppe konnte zeigen, dass die Rate an Nierenersatzverfahren bei Patienten mit hochthorakaler Epiduralanalgesie signifikant geringer war (1.4%) im Vergleich zur Kontrollgruppe (32). 5. Auswirkungen auf die Mortalität Bereits Yeager und Mitarbeiter lösten 1987 Diskussionen über die Auswirkungen der Epiduralanalgesie auf perioperative Mortalität von Patienten aus. In einer Studie konnten sie zeigen, dass 4 Patienten nach abdominalchirurgischen Eingriffen und einer systemischen opioidbasierten Analgesie verstarben, während in der Gruppe von Patienten mit Epiduralanalgesie kein Patient verstarb (33). Ein großer limitierender Faktor war der kleine Denominator (28 Patienten in der Epiduralanalgesiegruppe, 25 Patienten in der Kontrollgruppe). Auch wenn dadurch die Aussage der Studie deutlich limitiert war, war sie doch Auslöser einer ganzen Reihe von Untersuchungen zu diesem Thema. Im Jahr 2000 erschien dann die erste große Metaanalyse, (die sogenannte Rodgers Metaanalyse ), die 141 Studien und 9559 Patienten einschloss. Sie konnte zeigen, dass zentrale Nervenblockaden die Mortalität und schwerwiegende Komplikationen in der perioperativen Periode verringerten (34). Aufgrund methodologischer Schwächen geriet diese Analyse allerdings schnell in die Kritik. Wichtige Kritikpunkte waren nicht klar definierte Ein- und Ausschlusskriterien der analysierten Studien, fehlende Berücksichtigung sehr unterschiedlicher Studienbedingungen, unkritische Kombination verschiedener neuraxialer Verfahren (lumbale und TEA, intrathekale Analgesie), unterschiedliche Operationsarten, verschiedene epidural verabreichte Analgetika und unterschiedliche Analgesiemethoden der Kontrollgruppen. Es wurde auch kritisiert, dass obwohl Mortalität der primäre Endpunkt der Analyse war, dieser nur 52

5 Aktuelles Wissen für Anästhesisten Refresher Course Nr. 40 von einem Teil der eingeschlossenen Studien untersucht wurde. Zudem lag die Dauer der postoperativen Verlaufsbeobachtung vieler Studien unter sieben Tagen, so dass operationsbedingte Todesfälle vielleicht gar nicht erfasst wurden. Nicht zuletzt wurde völlig außer Acht gelassen, dass zahlreiche ältere Studien aus den siebziger und achtziger Jahren eingeschlossen wurden, die nicht mehr dem aktuellen Stand der klinischen Praxis entsprachen und in denen die Mortalität in der Kontrollgruppe teils sehr hoch war. Folglich hatten wenige Studien mit hoher Mortalitätsrate eine große Auswirkung auf das Gesamtergebnis dieser Metaanalyse. Nachfolgende große randomisierte Studien, wie der MASTER-Trial von Rigg und Mittarbeitern 2001 konnten diesen Effekt nicht bestätigen (35). In dieser großen australischen Multicenterstudie an mehr als 900 Patienten konnte kein signifikanter Überlebensvorteil für die Patienten mit Epiduralanalgesie gefunden werden. Ein Unterschied zwischen lumbaler Epiduralanalgesie und TEA wurde von der Autorengruppe allerdings nicht vorgenommen. Ein großer Kritikpunkt an dieser Arbeit war zudem, dass aufgrund von Protokollverletzungen ein großer Anteil an Patienten in der Epiduralgruppe gar keine effektive Epiduralanalgesie erhielt (36). Die Auswertung großer Medicare-Datenbanken konnte wiederum eine leichte Mortalitätsreduktion durch die Epiduralanalgesie nachweisen (37,38). In diesen Studien floss zwar eine erhebliche Anzahl an Patienten in die Analysen ein, jedoch muss berücksichtigt werden, dass aufgrund des retrospektiven Designs die Vergleichbarkeit der Patienten in den Gruppen nur bedingt gegeben ist. Nach Publikation einer großen Anzahl an neuen randomisierten Studien erschien aktuell eine neue Metaanalyse zu diesem Thema, in der die Kombination aus Allgemeinanästhesie und Epiduralanalgesie gegenüber einer Allgemeinanästhesie mit einer systemischen opioid-basierten Analgesie verglichen wurde (19). Im Vergleich zur ersten Metaanalyse von Rodgers wurde darin nur Studien eingeschlossen, in denen eine Epiduralanalgesie für mindestens 24 Stunden postoperativ aufrechterhalten wurde und die epidurale Medikation zumindest aus einem Lokalanästhetikum bestand, um eine suffiziente Analgesie zu gewährleisten und die Heterogenität unter den eingeschlossenen Studien gering zu halten. Es konnten 125 randomisierte Studien eingeschlossen werden mit insgesamt mehr als Patienten. In 83 Studien, in denen Aussagen zur perioperativen Mortalität gemacht wurden, konnte insgesamt ein Überlebensvorteil für die Patienten gefunden werden, die eine Epiduralanalgesie unabhängig vom Insertionslevel erhielten. Während in der Kontrollgruppe 122 von 3855 Patienten in einem Zeitraum bis zu 10 Jahren postoperativ verstarben, waren dies in der Gruppe von Patienten mit Epiduralanalgesie nur 80 von Dies entsprach einer Odds Ratio von 0.69 (95%KI: 0.14 bis 0.81). Dieses Ergebnis war statistisch signifikant. In einer nachfolgenden Sensitivitätsanalyse wurde die Robustheit der Daten getestet, wobei sich herausstellte, dass der vorteilhafte Effekt der Epiduralanalgesie hinsichtlich der perioperative Mortalität unabhängig von der Insertionshöhe des Katheters, der Art des chirurgischen Eingriffs sowie der Qualität der Datenauswertung war. In gleicher Weise zeigten die unterschiedliche Dauer des Follow-up und der Einschluss von nichtpublizierten Todesfällen keinen wesentlichen Einfluss auf das Gesamtergebnis (19). Diese Daten zeigen insgesamt, dass ein Überlebensvorteil mit der Epiduralanalgesie verbunden ist. Es wird in dieser Arbeit jedoch auch eindringlich auf die möglichen Komplikationen dieser Methode hingewiesen, so dass letztlich immer eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung für den jeweiligen Patienten vorgenommen werden sollte (19). 6. TEA und Tumorprogression Krebserkrankungen sind in den Industrieländern eine der führenden Todesursachen. Während der Primärtumor chirurgisch oft vollständig entfernt werden kann, sterben 90% der Patienten mit Krebserkrankungen in der Folge durch die Entwicklung von Metastasen (39). Es wird diskutiert, dass das Immunsystem eine wichtige Rolle in der Entwicklung von Metastasen spielt. Derzeit gibt es eine mechanistische Vorstellung, dass die Immunabwehr eines Patienten perioperativ geschwächt ist und so die Entstehung von Mikrometastasen während einer Operation durch vermehrt freigesetzte maligne Zellen begünstigt wird. Auch vorbestehende Mikrometastasen könnten so in ihrem Wachstum begünstigt werden (40). Eine solche Beeinträchtigung des Immunsystems ist immer multifaktoriell bedingt. Anästhetika und Analgetika scheinen jedoch besonders in der perioperativen Phase eine wichtige Rolle zu spielen, da sie nachgewiesene negative Einflüsse auf die Immunkompetenz von Patienten haben (41). So ist die Vorstellung, dass durch Anwendung von regionalanästhesiologischen Verfahren, wie die TEA, diese Substanzen in geringeren Dosen angewendet werden müssen und sich dies nachfolgend positiv auf das Outcome von Patienten auswirken könnte. Die TEA wird weiterhin mit einer verminderten perioperativen Stressreaktion in Verbindung gebracht, wodurch die Immunkompetenz der Patienten gefördert wird (42). Durch die suffiziente Analgesie der TEA können systemisch wirkende Anästhetika und Analgetika perioperativ in reduzierter Dosis eingesetzt werden. Die Datenlage ist jedoch nicht so eindeutig, wie es die pathophysiologische Vorstellung vermuten ließe. Biki und Mitarbeiter wiesen zwar anhand einer retrospektiven Untersuchung einen deutlichen Vorteil für Patienten mit Prostatakarzinom nach, die perioperativ mit einer Epiduralanalgesie in Kombination mir einer Allgemeinanästhesie behandelt wurden (43). In ihrer Untersuchung fanden sie einen Rückgang der Tumorrezidivrate von 57%. Neuere Untersuchungen zu diesem Patientenkollektiv konnten diese Ergebnisse jedoch nicht bestätigen. So zeigten Wuethrich und Mitarbeiter, dass weder ein Unterschied in der Tumorrezidivrate, noch ein Überlebensvorteil durch eine Epiduralanalgesie im Vergleich zu einer systemischen Opioidtherapie bestand (44). Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen die Autoren einer an weiteren Studie an Prostatakarzinom-Patienten(45). Eine eher 53

6 Refresher Course Nr. 40 Aktuelles Wissen für Anästhesisten protektive Wirkung durch die Epiduralanalgeise wurde dagegen für bestimmte Patienten mit Kolonkarzinom festgestellt (46). In einer Untersuchung konnte in den ersten 1,5 Jahren nach Tumoroperation ein Überlebensvorteil für die Patienten mit Epiduralanalgeise gefunden werden, bei denen zum Zeitpunkt der Operation keine Metastasen gefunden wurden. Nach 1,5 Jahren war der Effekt für die Patienten allerdings nicht mehr nachweisbar. In einer aktuellen Metaanalyse wurden die bisher zu dieser Thematik vorliegenden Studien zusammengefasst (47). Die Autoren fanden eine verbessserte Überlebensrate nach operative Eingriffen aufgrund Tumorerkrankung, wenn eine Epiduralanalgie perioperativ durchgeführt wurde. Kein Unterschied zeigte sich in der Metastasenrate. Da diese Studien letztlich alle retrospektive Erhebungen sind, sollten die Ergebnisse ausstehender randomisierter Studien abgewartet werden, um die Effekte der Epiduralanalgesie auf diesem Gebiet besser beurteilen zu können. 7. Risiken und Komplikationen Neben einer ganzen Reihe an positiven Effekten der thorakalen Epiduralanalgesie ist diese auch mit Risiken verbunden. Typische Nebenwirkungen sind Hypotension, Harnretention und Pruritus (19). Während die Hypotension lokalanästhetikaassoziert ist, ist der Pruritus mit der Verwendung von epiduralen Opioiden verbunden und die Harnretention gleichermaßen durch Lokalanästhetika und Opioide bedingt. Es existieren Hinweise, dass durch die Kombination von Lokalanästhetikum und Opioid die Dosis des Lokalanästhetikums reduziert werden kann, wodurch die Inzidenz einer Hypotension sinkt (48). Wenn eine Hypotension auftritt, sollte diese durch eine adäquate Volumentherapie und/oder durch Vasopressoren behandelt werden, da perioperative auftretende Hypotensionen unabhängig von der Ursache ein erhöhtes Risiko für Komplikationen darstellen (49,50). In der Prävention und Behandlung einer Hypotonie spielt der Anästhesist eine bedeutende Rolle, der den Patienten mit TEA betreut (51). Dies konnte bereits eine ältere Untersuchung belegen, die auffällige Unterschiede zwischen verschiedenen Anästhesisten und der Inzidenz einer Hypotension fand (52). Das zeigt, das der menschliche Einfluss ein entscheidender Faktor für Patientensicherheit darstellt. Insgesamt sind diese Nebenwirkungen jedoch eher von geringerer Bedeutung, da diesbezüglich gute Behandlungsmöglichkeiten bestehen. Gefürchtet sind vielmehr schwere neurologische Komplikationen, die für die betroffenen Patienten nicht selten mit bleibenden Schäden oder sogar dem Tod verbunden sein können. Unter diese Komplikationen fallen das spinale epidurale Hämatom, der epidurale Abszess, eine Meningitis und direkte traumatische Verletzungen des Rückenmarks durch den Punktionsvorgang (53). Es wird angenommen, dass diese Komplikationen häufiger auftreten, als bisher angenommen. (2,54-56). Häufige Symptome sind Rückenschmerzen in Verbindung mit Muskelschwäche und sensomotorischen Paresen sowie Harnverhalt, die auch nach Pausieren der epiduralen Medikation persistieren. Wie häufig derartige Komplikationen auftreten ist bislang unklar. Für ein spinales epidurales Hämatom im Zusammenhang mit einer Epiduralanalgesie wird die Inzidenz auf 1:2.700 bis zu 1: geschätzt (53). Gewisse Risikofaktoren sind dabei in der Diskussion wie beispielsweise die Insertionshöhe des Katheters, die koinzidentelle Applikation von gerinnungshemmenden Substanzen, mehrfache Punktionsversuche sowie das Alter des Patienten (57). Es zeigte sich beispielsweise, dass bei älteren Patienten, die sich unfallchirurgischen oder orthopädischen Operationen mit einer lumbalen Epiduralanalgesie unterzogen, ein spinales epidurales Hämatom deutlich häufiger auftrat, als bei Patienten nach thoraxchirurgischen Eingriffen unter TEA (2). Dagegen entwickelte kein Patient mit einer TEA ein raumforderndes epidurales Hämatom (2). Auch bei Patientinnen mit geburtshilflicher Analgesie durch eine lumbale Epiduralanalgesie traten epidurale Hämatome sehr selten auf (57,58). Mögliche Gründe für ein gehäuftes Auftreten von spinalen epiduralen Hämatomen bei unfallchirurgischen und orthopädischen Eingriffen könnten das häufig höhere Lebensalter der Patienten mit damit verbundenen osteoporotischen und degenerativen Wirbelsäulenveränderungen sein, die den Punktionsvorgang erschweren. Auch die Einnahme von Medikamenten mit Einfluss auf die Blutgerinnung wie NSAIDs könnte das Auftreten eines spinalen epiduralen Hämatoms begünstigen, insbesondere wenn zunehmend eingeschränkte Organfunktionen (Nierenfunktion) die Elimination derartiger Medikamente verzögern (53). Die Empfehlungen zur Pausierung einer gerinnungshemmenden Medikation vor Anlage eines Epiduralkatheters sollten unbedingt eingehalten werden. Da auch bei Entfernung eines Epiduralkatheters ein spinales epidurales Hämatom auftreten kann, gelten die Empfehlungen gleichermaßen auch bei dessen Entfernung (59). Für die in klinischen Praxis immer häufiger eingesetzten neuen Antikoagulanzien (Rivaroxaban, Apixaban und Dabigatran) existieren ebenfalls Empfehlungen für Pausierungsintervalle: für Rivaroxaban Stunden, Apixaban Stunden. Laut Herstellerangaben sollte bei Anwendung von Dabigatran keine Epiduralanalgesie angelegt werden. Diese Angaben beziehen sich jeweils nur auf Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine eingeschränkte Clearance kann mit der MDRD-Formel einfach abgeschätzt werden (60). Eine Anpassung der Empfehlung zur Pausierung der gerinnungshemmenden Medikation ist gemäß dem Grad der Einschränkung der Nierenfunktion vorzunehmen (59). Spinale epidurale Hämatome könnten allerdings auch spontan ohne Assoziation zur Epiduralanalgesie auftreten. Eine große Untersuchung an knapp Patienten konnte aufzeigen, dass ein dekompressive Laminektomie etwa gleichhäufig bei Patienten mit Epiduralanalgesie als bei Patienten ohne Epiduralanalgesie aufgrund eines komprimierenden epiduralen Hämatoms vorgenommen werden musste (37). 54

7 Aktuelles Wissen für Anästhesisten Refresher Course Nr. 40 Auch spinale epidurale Abszesse gehören zu den schwerwiegenden Komplikationen, die im Rahmen einer Epiduralanalgesie auftreten können. Die Inzidenz wird auf <0.1% geschätzt (53). Bei dieser Komplikation entwickeln die Patienten häufig Fieber und eine allgemeine Abgeschlagenheit. Auch Symptome einer Myelonkompression wie bei einem spinal epiduralen Hämatom können hinzukommen. Mikrobiologisch sind am häufigsten Staphylokokken wie S. aureus oder S. epidermidis nachzuweisen. Daneben kommen auch E. coli und Pseudomonaden in Betracht, in selteneren Fälle S. pneumonia bei immunkompromittierten Patienten (53). In ca. 10% der Fälle versterben Patienten, die eine derartige Komplikation entwickeln (61). Eine geschwächte Immunabwehr, höheres Patientenalter sowie eine Katheterliegedauer von mehr als 4 Tagen prädisponieren zu dieser Komplikation (53). Wenn eine derartige Komplikation auftritt sollte eine kalkulierte Antibiotikatherapie mit Vancomycin und einem Cephalosporin der dritten Generation begonnen werden. Nicht selten ist eine operative Entlastung bei Myelonkompression erforderlich. Zu den infektiologischen Komplikationen im Rahmen der Epiduralanalanalgesie zählt auch die Meningitis. Kopfschmerzen in Verbindung mit Fieber und Nackensteife sind die typischen Symptome einer Meningitis. Dabei sind Erreger der Mundflora des Personals durch Kontamination der Punktionsstelle häufig Auslöser einer derartigen Komplikation. So konnten bei Patienten mit einer Meningitis nach Epiduralanalgesie in 49% Streptokokken der Viridansgruppe nachgewiesen werden (62). In seltenen Fällen wurden S. aureus und P. aeruginosa als ursächliche Erreger isoliert (62). Die Einhaltung der Hygienestandards gemäß der Empfehlungen der DGAI solle unbedingt beachtet werden, um derartige schwere Komplikationen zu vermeiden, die wenn sie auftreten mit einer Mortalität von über 20% assoziiert sind (63,64). Zur Inzidenz können keine Angaben gemacht werden. In der Literatur existieren nur einzelne Fallberichte. Eine antibiotische Therapie mit Vancomycin und einem Cephalosporin der dritten Generation sollte zügig nach Symptombeginn durchgefürht werden und nach Erregernachweis angepasst werden (62). Traumatische Myelonverletzungen durch den epiduralen Punktionsvorgang werden in der Literatur mit einer Inzidenz von 1:5.800 bis 1: angegeben (65). Die Folgen sind auch bei der Komplikation für die betroffenen Patienten häufig schwerwiegend. So sind bleibende neurologische Beeinträchtigungen sowie das Auftreten von Brennschmerzen die Folge. Da Patienten mit derartigen Komplikationen bereits während des Punktionsvorgangs über einschießende, brennende Schmerzen klagten, sollte die Anlage möglichst nur bei wachen Patienten durchgeführt werden. So kann eine traumatische Myelonverletzung frühzeitig erkannt werden (53). Konkrete Therapieempfehlungen existieren für eine derartige Komplikation nicht. Bei ödematöser Schwellung des Myelons kann eine systemische Kortisontherapie erwogen werden, ggf. ist bei gleichzeitigem Vorliegen eine entlastende Laminektomie erforderlich (53). Sehr seltene neurologische Komplikationen der Epiduralanalgesie sind intrakranielle Hämatome. Diese können nach akzidenteller Duraperforation mit nachfolgendem Liquorleck auftreten. Durch Absinken des intrakraniellen Drucks kann es zum Einreißen der Brückenvenen kommen wodurch ein subdurales Hygrom entstehen kann (66). In vereinzelten Fallberichten ist es durch diese Komplikation zu mehreren Todesfällen gekommen (66-68). Eine neurochirurgische Intervention sowie ein Verschluss des Liquorlecks ist hier die Therapie der Wahl. Da eine Verbindung dieser Komplikation mit der Epiduralanalgesie nachgewiesen ist, sollten alle Patienten im Vorfeld über das Risiko eines subduralen Hygroms aufgeklärt werden (69). Da diese Komplikationen der Epiduralanalgesie alle sehr schwerwiegend sind ist eine engmaschige Überwachung der Patienten mit Epiduralanalgesie erforderlich. Regelmäßige Visiten durch geschultes Personal (Akutschmerzdienst) etwa 1-2 mal pro Tag sind angeraten. Zudem sollten die Patienten und auch das Pflegepersonal auf den Stationen sollten für derartige Komplikationen sensibilisiert werden. Zeitverzögerungen von Symptombeginn bis zur therapeutischen Intervention war in der Vergangenheit häufig ein Problem, wodurch Patienten bleibenden Schäden erlitten haben (70). Ein im Vorfeld festgelegtes Abbildung 3 Hinweise auf eine spinale epidurale Raumforderung (z.b. sensomotorisches Defizit der unteren Extremitäten, Konus- oder Kauda-equina-Syndrom, Stuhl-/Harninkontinenz, neu auftretende Rückenschmerzen, unklares Fieber) sofort Unterbrechen der epiduralen Medikation Dokumentation der neurologischen Ausfälle nach 30 bis 60 Minuten Erneute neurologische Untersuchung mit exakter Dokumentation bei Rückgang der Symptomatik Wechsel auf eine epidurale Medikation mit einer niedrigerer LA-Konzentration, ggf. Hinzunahme eine Opiodids bei persistierender Symptomatik sofort Radiologische Diagnostik MRT (1. Wahl) oder Myelographie (2. Wahl) Therapie nach Befund, ggf. Laminektomie (Konsensenentscheidung durch Fachabteilungen: Radiologie, Neurochirurgie, Anästhesie) Empfohlene Vorgehensweise bei Verdacht auf eine spinale epidurale Raumforderung (modifiziert nach (53,71) 55

8 Refresher Course Nr. 40 Aktuelles Wissen für Anästhesisten Ablaufschema bei Hinweisen auf eine neurologische Komplikation kann mit dazu beitragen, dass die Zeitverzögerungen vermieden werden (Abb. 3). Als diagnostisches Verfahren bei Verdacht auf Myelonkompression hat sich das MRT, alternativ eine CT-Myelographie bewährt (71). 8. Fazit Für Patienten, die sich großen abdominalchirurgischen und thorakalen Operationen unterziehen müssen, bietet die perioperative TEA neben einer suffizienten Analgesie eine Reihe von positiven Effekten hinsichtlich kardiovaskulärer, pulmonaler und gastrointestinaler Komplikationen gegenüber einer systemischen opioid-basierten Analgesie. Dadurch scheint sich auch die perioperative Mortalität der Patienten zu reduzieren. Dennoch müssen auch Komplikationen durch die TEA beachtet werden. Dies sind neben Hypotension, Pruritus und Harnverhalt auch schwerwiegende Komplikationen wie spinale epidurale Hämatome, Abszesse, Meningitiden, traumatische Myelonverletzungen sowie subdurale Hygrome. Eine engmaschige Überwachung der Patienten durch geschultes Personal sowie im Vorfeld getroffene Vereinbarungen mit den an der Diagnostik und Therapie beteiligten Disziplinen können dazu beitragen, die Auswirkungen für den Patienten gering zu halten. Letztlich sollte die Entscheidung für eine TEA immer nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung für den einzelnen Patienten getroffen werden. Literatur 1. Freise H, Van Aken HK. Risks and benefits of thoracic epidural anaesthesia. Br J Anaesth 2011 Dec;107(6): Popping DM, Zahn PK, Van Aken HK, Dasch B, Boche R, Pogatzki-Zahn EM. Effectiveness and safety of postoperative pain management: a survey of consecutive patients between 1998 and 2006: a database analysis of prospectively raised data. 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