A) Cannabinoide Inhaltsstoffe und Signaltransduktion

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1 Hans-Günther Knaus Sektion für Molekulare Pharmakologie Medizinische Universität Innsbruck 1 A) Cannabinoide Inhaltsstoffe und Signaltransduktion 2 1

2 Inhaltsstoff: Δ 9 -TetraHydro Cannabinol (Δ 9 -THC) SMG! Zubereitungsformen: Marihuana Blätter & Blüten (0.5-5% Δ 9 -THC) Haschisch das Harz der blühenden weiblichen Hanfstaude (2-20% Δ 9 -THC;) Haschischöl (30-70% Δ 9 -THC) Skunk - stark riechende Cannabishybride, Indooranbau optimiert, unterschiedlich THC / CBD Verhältnisse, häufig hohe Δ 9 -THC Konzentration 3 4 2

3 weitere Inhaltsstoffe: über 500 (Phyto)Cannabinoide identifiziert (Strukturklasse: TERPENOPHENOLE) 85 im Detail strukturaufgeklärt 5 Entwicklungsprogramme neben THC mit Cannabi...diol Cannabi...divarin Cannabi...gerol Cannabi...chromen Cannabi...nol das Rezeptorprofil wichtiger (Phyto)cannabinoide

4 1988 / 1990 CB1 / CB2 Rezeptor kloniert Seit 1992 mehrere endogene Liganden charakterisiert: Anandamid und 2-Arachnidoylglyzerol (2-AG) Partial-Agonisten des CB1 & CB2 Rezeptors Immer noch offene Fragen betreffend Signaltransduktion (Freisetzung, physiologische Funktion der Cannabinoidrezeptoren) 7 Anandamid die Signaltransduktionskaskade der Endocannabinoide. 8 Details in Ohno-Shosaku T. & Kano M., Trends Neurobiol. 28, 1-8 (2014) 4

5 Verteilung der Cannabinoidrezeptoren Höchste Dichten im Hippokampus, Neocortex, Sub. nigra., Basalganglien, Cerebellum & Periaquäductales Grau CB1 Rezeptoren fehlen im Hirnstamm CB1 Rezeptoren auch in Fettgewebe & Leber CB2 Rezeptoren finden sich im Immunsystem (Milz,Thymus, Makrophagen, B- und T-Lymphzyten) und Mikroglia 9 DAHER: Pharmakologische Wirkung von natürlich vorkommenden Cannabinoidgemischen schlecht bis nicht-vorhersagbar... Wirkung eines Partialagonisten (zb Δ 9 -THC) generell abhängig vom Funktionszustand des Neurotransmittersystems

6 ZUSAMMENFASSUNG: Warum ist es teilweise schwierig, die Wirkungen von (Phyto)cannabinoiden vorherzusagen? - Cannabis ist ein Gemisch unterschiedlichster Cannabinoide, die (partial)agonistische und antagonistische Wirkungen haben. Auch die Endocannabinoide haben partialagonistische Wirkungen. - Mengenverhältnis der einzelnen Inhaltsstoffe zueinander ist oft dynamisch (Umweltfaktoren, Züchtungen, etc...) - Phytocannabinoide sind rezeptorpromiskuitiv (CB1 & CB2, daneben 5HT3, TRP Kanäle, PPAR, etc.) 11 - Die Cannabinoidwirkungen sind wiederum vom Funktionszustand des Gesamtsystems abhängig (Exzitation / Inhibition) B) Cannabinoide Klinischer Einsatz die Datenlage (Cochrane Database & Clinicaltrials.org) 12 6

7 Klinische Studien Cannabis (Stand 06/2018) Gesamt: 847 Abgeschlossen: 439 Aktiv 270 Status unbekannt 87 Abgebrochen 42 Klinische Studien Opioide Gesamt: 5151 Abgeschlossen: 3151 davon Intervention 403 davon Plazebokontrol RCT trials Cannabis (eine Auswahl Stand 06/2018) Mental Disorder 71 Marijuhana abuse 69 Pain 37 Autoimmune dis. 17 MS 17 Muscle Spasticity RCT trials Opioide Pain 1562 Pain, postoperative: 510 Substanzabhängigkeit 417 Pain, chronic

8 Klinischer Einsatz von Cannabinoiden Zusammenfassung: Typische Probleme: Die meisten Studien mit mangelhafter Qualitätskontrolle (Laufzeit, Probanden, Kontrollen) - häufig signifikantes Confounding (schwer zu verblinden) - Historisch häufig schlecht definierte Cannabispräparationen - psychotrope Wirkung / Sedation überlagert Ergebnis - bi-phasische DWK von Cannabis 15 Übelkeit und Erbrechen bei Chemotherapie - bereits sehr lange in dieser Indikation in Verwendung* - Cochrane database 11/2015: 23 randomisierte kontrollierte Studien - meist im Vergleich zu antiemetischen Therapien der 70er und 80er Jahre - statistische Tendenz zu einer antiemetischen Wirkung, geringe Signifikanz - Cannabis wird gegenüber Standard-Antiemetika bevorzugt - Δ 9 -THC wirkt, Marihuana wirkt besser (Cannabidiol?) 16 KEINE SICHERE AUSSAGE MÖGLICH!! *Sallan et al., NEJM 293, (1975) 8

9 AIDS-assozierte Anorexie - (subjektive) Verbesserung des Appetits, Stimmung, Lebensqualität - Cochrane: 7 randomisierte kontrollierte Studien - sehr kurze Laufzeiten (21 84 Tage) - trotz Zulassung in dieser Indikation: Datenlage ist inkonklusiv!! 17 AIDS-assozierte Anorexie - (subjektive) Verbesserung des Appetits, Stimmung, Lebensqualität - Cochrane: 7 randomisierte kontrollierte Studien - sehr kurze Laufzeiten (21 84 Tage) - trotz Zulassung in dieser Indikation: Datenlage ist inkonklusiv!! 18 9

10 Co-Analgetikum (neuropathischer Schmerz? Tumorschmerz?) Multiple Sklerose - Gute Evidenz einer signifikanten Wirkung bei MS Patienten bei a) neuropatischen Schmerzen b) Schlafstörungen c) Spastizität - solide Datenlage - Hauptwirkung Cannabidiol (Sativex R = 50/50 THC/CBD)? 19 *Centonze et al., Neurosci. J., (2009) Epilepsie (II) 14. März 2016: positiver Endpunkt in PIII (Dravet s Syndrom; USA 6000 Kinder) 5. Dezember 2016: positiver Endpunkt in PIII (Gaston-Lennox Syndrom, USA Kinder) Anfang 2017: FDA und EMA orphan drug designation für diese beiden kindlichen Epilepsien 20 Zulassung 2018(??), Hohe Kosten (USD 2k 5k /Monat?) 10

11 Tourette Syndrom - mehrere kleine zt placebokontrollierte Studien an Patienten mit Tics. - eine kleine Phase III Studie verlief weitgehend negativ (6 Wochen, 24 Patienten) - multiple anekdotische Berichte Chorea Huntington - keine kontrollierten Studien, mehr als die Hälfte aller ca. 30 Tiroler Patienten auf synthetischem THC (individueller Heilversuch!) 21 *Mueller-Wahl et al., J.Clin.Psychiatry 64, (2013) C) Cannabinoide in Klinischer Prüfung (nur neuropsychiatische Indikationen) ThompsonReuter CORTELLIS (Stand 2017) 22 11

12 Cannabidiol bei Multipler Sklerose -... Sativex in subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis (Eudract ; completed ) -... symptoms of spasticity due to multiple sclerosis who are receiving long-term Sativex (Eudract ; completed ) 23 Cannabidiol in psychiatrischen Indikationen - A four-week clinical trial investigating efficacy and safety of cannabidiol as a treatment for acutely ill schizophrenic patients (Eudract ) - Cannabidiol: a novel intervention for cannabis use problems? (Eudract ) - Cannabidiol as an add-on therapy in treatment-refractory psychotic disorders (Eudract ) 24 - Cannabidiol in the treatment of phobic anxiety disorders (Eudract ) 12

13 die Entwicklung von Cannabidivarin (CBDV oder GW42006) Cannabidiol Analogon, nicht psychotrop 2 x Phase 2 (2015): 130+ Patienten Add-on bei nicht ausreichend kontrollierter fokaler Epilepsie Phase 2 (Beginn Sommer 2017): autism spectrum disorder 25 Orphan drug designation (FDA / EMA): Rett Syndrom, neonatal-hypoxicischemic encephalopathy E) Modulatoren des Cannabinoidsystems Appetithemmung, Nikotinentzug, Schizophrenie 26 13

14 die Entwicklung inverser CB1 Agonisten RIMONABANT (Sanofi, Acomblia R ) Zulassung (EMA): April 2006 FDA verweigert Zulassung (2007) In vitro: inverser Agonist In vivo: funktioneller Antagonist 27 Indikationen: Gewichtsreduktion (Adipositas BMI > 30; Diabetes II BMI > 27), Raucherentwöhnung Kontraindikationen: Antidepressiva-Therapie, Depressionen die Entwicklung inverser CB1 Agonisten RIMONABANT (Sanofi, Acomblia R ) Side effects: 6% aller Patienten in den großen RIO Studien zeigen schwerwiegende psychiatrische Symptome (2% unter Placebo) Besonders: Depressionen, Angst, Irritabilität, Aggressionen (n.b. Deppressionen waren KI!!) 28 RIMONABANT (Sanofi, Acomblia R ) Zulassung ruht (EMA): Okt Grund: Depressionen, Angststörungen, erhöhte Suizidalität 14

15 Inverse CB1 Agonisten & Schizophrenie RIMONABANT (Sanofi, Acomblia R ) & DRINABANT (AVE1655, Sanofi) Klinische Testung (750 Patienten, 3 Trials) für Indikation a) Schizophrenie und schizo-affektive Erkrankung b) Kognitive Defizite bei schizophrenen Patienten KEIN KLINISCH RELEVANTER EFFEKT (zt Abbruch bei Interimsanalyse) 29 Meltzer HY er al.,placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder Am J Psychiatry, 161 (2004), pp ; Gold et al. Rimonabant for neurocognition in schizophrenia: A 16-week double blind randomized placebo controlled trial. Schizophr Res, 134 (2012), pp Inverse CB1 Agonisten & Suchterkrankungen RIMONABANT (Sanofi, Acomblia R ) 8 plazebokontrol. random. klinische Studien durchgeführt (8000 Patienten, ) für Indikation a) Nikotinabhängigkeit (5 Studien) b) Alkoholabhängigkeit (1 Studie) c) Cannabisabhängigkeit (2 Studien) 30 Cochrane (2011): Nicotine dependence chances to quit increase 1,5 fold... à keine weitere Entwicklung von Rimonabant 15

16 Synthetische Cannabinoid Agonisten Szene-Namen Spice, Kräutermischung, K2, Wolke 9, Mojo etc. - Originalsynthese in den 60ern, seit 2008 in Verwendung - nicht detektierbar in Standard Drogen Screens - Bezug über das Internet, meist als getrocknete Pflanzen ( wild dagga oder Indian warrior ) à viele Konsumenten glauben eine natürliche Droge zu konsumieren à Pflanzen werden kontaminiert 31 Synthetische Cannabinoid Agonisten - not for human consumption!! - (Haupt)inhaltsstoffe: Cannabicyclohexanol, JWH-018, JWH-078, CP-47,497 à CB1 Rezeptor (Voll)agonist - meist Polytoxikomanen, einige Todesfälle 32 - hohe Rate unerwünschter Wirkungen - schlecht vorhersagbar durch unreine Substanzgemische - Tachykardie (37%) - Agitiertheit (19%) und Benommenheit (17%) - Wahrnehmungstörungen und Wahnideen (12%) 16

17 Synthetische Cannabinoid Agonisten 33 Synthetische Cannabinoid Agonisten 34 17

18 die Entwicklung funktioneller Cannabinoid Agonisten (sog. FAAH Blocker) 35 Modulation von Cannabinoid Rezeptoren: Fluch & Segen? die Entwicklung funktioneller Cannabinoid Agonisten (sog. FAAH Blocker) Jänner 2016 BIA : for the treatment of medical conditions in which there is advantage in enhance the levels of endogenous AEA and tonically increase the drive of the endocannabinoid system (Ind: neuropathic pain) Patienten in Phase 1 geplant, davon 90 Patienten eingeschlossen - Gleichzeitige Dosiseskalation bei 5 Patienten 36 - Bei allen Patienten intrazerebrale Blutungen (1 Patient stirbt, 4 Patienten schwer behindert) - 18