Pharmakovigilanz von Impfstoffen -Aufgaben der Zulassungsbehörde -

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1 -Aufgaben der Zulassungsbehörde - Paul-Ehrlich-Institut Dirk Mentzer Paul-Ehrlich-Str Langen GERMANY pharmakovigilanz1@pei.de

2 Vortragsinhalt Allgemeine Aspekte zu Nutzen und Risiko Meldewege und Verpflichtung Verdacht auf Impfreaktion Methoden der Arzneimittelsicherheit PEI Datenbank zu Impfreaktionen

3 Allgemeine Aspekte der Impfstoffe Nutzen der Schutzimpfungen Schutz vor schweren, kausal nicht therapierbaren Infektionserkrankungen Schutz vor schweren Komplikationen insbesondere auch bei bestimmten t Grunderkrankungen k Schutz in der Schwangerschaft vor schweren Infektionserkrankungen des ungeborenen Kindes Bei Erreichen hoher Durchimpfungsraten können Infektionsketten unterbrochen und Krankheitserreger weltweit ausgerottet werden.

4 Allgemeine Aspekte der Impfstoffe

5 Allgemeine Aspekte der Impfstoffe Risikobewertung von Impfstoffen Für Impfungen besteht eine sehr niedrige Risikotoleranz, da in der Regel gesunde Menschen geimpft werden. Impfkohorten besten häufig aus mehreren Millionen Personen Impfungen sind Präventionsmaßnahmen, so dass höhere Standards hinsichtlich der Sicherheit von Impfstoffen im Vergleich zu anderen Arzneimitteln gefordert sind. Das verbleibende individuelle Restrisiko steht dem Nutzen der Impfung für die Gesamtheit gegenüber. g

6 Nutzen und Risiko Impfprogramm und Impfpopularität Quelle R.T. Chen. Vaccine 1999; 17:S41-S46 Keine ansteigende Vertrauens- erneute Impfung Impfraten verlust Impfbereitschaft Inzid denz Durchimpfungsrate Erkrankung Ausbruch Stopp der Impfungen Eradikation unerwünschte Nebenwirkungen Zeit

7 Allgemeine Aspekte der Impfstoffe Impfstoff-spezifische invasive Pneumokokkenerkrankungen in den USA vor und nach Einführung von PCV7

8 Meldepflicht nach IfSG Paul- Ehrlich- Institut 11 IfSG 6 IfSG Arzt Gesundheitsamt Meldewege und Meldepflicht 63b AMG Pharmaindustrie

9 Meldewege und Meldepflicht Eine nach der Impfung auftretende Krankheitserscheinung, die in einem ursächlichen Zusammenhang mit der Impfung steht und die gesundheitliche Schädigung das übliche Ausmaß einer Impfreaktion überschreitet. Die namentliche Meldepflicht besteht durch eine(n) Ärztin/ Arzt bzw. Heilpraktiker/in und erfolgt an das Gesundheitsamt nach 6 Abs. 1, Nr. 3 IfSG Die Gesundheitsämter e te sind nach 11 Abs. 2 IfSG verpflichtet, die gemeldeten Verdachtsfälle der zuständigen Landesbehörde und der zuständigen Bundesoberbehörde in pseudonymisierter Form zu melden.

10 Verdacht auf Impfreaktion Gesamt IfSG Gesamt schwerwiegend IfSG schwerwiegend

11 Liste der gemeldeten Reaktionen (alle Impfungen seit 2001) Anzahl gemeldete Reaktion Anzahl gemeldete Reaktion 1816 Fieber 326 Generalisierte Myalgie 1064 Abdominalschmerz 303 hochfieberhafte Impfreaktion 951 Erythem 282 Asthenie 926 Lokalreaktion an der Einstichstelle 270 Entzündung an der Injektionsstelle 800 Cluster-Kopfschmerz 263 General malaise 570 Armschwellung 221 Allergie vom Soforttyp I 503 Allergisches Exanthem 215 Diarrhoe 463 Ausstrahlung in Schulter und Finger 205 Augenjucken 444 Allergie 199 Acinetobacter-Infektion 395 Faziale Sensibilitätsstörung 196 Belastungsdyspnoe 388 Azetonaemisches Erbrechen 173 Anhaltendes Schreien 378 Nausea 171 Großflächige Rötung und Schwellung 377 Ödem 169 Blässe 369 Schhüttelfrost 166 Husten 347 Benommenheit 161 Augenentzündung 343 Synkope 158 Fazialisparesis i 341 chronisches Ermüdungssyndrom 156 Guillain Barre Syndrom 337 Arthralgia 154 Gesichtshypaesthesie 334 Akute Urtikaria 142 akute demyelinisierende Encephalitis

12 Definition Pharmakovigilanz von Impfstoffen Verdacht auf Impfreaktion Impfreaktion z.b. eine Lokalreaktion an der Einstichstelle, wird mit einer Häufigkeit im Prozentbereich beobachtet b t und daher auch in den klinischen i Prüfungen erfasst. Impfkrankheit z.b. Impfmasern durch abgeschwächten Lebendimpfstoff, wird mit einer Häufigkeit im Prozentbereich angegeben und im allgemeinen in den klinischen Prüfungen erfasst. Impfkomplikation (vorübergehende therapiebedürftige Erkrankung) z.b. eine Thrombozytopenie nach Masern-Mumps-Röteln Impfung. Ferner können unter Impfkomplikation auch Erkrankungen mit bleibenden Schäden zusammengefasst werden. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens liegt im Promillebereich und kann mit der Studienpopulation in der Regel nicht sicher erfasst werden.

13 Lokalreaktion nach Impfung Symptom Intervall p.v. Dauer Bemerkung/ weiteres Vorgehen Rötung, Schmerzen 6 48 h 1 d Typ III-Reaktion auf Antigen Antikörpertiter kontrollieren Rötung, 6 48 h 1 3 d Schwellung, Schmerzen Umschriebenes Knötchen, Zyste, Granulom 6 48 h Wochen Typ III-Reaktion plus Fremdkörperreaktion durch Adsorbens/ Impfantigen-komplex Tief i.m. weiter Impfen, Adsorbens darf nicht in Subcutis gelangen Abszess Stunden - Tage Bakterielle Kontamination, Steril arbeiten Rötung, Juckreiz, 1 3 d 3 7 d Typ IV Allergie z.b. auf Schmerzen Konservierungsmittel Thiomersal-freie Impfstoffe verwenden

14 Verdacht auf systemische Reaktion Reaktion Intervall p.v. Pathomechanismus und Häufigkeit Fieber über 38 C 48 h (7 14 d) Ausschüttung von Interleukinen, Reaktion auf Endotoxine der Bakterienwand Krampfanfall bei Fieber so s.o. Fieberanstieg (Häufigkeit 0,1 1%) Anaphylaxie Minuten - 2 h Exposition mit Hühnereiweiß, Hilfsstoffe, Konservierungsmittel, Impfantigen oder Stabilisatoren der Impfstoffe Anaphylaktische Reaktion (Schock) Atemstillstand, (Apnoe), Zyanose Minuten Stunden Mediatoren aus Mastzellen, akzidentielle i.v. Gabe von Impfstoffen Frühgeborene im Prozentbereich nach DTP, Pn, DTPa-IPV-HIB-HB (? genetische Disposition) schrilles Schreien Stunden? Hirnödem, Häufigkeit > Promillebereich HHE Minuten - h Vermehrtes Ansprechen auf Interleukine (?) 1: :

15 Erkrankungen nach Impfungen (allgemein) Erkrankungen Häufigkeit Ursache / Pathomechanismus Arthritis, Arthralgie Je nach Impfung Rötelnimpfung (13 15 %) oder Hepatitis B Impfung (bis 1 %) durch Immunkomplexe Thrombopenie ca. 1: MMR- Impfung durch Immunkomplexe Vaskulitis Einzelfälle DTPa-IPV-HIB-HB MMR oder Influenzaimpfung, Befall der Haut, möglicherweise Immunkomplexe Nephrotisches Syndrom Einzelfälle Meningokokken C Impfung als immunologische Spätreaktion Guillian-Barré 1-3: Zerstörung der Myelinscheide durch aktivierte Syndrom T-Lymphozyten und Makrophagen Poliomyelitis 1 : Lyse der Neuronen durch Polioviren, kommt bei dem inaktivierten Impfvirus nicht vor Meningitis 1 : Zellschädigung bzw. Reaktion durch das Impfvirus hervorgerufen, z.b. nach Mumps Impfung

16 Methoden der Arzneimittelsicherheit Früher Passiver Prozess Sammeln und analysieren von Daten Heute Reaktiver Prozess Maßnahmen in Krisensituationen it ti Risikoreduzierung

17 Methoden der Arzneimittelsicherheit Klinische Studien und Nebenwirkungen Falldefinition für unerwünschte Ereignisse Subgruppen mit möglicherweise erhöhtem Risiko fehlen meist in klinische Studien vor der Zulassung eingeschlossen Dauer der Nachbeobachtung der Studienteilnehmer ist sehr variable Höhere Standards hinsichtlich der Sicherheit von Impfstoffen Impfung eines großen Teils der Bevölkerung Möglicherweise variables individuelles Risiko

18 Hepatitis B und Multiple Sklerose/ demyelinisierende Erkrankung Autor Studie N Ergebnis Fälle Kontrolle Intervall p.v. RR/OR (95 % CI) Zipp 1999 Kohorte USA Ca Ca bis 6 Mo 1,3(0,4 4,8) Fourrier 1999 Fall-Kontr. Fr bis 2 Mo 1,4(0,4, 4,5),) Abenheim Fall-Kontr. UK bis 2 Mo 1,4(0,8-2,4) 1999 Ascherio 2001 Kohorte USA > 300 >1600 beliebig 0,9(0,5-1,6) VACCIMUS Case-seriesseries Fr Geimpft Ungeimpft 2Mo 0,67(0,2-2,17) % 0,9 % 2001 DeStefano 2003 Fall-Kontr. USA <1 Jahr 1-5 Jahre 0,8(0,4,1,8) 1,6(0,8,3,0) Heran 2004 Fall-Kontr. UK Jahre 3,1(1,5-6,3) 3) Mikaeloff 2008 Geimpft 6,7 % Geimpft 2,4 % Fall-Kontr. Fr > 3 Jahre 0,74(0,54 1,02) Complient: 1,5 (0,93-2,43)

19 Methoden der Arzneimittelsicherheit Risikobewertung Maßnahme der Prävention Die niedrigere Risikotoleranz bei gesunden Impflinen Evaluierung auch seltenster unerwünschter Ereignisse und möglicher Langzeitschäden Validierung der Spontanerfassung observed versus expected Analyse Ad hoc Post Marketing Safety Studien Surveillanz zur Untersuchung von Langzeitwirkungen

20 Methoden der Arzneimittelsicherheit Anzahl der notwendigen Fälle zur Entdeckung der Differenz eines erhöhten Risiko im Vergleich zur Hintergrund Inzidenz. Background RR to be Detected t Rate (Verhältnis von exponiert zu nicht exponiert ist 1:1) / , / ,518 2,935 1, /10, ,500 29,433 10,656 4,562 1/100,000 2,355,235, 294, ,615 45,666

21 Signaldetektion Pharmakovigilanz von Impfstoffen Methoden der Vaccinovigilance Einzelfallbewertung llb von Spontanberichten Observed versus Expected Analyse Statistische UAW-Datenbankauswertung (z.b. PRR) Untersuchung eines Signals - Klinische Studien Phase IV Vergrößerung der Sicherheitsdatenbank Prospektive Überwachung von bestimmten unerwünschten Reaktionen - Kontrollierte t Epidemiolologische i l i Studien Fall-Kontroll-Studie Self-controlled case series design Kohortenstudie -Register - Auswertung großer medizinischer Datenbanken z.b. Versichertendatenbanken

22 PEI Datenbank zu Impfreaktionen Neu: Sera, Immunglobuline, monklonale AK

23 PEI Datenbank zu Impfreaktionen

24 PEI Datenbank zur Online UAW Meldung

25 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit